1、第一章 緒論現(xiàn)代毒理學(xué)(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對(duì)生物體和生物系統(tǒng)的損害作用/有害效應(yīng)與機(jī)制，以及中毒的預(yù)防、診斷和救治的科學(xué)。現(xiàn)代毒理學(xué)的研究?jī)?nèi)容： 三大研究領(lǐng)域：描述毒理學(xué)(descriptive toxicology)機(jī)制毒理學(xué)(mechanistic toxicology)管理毒理學(xué)(regulatory toxicology)。 毒理學(xué)研究方法：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體內(nèi)試驗(yàn)、體外試驗(yàn)、人體觀察和流行病學(xué)研究。毒理學(xué)替代法：“3Rs”法，即優(yōu)化實(shí)驗(yàn)程序，提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利，降低或消除動(dòng)物疼痛或痛苦的方法；減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用數(shù)量并能實(shí)現(xiàn)預(yù)期研究

2、目標(biāo)的方法，替代整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方法，例如采用細(xì)胞、組織或特定的動(dòng)物器官等進(jìn)行的體外試驗(yàn)，選用昆蟲等模型生物進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)，以及利用理化技術(shù)和計(jì)算模型預(yù)測(cè)獨(dú)行的方法。第二章：毒理學(xué)基本概念毒性（toxicity）：指化學(xué)物質(zhì)引起有害作用的固有能力。劑量相同時(shí)，對(duì)機(jī)體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，毒性越高。相對(duì)于同一損害指標(biāo)，需要?jiǎng)┝吭叫〉幕瘜W(xué)物質(zhì)，其毒性越大。毒效應(yīng)（toxic effect）：又稱為毒作用，是化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物體健康引起的有害作用。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。當(dāng)改變暴露條件時(shí)，毒效應(yīng)會(huì)相應(yīng)改變。毒作用類型：（1）速發(fā)性毒

3、作用與遲發(fā)型毒作用：速發(fā)性毒作用：是指一次暴露于某外源化學(xué)物后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)或發(fā)生的毒作用。遲發(fā)型毒作用：是在一次或多次暴露于某外源化學(xué)物后經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒作用。（2）局部毒作用和全身毒作用：局部毒作用：是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體最初暴露部位直接造成的損害作用。全身毒作用：是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收進(jìn)入血液并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用（3）可逆性毒作用和不可逆性毒作用：可逆性毒作用：是指機(jī)體停止暴露外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒作用。不可逆性毒作用：是指機(jī)體在停止暴露外源化學(xué)物后其毒作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害可進(jìn)一步發(fā)展。砷引起的皮膚癌-致畸等作用（4）超敏反應(yīng)：超敏反應(yīng)是機(jī)體

4、對(duì)外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫介導(dǎo)有害反應(yīng)。引起超敏反應(yīng)的外源性化學(xué)物稱為致敏源。（5）特異體質(zhì)反應(yīng)劑量效應(yīng)關(guān)系（ dose-effect relationship ），現(xiàn)稱劑量-量反應(yīng)關(guān)系（graded dose-response relationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-response relationship ），現(xiàn)稱劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantal dose-response relationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為劑量-反應(yīng)關(guān)系，是毒理

5、學(xué)的重要概念。化學(xué)物質(zhì)的劑量越大，所致的量反應(yīng)強(qiáng)度應(yīng)該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)該越高。劑量-反應(yīng)關(guān)系是受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）：又稱生物學(xué)標(biāo)記或生物學(xué)標(biāo)志物，是針對(duì)通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)人組織或體液的化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，以及它們引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測(cè)指標(biāo)。生物學(xué)標(biāo)志有哪幾類（可能名解，簡(jiǎn)答）：1. 暴露生物標(biāo)志：是測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物及其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收量或靶劑量的指標(biāo)，包括內(nèi)劑量生物標(biāo)志；生物有效劑量生物標(biāo)志。2. 效應(yīng)生物標(biāo)志：指機(jī)體內(nèi)可測(cè)量的生化、生理或其他方面的改變。3. 易感性生物標(biāo)志：

6、是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。半數(shù)致死劑量（median lethal dose，LD50）： 化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對(duì)象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對(duì)不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級(jí)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)。化學(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。最小致死劑量或濃度（MLD，LD01或MLC，LC01）：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。最大非致死劑量或濃度：（LD0，LC0）：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。觀察到有害作用

7、的最低水平（lowest observed adverse effect level， LOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常（對(duì)照）機(jī)體是可以區(qū)別的。未觀察到有害作用的水平：（no observed adverse effect level， NOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）發(fā)生可檢測(cè)到的有害作用的最高劑量或濃度。觀察到作用的最低水平（lowest observed effect level， LOE

8、L）：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較，一種物質(zhì)引起機(jī)體某種非有害作用（如治療作用）的最低劑量或濃度。未觀察到有害作用的水平：（no observed effect level， NOEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較，一種物質(zhì)不引起機(jī)體任何作用（有害或者非有害）的最高劑量或濃度。毒作用帶（toxic effect zone）：是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。急性毒作用帶（acute toxic effect zone, Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Li

9、mac Zac值小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)性小。慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone,Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch= Limac /Limch Zch值大，說(shuō)明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過(guò)程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。 第三章 外源毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）：是指在ADME這四個(gè)過(guò)程中，外源毒物的吸收、分

10、布和排泄過(guò)程，即都是外源毒物穿透生物膜的過(guò)程，且其本身的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)不發(fā)生變化。生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：是指外源毒物的代謝變化過(guò)程，即外源化學(xué)物形成新的衍生物的過(guò)程，所形成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均發(fā)生了改變，所以又稱為代謝轉(zhuǎn)化。外源化學(xué)物出入細(xì)胞膜的方式（主要出選擇題）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：簡(jiǎn)單擴(kuò)散和濾過(guò) 2）特殊轉(zhuǎn)運(yùn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。其中膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括：吞噬作用和胞飲作用、胞吐作用。脂/水分配系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中的溶解度的比值稱之。一般情況，脂/水分配系數(shù)越大，越容易溶解于脂肪，經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的速率也越快。血?dú)夥峙湎禂?shù):指當(dāng)呼吸膜兩側(cè)的氣

11、體的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，其在血液中的濃度和肺泡氣中的濃度之比。該系數(shù)可影響到達(dá)肺泡的氣態(tài)物質(zhì)通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散跨呼吸膜吸收入血，系數(shù)越大越易被吸收入血蓄積：（accumulation）：化學(xué)毒物的吸收速度超過(guò)代謝和排泄的速度，以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。相反應(yīng)（phase biotransformation）：包括氧化、還原和水解反應(yīng)。主要作用是使催化的底物暴露或獲得一些功能。相反應(yīng)（phase biotransformation）：又稱為結(jié)合作用（conjugation），包括葡萄糖酸化，硫酸化，乙酰化，甲基化，與谷胱甘肽結(jié)合及氨基酸結(jié)合。是化學(xué)毒物原有的或經(jīng)過(guò)相反應(yīng)后引入或暴露出來(lái)

12、的羥基，氨基，羧基，碳基和環(huán)氧基等基團(tuán)與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。第四章 毒性機(jī)制(Mechanisms of Toxicity)ADME過(guò)程：機(jī)體對(duì)于外源化學(xué)物的處置包括吸收，分布，代謝和排泄四個(gè)過(guò)程。解毒（detoxication)：消除終毒物或阻止終毒物生成的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程； 在某些情況下，解毒可能與中毒競(jìng)爭(zhēng)同一外源化學(xué)物。終毒物:是指直接與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、 DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)等）反應(yīng)或引起機(jī)體生物學(xué)微環(huán)境改變、導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能紊亂并表現(xiàn)出毒物毒性作用的物質(zhì)。 終毒物類型：1.親電子劑2.自由基3.親核物4.氧化還原性反應(yīng)物外源化學(xué)物代謝活化及意義：代謝活化（met

13、abolic activation），又稱生物活化（bioactivation），是指有些外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，其毒性非但沒有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象 活化代謝產(chǎn)物：生成親電子劑 生成自由基 生成親核劑 生成氧化還原劑靶分子反應(yīng)的類型：(5種反應(yīng)可能簡(jiǎn)答題)1.非共價(jià)結(jié)合：通過(guò)非極性交互作用或形成氫鍵與離子鍵，特點(diǎn)：互不結(jié)合，通常是可逆的；2.共價(jià)結(jié)合（相對(duì)重要）：一般是不可逆的，能永久性改變內(nèi) 源性分子結(jié)構(gòu)，故共價(jià)結(jié)合具有重要的毒理 學(xué)意義；3.脫氫反應(yīng)：自由基迅速引起內(nèi)源化學(xué)物脫氫，生產(chǎn)新的內(nèi)源性自由基；4.電子轉(zhuǎn)移：如化學(xué)物將血紅蛋白分子中的亞鐵氧化生

14、成鐵，引起高鐵蛋白血癥；5.酶促反應(yīng)：少數(shù)毒素通過(guò)酶促反應(yīng)作用于特定靶蛋白毒物對(duì)靶分子的影響：1.靶分子功能失調(diào)： 2.靶分子的結(jié)構(gòu)破壞3.新抗原形成細(xì)胞應(yīng)激：1.熱應(yīng)激，2.氧化應(yīng)激3.缺氧應(yīng)激4.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激5.遺傳毒性應(yīng)激細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)的機(jī)制：1.ATP耗竭2.細(xì)胞內(nèi)Ca+持續(xù)升高3.ROS與RNS的過(guò)度產(chǎn)生損傷修復(fù)機(jī)制：1.分子修復(fù)：蛋白質(zhì)修復(fù)，脂質(zhì)修復(fù)，DNA修復(fù)2.細(xì)胞修復(fù)3.組織修復(fù)：細(xì)胞凋亡，細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)替代修復(fù)障礙引起的毒性：1.炎癥2.壞死3.纖維化4.致癌作用表觀遺傳學(xué)：是研究基因的核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下,基因表達(dá)的可遺傳的變化的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科。第五章 毒性

15、作用的影響因素影響毒作用的主要四類因素：化學(xué)物因素、機(jī)體因素、暴露因素、環(huán)境因素、化學(xué)物的聯(lián)合作用聯(lián)合作用是指同時(shí)或先后接觸兩種或兩種以上外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。可分為：1）非交互作用：相加作用、獨(dú)立作用 2）交互作用：協(xié)同作用、拮抗作用 相加作用：指多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)作用時(shí)毒效應(yīng)的算術(shù)總和 獨(dú)立作用：指各外源化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng) 協(xié)同作用（synergistic effect ）：指多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的

16、毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng) 拮抗作用（antagonistic joint action ）：指外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和第六章 外源性化學(xué)物質(zhì)的一般毒性作用一般毒性作用：急性毒性，亞急性毒性，亞慢性毒性和慢性毒性作用一般毒性試驗(yàn)的目的：1.確定受試物毒作用的表現(xiàn)和性質(zhì)2.確定受試物毒作用的劑量反應(yīng)-關(guān)系3.確定毒作用的靶器官4.確定損害的可逆性急性毒性的概念 指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人）一次接觸或24小時(shí)內(nèi)多次接觸外源化合物后在短期（最長(zhǎng)到14天）內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。急性毒性試驗(yàn)的目的1. 測(cè)試和求出毒物

17、的致死劑量以及其他的急性毒性參數(shù)，通常以LD50為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50值進(jìn)行急性毒性分級(jí)。2. 通過(guò)觀察動(dòng)物的中毒表現(xiàn)、毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性。3. 為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)研究以及其他毒理試驗(yàn)提供接觸劑量和觀察指標(biāo)選擇的依據(jù)。4. 為毒理學(xué)機(jī)制研究提供線索。蓄積作用(accumulation)：外源化學(xué)物連續(xù)反復(fù)地進(jìn)入機(jī)體，且吸收速度或總量超過(guò)代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量，化學(xué)物質(zhì)可能在體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)物質(zhì)的蓄積作用。物質(zhì)蓄積（material accumulation）

18、：反復(fù)多次接觸化學(xué)毒，可以用分析方法測(cè)出體內(nèi)物質(zhì)的原型或其代謝產(chǎn)物。功能蓄積（functional accumulation）或損傷蓄積（）：長(zhǎng)期接觸某些化學(xué)毒物后，機(jī)體內(nèi)雖不能測(cè)出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用。蓄積系數(shù):是指多次染毒使半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)毒性效應(yīng)的總有效劑量(ED50(n)與一次染毒的半數(shù)有效量(ED50(1)之比值，毒性效應(yīng)包括死亡。短期重復(fù)劑量毒性作用：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)接觸外源性化學(xué)物1430天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。亞慢性毒性作用：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間（相當(dāng)生命周期的1/10）接觸外源性化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。慢性毒性作用:實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間(接近生命周期)接觸外

19、源性化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。短期毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)和慢性毒性試驗(yàn)的目的：1. 觀察長(zhǎng)期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和靶器官2. 探索受試物的毒作用機(jī)制3. 觀察長(zhǎng)期接觸受試物所致毒性作用的可逆性4. 確定長(zhǎng)期接觸受試物所致毒性作用的劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系，確定其NOAEL和LOAEL，4.為制定人類接觸的安全限量參考值。5. 觀察不同動(dòng)物對(duì)受試物的毒效應(yīng)差異，未確定適當(dāng)?shù)陌踩禂?shù)，將試驗(yàn)結(jié)果外推到人提供依據(jù)。第七章化學(xué)毒物致突變作用遺傳毒理學(xué)：它是研究化學(xué)、物理因素和生物因素等對(duì)遺傳物質(zhì)及活細(xì)胞遺傳過(guò)程的作用，以及人類接觸致突變物可能引起健康效應(yīng)的學(xué)科。外源化學(xué)物致突變的類型： 基

20、因突變（gene mutation）堿基置換(basepair substitution) 移碼突變 (frameshift mutation) 染色體畸變（chromosome aberration）染色單體型畸變(chromatid-type aberration) 染色體型畸變(chromosome aberration) 染色體數(shù)目改變非整倍體和多倍體 (aneuploidy and polyloid)外源化學(xué)物致突變作用的機(jī)制和后果：DNA損傷與突變堿基損傷b）DNA鏈?zhǔn)軗p突變的后果 (一)生殖細(xì)胞突變：致死性突變將導(dǎo)致死胎，它影響后代的數(shù)量而非質(zhì)量，非致死性突變主要影響后代的質(zhì)量。

21、(二)體細(xì)胞突變：腫瘤、衰老、動(dòng)脈粥樣硬化及致畸，以腫瘤較為突出。關(guān)于遺傳毒理學(xué)成套觀察項(xiàng)目中哪些試驗(yàn)可入選的原則有：1. 選擇的遺傳毒性試驗(yàn)應(yīng)包括每一類型遺傳學(xué)終點(diǎn)。2. 常用的實(shí)驗(yàn)對(duì)象包括病毒、細(xì)菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳細(xì)胞、植物、昆蟲及哺乳動(dòng)物等。3. 內(nèi)試驗(yàn)與體外試驗(yàn)配合。4. 包括生殖細(xì)胞和體細(xì)胞。（課本沒有）微核試驗(yàn): 微核(Micronucleus ，MN)的產(chǎn)生與染色體損傷有關(guān)微核是指位于生物細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中獨(dú)立于主核，直徑小于主核12O13，完全與主核分開的圓形或橢圓形的微小核。 它可以是整條染色體，也可以是染色體斷片，染色性與主核一致，其中部分微核具有DNA復(fù)制能力。微核是由于外

22、界損害因素使染色體發(fā)生斷裂，細(xì)胞進(jìn)入下一次分裂時(shí)，染色體不能隨有絲分裂進(jìn)入子細(xì)胞，而導(dǎo)致染色體丟失或斷裂，從而形成一個(gè)或數(shù)個(gè)小核。微核試驗(yàn)(Micronucleus test，MNT)是觀察受試物能否產(chǎn)生微核的試驗(yàn)。其主要可檢出DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑。 姐妹染色單體交換實(shí)驗(yàn)：指染色體同源座位上DNA復(fù)制產(chǎn)物互換，其頻率與DNA的斷裂和修復(fù)有關(guān)。第八章 外源化學(xué)物致癌變作用1.化學(xué)致癌過(guò)程：引發(fā)階段，促進(jìn)階段、惡性進(jìn)展階段。2、化學(xué)致癌作用機(jī)制兩種學(xué)說(shuō)：體細(xì)胞突變致癌學(xué)說(shuō)1.DNA加合物、蛋白質(zhì)加合物、DPC：2.DNA修復(fù)與致癌過(guò)程：3.癌基因、原癌基因和抑癌基因：非突變致癌學(xué)說(shuō)：化學(xué)致

23、癌物分類：根據(jù)在動(dòng)物誘癌實(shí)驗(yàn)證據(jù)是否充分分類：1.致癌證據(jù)充分，2.致癌性證據(jù)有限3.致癌性證據(jù)不足4.致癌性證據(jù)陰性5.無(wú)證據(jù)可引用 按作用模式分類：1.直接致癌物2.間接致癌物3.促癌劑哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)：1.動(dòng)物選擇 2. 動(dòng)物數(shù)量 3.劑量設(shè)計(jì) 一般3個(gè)劑量 4.實(shí)驗(yàn)期限與染毒時(shí)間 5.結(jié)果的觀察，分析和評(píng)定：腫瘤發(fā)生率，腫瘤多發(fā)性，腫瘤潛伏期第九章 發(fā)育毒性與致畸作用發(fā)育毒理學(xué)：是研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機(jī)制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動(dòng)力學(xué)等。胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性因素造成的孕體著床前后直到器官形成期結(jié)束的所有的毒

24、性。表現(xiàn)為：胚胎期染毒而出現(xiàn)畸胎、生長(zhǎng)遲緩、著床數(shù)減少和吸收胎，也偶有晚死胎 發(fā)育毒性(developmental toxicity)指出生前經(jīng)父體和(或)母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達(dá)成體之前出現(xiàn)的有害作用。具體表現(xiàn)可分為: 發(fā)育生物體死亡；生長(zhǎng)改變；結(jié)構(gòu)異常；功能缺陷 典型人類致畸物：1.乙醇和吸煙2.己烯雌酚3.甲基汞4.鉛5.視黃酸6.反應(yīng)停第十章毒理基因組學(xué)和系統(tǒng)毒理學(xué)毒理基因組學(xué)：是研究生物體的整個(gè)基因組與環(huán)境有害因素間的交互作用及其方式的學(xué)科，近期目標(biāo)：確定某種有害因素的反應(yīng)基因用于毒理學(xué)和相關(guān)疾病的研究.遠(yuǎn)期目標(biāo)：建立全基因組毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)毒理基因組學(xué)研究包括基因組水平

25、效應(yīng)，基因的RNA表達(dá)，蛋白產(chǎn)物表達(dá)，代謝譜改變，遺傳多態(tài)性以及生物信息學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域。基因組學(xué)/轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)平臺(tái)：1.差異顯示反轉(zhuǎn)錄PCR技術(shù)2.基因表達(dá)序列分析3.微陣列分析4.RNA干擾5.單核苷酸多肽性6深度測(cè)序毒理基因組學(xué)研究?jī)?nèi)容及其應(yīng)用：.1.毒作用機(jī)制研究2.化學(xué)物毒性預(yù)測(cè)3.比較毒理學(xué)研究4.混合物聯(lián)合毒作用研究5.危險(xiǎn)度評(píng)定6.表型錨定7.信息整合 表型錨定：是將特定的基因圖譜改變與特定劑量或時(shí)間的毒性損害表現(xiàn)相聯(lián)系的過(guò)程第十一章管理毒理學(xué)管理毒理學(xué)（regulatory toxicology）:是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)管理，以期達(dá)到保障人類健康和保護(hù)生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。安全性（safety）：即在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群不引起健康有害作用的實(shí)際確定性。安全性評(píng)價(jià)（safety evaluation）：是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群的健康是否安全。危害識(shí)別（hazard identification）：是指識(shí)別具有引起機(jī)體、系統(tǒng)或（亞