1、李曼琳中國藥科大學0940120目錄1 前言32 Wittig試劑的制備43 Wittig反應機理554 Wittig反應的立體選擇性75 Wittig反應在有機合成中的應用496 Wittig反應的改進127 總結15參考文獻17Wittig反應介紹李曼琳0940120摘要：Wittig反應是合成烯烴最為普遍的反應，該反應產率較高，條件溫和，具有高度的位置選擇性。本文就Wittig反應的機理、Wittig試劑的制備，反應立體選擇性、反應的應用及改進作了介紹。關鍵詞：Wittig反應，Wittig-Horner反應，氮雜Wittig反應，機理，立體選擇，應用1前言1953年德國科學家Witti

2、g發現二苯甲酮和亞甲基三苯基膦作用得到接近定量產率的1,1-二苯基乙烯和三苯氧磷1，這個發現引起了有機合成化學工作者的高度重視，并把它稱之為Wittig反應。本反應是很重要的制備烯烴方法，Wittig也因此在1979年獲得諾貝爾化學獎。在Wittig等人不斷地實踐中，人們認識到多種亞甲基化三苯膦都可以同多種醛、酮發生反應得到烯。近年來發現許多具有d空軌道的雜原子亦能與它相連的碳負離子發生p-n共扼而趨于穩定1，這類具有新型結構的化合物被稱為葉立德(Ylid)。典型的反應是有Wittig反應是有亞甲基化三苯基膦與醛或酮的反應2：根據R的不同，可將磷葉立德分為三類：當R為強吸電子基時(如一COOC

3、H3, -CN等)，為穩定的葉立德；當R為烷基時，為活潑的葉立德；當R為烯基或芳基時，為中等活度的葉立德。制備不同活度的葉立德所用堿的強度不同，活潑的葉立德必須用強堿(如苯基鋰，丁基鋰)，而穩定的葉立德，由于季磷鹽-H酸性較大，故用C2H5OH甚至NaOH即可。葉立德本身就是穩定的碳負離子化合物，這些碳負離子與羰基化合物的親核加成反應，都是合成C-C鍵的重要方法。此外亞甲基化膦還可以同C=N-、-N=O等雙鍵進行反應1。如：PhCH=PPh3 + PhCH = N-PhàPhCH=CHPh + Ph3P=NPh與一般烯類化合物的合成方法比較，Wittig反應具有下列特點3：1.合成的

4、雙鍵，能處在能量不利位置(如在環外)；2.反應條件一般溫和，得率較好；3.能控制反應條件，合成立體專一性產物(如順或反式)；4.改變Wittig試劑的類型，可以制備通常很難合成的烯類化合物；5.利用對,-不飽和酮或酸一般不及生1,4-加成的特性，來合成共軛多烯化合物（如葉紅素）等。2Wittig試劑的制備2.1 鹽法4該方法是一種由磷鹽制取磷葉立德的方法,經過膦的制備, 季膦鹽的制備和磷葉立德制備等3 個步驟。第一步: 在無水有機溶劑中制備。第二步: 利用膦較強的親核性, 與鹵代烴進行親核取代反應, 形成季膦鹽。第三步: 季膦鹽在強堿作用下脫去一個氫制備磷葉立德。關于此方法幾點說明:1) 反應

5、中的叔膦 ( R3P )，通常是三苯基膦；2) 季膦鹽中與磷相連的烷基至少要有一個H，因此不能用叔鹵代烴來制備；3) 所用堿的強弱是非常關鍵的，這主要取決于 R '來決定, 如果 R '是吸電子基團，會使內膦鹽的酸性增強, 選擇較弱的堿就可脫去HX，否則需強堿。（常用的堿主要有: 丁基鋰, 苯基鋰，甲基亞磺酰碳負離子，氨基鈉，二異丙氨基鋰，碳酸鈉，氫氧化鈉,乙醇鈉，叔丁醇鉀和氫化鈉等）；4) 磷葉立德對水等質子性溶劑非常敏感, 加熱也易分解。因此, 制備時必須防潮, 一般要在非質子溶劑如THF, DMF, DMSO及醚等中進行反應, 且不能加熱。2.2 其他方法4三苯基膦與卡賓

6、作用生成Wittig試劑苯炔與二苯基甲基膦作用生成Wittig試劑由活性大的膦葉立德也可合成較穩定的Wittig試劑此外，上述制備方法中，由于“鹽法”步驟簡單，條件易控制，因此為最通用的制備方法。3 Wittig反應機理53.1 形成“內鏻鹽”（Betaine）結構的機理中間還包括一個四元環過渡態：此機理的反應物稱為內鏻鹽（Betaine），可被捕獲而證明其存在上述兩種產物都可結晶出來，測定結構。3.2 假旋轉理論（a）中R2（來自磷葉立德）若為吸電子能力強的基團，碳負離子穩定，存在時間長，有利于C-C旋轉，則產物烯以E型為主；若R2推電子能力強，產物烯以Z型為主。3.3 磷、砷葉立德對缺電子

7、炔化物反應中的 1,3-H遷移與1,3-?；w移歷程研究發現缺電子炔化物中炔鍵的親電性比羰基強。它們與亞烷基部分帶個吸電子基的磷、砷葉立德極易反應。同時發現葉立德的亞烷基上所帶基團為?；鵆6H5CO時，有時要經過1,3-?；w移的歷程。4 Wittig反應的立體選擇性一般地，穩定的磷葉立德其立體選擇性高，具有E型選擇性，即產物烯烴中反式占優勢；活潑的磷葉立德具有Z型選擇性，產物烯烴中以順式為主；中等活度的磷葉立德一般情況下選擇性不好，所以產物是順式與反式的混合烯烴。順式氧鏻雜四元環經折疊型順式“早”過渡態生成，反式氧鏻雜四元環經平面型反式“遲”過渡態生成。在四元環過渡態中，取代基之間的1,2和

8、1,3 相互作用決定哪種構型的氧鏻雜四元環占優勢，從而決定產物烯烴的立體構型。在折疊型順式異構體中，由于1,2相互作用比相應的反式異構體小，故折疊型過渡態中1,3相互作用決定著產物烯烴的立體構型。而在平面型反式四元環過渡態中，由于磷原子構型趨于三角雙錐，使得1,3相互作用減小，因此1,2相互作用決定著烯烴的立體選擇性。穩定的葉立德Wittig反應產物反式占優，而活潑的葉立德則順式占優。影響烯烴順反比例的因素包括溫度、溶劑、葉立德和醛或酮的類型以及添加劑（離子效應）等。4.1 溫度溫度對烯烴立體選擇性的影響很小，甚至沒有影響。1996年，Giuseppe等人進行了溴化三苯基磷葉立德與苯甲醛、對苯

9、甲醛、對三氟甲烷苯甲醛的Wittig反應，實驗結果表明產物烯烴的順反比例隨著溫度的下降而“適當”下降。4.2 溶劑溶劑對烯烴立體選擇性的影響，化學家們的觀點都比較一致。Joon等人從事了Garner' s醛與不穩定葉立德的Wittig反應研究，認為MeOH是獲得反式烯烴的最佳溶劑。一般認為極性溶劑(如CHCl3和CH2Cl2等)比非極性溶劑(如n-C6H14,C6H6和CCl4)產物烯烴中順式更占優勢。4.3 磷葉立德和醛或酮的類型含不同取代基的磷葉立德和醛或酮的Wittig反應，產物烯烴的立體選擇性不同。Johson等化學家進行了R3P=CHC6H4X和YC6H4CHO(R=Ph,4

10、-ClC6H4或C4H9;X=Y=4-OMe或4-NO2)在溶劑苯中的Wittig反應的研究，發現:磷原子上連有供電子基(如R = n -C4H9)葉立德產物反式烯烴占優;當R一定，X和Y為親核基團(如OMe)時，產物烯烴順式占優。也有人發現中等活度的葉立德在溶劑EtOH中的Wittig反應，若增加磷原子上各取代基的空間擁擠程度，則可增加順/反烯烴的比例。Bellucci等人報道了Ph3PCH2C6H4R+X-或Ph2ClPCH2C6H4R+X-與R'C6H4CH0(X=Cl, Br, I; R或R=H, 4-Me或4-CF3)在固液兩相體系中，1 8-冠-6作為催化劑的Wittig反

11、應，他們認為:所有的碘化三苯基磷葉立德(無論R為供電子基團還是吸電子基團)與醛反應，產物都是純的順式二苯乙烯，而Ph2ClPCH2C6H4R+Br-與醛反應，產物均為純的反式二苯乙烯，不管Ph2ClPCH2C6H4R+Br-中芐基上的對位取代基以及苯甲醛中苯環上的對位取代基是供電子還是吸電子基團。從這些研究結果我們可以看出：不同的磷葉立德與不同類型的醛或酮反應，其產物烯烴的順反比例是不同的。4.4 離子效應(添加劑)迄今為止，Wittig反應的離子效應仍存在較大爭議，無統一認識。Bergelson的實驗結果表明:在三苯基節基磷葉立德與脂肪醛的Wittig反應中，金屬陽離子對產物的立體選擇性沒有

12、任何影響。而House則指出:陰離子對反應的立體選擇性沒有影響，陽離子對產物的立體化學有一定的影響。Mcewen和Ward的實驗結果表明:當反應中存在Li+時，產物烯烴順式占優，而當存在Na+或K+時，產物反式占優。肖文精等人從事了穩定葉立德和取代苯甲醛的Wittig反應研究，認為Li+,Ag+,Pb2+等陽離子能夠顯著降低反應的反式選擇性，而用90%甲醇作為溶劑時，陽離子對反應的立體選擇性影響不大。同陽離子的影響相比，陰離子對穩定磷葉立德的Wittig反應的立體選擇性影響較小。Giuseppe等人報道了當Na+存在時，加入I-會增加反式烯烴，而當K+或Li+存在時，I-對立體選擇性的影響很小

13、，甚至幾乎沒有。Hwang等人對芐基三苯基磷葉立德與醛在固液兩相體系中Wittig反應的研究表明:在水相中加入Li+對烯烴的立體選擇性幾乎沒有影響。Joon等人的實驗結果認為:在甲醇中，Li+對反應的立體選擇性幾乎沒有任何影響。因此，確定Wittig反應中陰陽離子對產物烯烴的影響是化學家們面臨的一個較大挑戰。5 Wittig反應在有機合成中的應用45.1 合成烯烴5.1.1 與醛酮反應Wittig 試劑在有機合成中最重要的應用是作為親核試劑與醛酮反應生成烯烴。多次實驗證明，此反應的C=C位置相當于原來的C=O的位置，說明該反應有高度的選擇性，但是產物的立體化學往往不能判斷。并且利用Wittig

14、反應對某些困難的位置引入雙鍵特別有效。如：5.1.2 與半縮醛作用5.1.3 與丙炔酸甲酯的反應5.1.4 與全氟炔腈的作用常溫下（25oC）生成（1），低溫下（-78oC）生成（2）。5.2 合成烯烴Wittig試劑和酰鹵作用經水解也可得到炔烴：5.3 合成共軛烯烴和累積烯烴5.3.1 烷基亞甲基膦烷和,-不飽和醛酮反應，可生成共軛烯烴5.3.2 炔丙基型葉立德與環己醛生成積累烯烴5.4 合成烯炔炔丙基葉立德的端基引入三甲硅基，則可避免發生異構化，在與醛發生Wittig反應后，用Bu4N+F-/THF處理，將三甲硅基去掉即得以E-式為主的炔類。5.5 合成環外雙鍵Wittig反應突出的好處是

15、能在指定位置形成雙鍵，且不發生重拍，從而可以合成在環外難于形成的雙鍵，產率一般也很高。5.6 合成不飽和酮通過選擇合適的鹵代烴來制取相應的Wittig試劑，可以合成各種各樣的稀缺類，同時這也是合成不飽和醛酮很有效的途徑。采用-鹵代醚制成Wittig試劑，然后與醛或酮反應得到烯醚類，同時這也是合成不飽和醛酮很有效的途徑。5.7 合成不飽和酯穩定的Wittig試劑與環狀的酸酐反應，生成相應的烯醇內酯，若用活潑的磷葉立德，則繼續形成環狀不飽和酮。5.8 合成,-不飽和酸在通常情況下，用其它方法合成,-不飽和酸時往往會出現重排現象，生成穩定的,-不飽和酸共軛體系。5.9 合成重氮化合物5.10 合成天

16、然產物6Wittig反應用于許多其它方法不易合成的天然產物，如萜類、甾族化合物、維生素A和D以及植物色素、昆蟲信息素等。利用Wittig反應的立體選擇性合成了蘋果蛾性信息素E,E-8,10-十二碳二烯-1-醇。6 Wittig反應的改進6.1 Wittig-Horner反應雖然Wittig反應在制備含雙鍵化合物方面具有很大的優越性，但它也有不足之處.比如穩定性亞甲基化膦，一般只能與醛反應，不能與酮反應，特別穩定的亞甲基化膦，甚至不能與最活潑的醛反應，這是由于亞甲基上的取代基團是吸電子基團，如羧酸、羧酸酯、腈等，使亞甲基碳原子的親核性減低，不易同羰基化合物反應的緣故。但是合成含有這些吸電子基團的

17、烯類化合物，在有機合成方面常常是很需要的。為了使亞甲基碳原子的親核性增強，有許多改進Wittig反應的方法，其中最有效的是把磷原子上的苯基用氧或乙氧基取代，也有用胺基取代的，在改良方法中，以亞甲基化膦酸二乙酯負離子法最受重視，也稱為Horner - Emmons改良法，有人把它稱為Wittig-Horner羰基成烯反應。亞甲基化膦酸二乙酯負離子簡稱為Wittig-Horner試劑。Wittig-Horner反應是利用膦酸酯和羰基化合物在堿存在下成烯。.1Wittig-Horner反應的優點7Wittig-Horner反應與傳統的Wittig反應相比較具有以下優點:(1) PO試劑的羰基負離子較

18、磷葉立德具有更強的親核性，更容易與羰基化合物反應，而且反應條件溫和，對外界條件不敏感。( 2)在傳統的Wittig反應的操作中，產物烯烴和氧化膦不容易分離。而Wittig-Horner反應中所得到的次磷酸或磷酸陰離了都溶于水，易與烯烴分離。( 3)葉立德需要比較昂貴的叔膦作為起始原料，而烷基膦酸酯則可用比較便宜的試劑，制備方法簡便。(4)經典的Wittig反應在特定條件下往往可得到Z體為主的產物，而Wittig-Horner反應在大多情況下得到E體為主的產物。6.1.2 Wittig-Horner反應機理17Wittig-Horner反應的機理一般認為與Wittig反應類似。磷酰基穩定的碳負離

19、了與羰基化合物的反應是可逆的，生成的烷氧中間體A順式消去膦酸陰離了，不可逆地分解成烯烴。6.1.3 Wittig-Horner反應的立體化學7在一般情況下PO試劑與羰基化合物反應生成反式異構體。然而產物中E/Z的比例可隨反應條件的不同而改變。有時甚至生成單一的Z體或E體產物。Wittig-Horner 反應在有機合成上的應用7(1) ,-不飽和醛酮的制備-羰基烷基膦酸酯陰離子可用來合成各種不飽和酮, 與活潑性高得多的Wittig試劑相比,此試劑更為優越。(2) ,-不飽和酸衍生物的制備不飽和酸、酯、酰胺、腈都可從相應的Wittig-Horner試劑與醛或酮反應得到。(3) 雙烯和多烯雙烯可以從

20、不飽和羰基化合物或從不飽和膦酰基試劑制得，烯烴的產率往往比相應的Wittig反應好。類似的方法可用于制備32脫氧維生素D2，trisporic酸的前體，大豆象性信息素(一種內一烯類化合物)，產物全部為反式。(4) 前列腺素庚酮基膦酸酯陰離子與適當的醛發生烯化反應,隨后再將酮基還原,這一方法已用于在前列腺素中引入C8側鏈。通過這一方法已合成了E1、F1、E2、F2系列的前列腺素。(5) 甾族及有關化合物適當的膦酸酯陰離子與含羰基或醛基的甾族化合物反應已用于合成具有藥理活性的甾族烯衍生物, 如毛地黃毒配質類似物，強心劑，以及具有促性腺激素和代謝活性的化合物。6.2 氮雜Wittig反應疊氮化合物和

21、二苯基磷( PPh3)反應得到中間體磷亞胺的結構和化學特征與磷葉立德極相似，在有機合成上應用極廣，其既可與醛生成席夫堿，也可與CO2酯或CS2反應生成異氰酸酯或異硫氰酸酯，后者還可繼續與磷亞胺中間體發生氮雜Wittig反應得到類似于DCC結構的碳化二亞胺化合物；也可與鹵代烴、環氧乙烷、亞硝酰氯等發生反應8。6.2.1 分子間氮雜Wittig反應9膦亞胺可與醛酮、異(硫)氰酸酯等在溫和的中性條件下反應，以良好的產率生成相應的席夫堿、碳二亞胺等。雖然伯胺亦可與醛酮縮合成成席夫堿，但是如果相應的伯胺(如烯氨)不穩定或在酸性縮合條件下產物或反應物不穩定，則可應用分子間氮雜Wittig反應來制備。6.2

22、.2 分子內氮雜Wittig反應9分子內氮雜Wittig反應可應用于幾合成五八元雜環，由于這種力一法原料易得、條件溫和、產率良好，而且是在中性條件下進行，尤其適合于分子中含有對酸堿敏感基團的物質，因此，分子內氮雜Wittig反應已成為一種含成氮雜環的有效手段。6.2.3 串聯的氮雜Wittig反應9串聯的氮雜Wittig應通過膦亞胺與異(硫)氰酸酯（或二氧化碳、二硫化碳、酰氯、醛酮等)發生分子間氮雜Wittig反應，形成活性中間體碳二亞胺(或異氰酸酯、異硫氰酸酯、氯代亞胺、席夫堿等)，再進一步發生連續的成環反應。這種方法尤其適用于膦亞胺與異(硫)氰酸酯的反應，因相應的氨與異(硫)氰酸酯的反應生成活性差的(硫)脲，而氮雜Wittig反應則