1、第1頁Out Of Specification Investigations.OOS調查MHRA：英國藥品和健康產品管理局第2頁怎么使用OOS調查流程圖？導航：這個文件使用幻燈片瀏覽。點擊流程圖幻燈片里這些帶有粗邊的工藝步驟框，會帶你到一個新的幻燈片有更詳細的有關步驟。每走一步都有鏈接返回到瀏覽幻燈片。這將向上滑動。這將下滑到下一張幻燈片第3頁實驗室分析符合要求的 超標結果/超趨勢結果 階段Ia 調查 階段Ib 調查 生產調查 階段Il 調查 階段Ill 調查產品影響評估 批量處理第4頁實驗室分析OOS/OOT典型結果調查必須在以下情況中：-批次放行檢驗和原材料的檢驗。-過程控制測試：如果數據

2、用于批量計算/決定，以及檔案和分析證書。-對成品和或原料藥銷售批次的穩定性研究，正在進行/跟進的穩定（無壓力測試）-先前放行的在OOS調查中作為參考樣品的批次，顯示出有OOS或可疑結果。-臨床試驗批次。所有溶液和試劑必須被保留，直到所有數據都被第二個人確定為是在已定義的驗收標準范圍內。藥典對特定的測試的附加分析有具體的標準（即S1，S2和S3測試的溶解級規范； 20個附加試驗的劑量均勻度單位規范；無菌檢測）。然而，如果樣品測試標準通常是第一級的測試，以及一個樣品必須在新的水平測試，這應該是它沒有按照正常的發展趨勢進行調查。當努力達到生產過程的終點即生產過程的調整（如PH值，粘度）時，OOS過程

3、不適用于過程測試。并進行可變參數的研究，檢查變化（工藝驗證中的可變參數）的影響。第5頁OOS/ OOT結果OOS結果-測試的結果不符合預先規定的驗收標準（例如，提出申請，藥物主文件，經核準的營銷提交，或官方藥典或內部驗收標準）。-測試結果超出了藥典或公司文件規定的驗收標準（即，原料規格，過程中/最終產品測試等）。超趨勢（OOT）結果-通常是一個穩定的結果，不遵循預期的趨勢，無論是與其他批次的穩定性或相對于先前穩定性研究收集的結果相比較。然而起始原料和過程樣品的趨勢也可能產生趨勢外的數據。其結果不一定是OOS，但看起來并不像一個典型的數據點。應考慮環境的趨勢分析，如可行的和非可行的數據（行動限制

4、或警告限趨勢）非典型/異常/反常的結果 - 結果還是在規定范圍內，但卻是非預期的，可疑的，不規則的，不正常的或異常。例子將是展現非預期的色譜峰，穩定性測試點非預期的結果等。第6頁階段Ia 調查明顯的錯誤 沒有發現錯誤文件和糾正 初始階段Ib 實無效的結果 驗室研究 沒有進一步調查的要求第7頁階段Ia 調查定義：調查是為了確定是否由于外部環境造成了清晰明顯的錯誤，例如電源故障或分析員在產生數據之前已檢測到的錯誤如溢出樣品，將否定進行階段Ib調查的要求。對于微生物分析，調查可能是在分析完成后進行，以及在讀取樣本期間審查。可以預計這些問題的趨勢，即使實驗室調查Ib或II沒有被提出。第8頁階段Ia 調

5、查-明顯的錯誤例如：計算錯誤- 分析員和管理者審核，初次和日期校正。停電-分析員和管理者記錄這個事件，在所有相關的分析文件標注為“停電；重復分析”。設備故障-分析員和管理者記錄這個事件，通過相關維修記錄標注“設備故障；重復分析”。測試錯誤例如，溢出的樣品，樣品的不完全轉移；分析員必須立即記錄。對于微生物，可能生長在平板上而不是在所測試的樣品區域，陰性或陽性控制著失敗。不正確的儀器參數例如在錯誤的波長設置檢測器，分析員和管理者記錄這個事件，在所有相關的分析文件上標注為“不正確的儀器參數；重復分析”。 如果沒有錯誤被指出，并且上述條件都沒遇到，那么階段IB的調查必須發生。第9頁階段IB調查分析師和

6、主管的調查未指明原因或錯誤的 指明原因（根本原證據仍然不清楚 因確定）聯系：- 生產/QA/合同 測試數據無效 產生CAPA委托方/ MAH/ QP 重復分析 記錄結果 階段二 調查 結束調查第10頁階段 Ib調查 定義規范一個規范定義為一系列試驗，涉及分析程序，和適當的驗收標準，這些標準是數值限度，范圍，或描述測試的其他標準。它建立了一套藥物物質、藥物產品或在其生產的其他階段的材料應符合被認為是可以接受的預期用途的標準。“符合規范”是指藥物物質和藥物產品，當按照所列出的分析方法進行測試時，將符合驗收標準。規范是至關重要的質量標準，被制造商提出并論證，以及經監管部門批準。監管批準的規范 - 出

7、廠檢驗規范。如果沒有已經建立的出廠規范，則內部規范成為出廠規范。驗收標準 - 數值限制，范圍或分析程序驗收結果的其他合適的措施，藥物物質或藥物產品或其生產其他階段的材料都應滿足其要求。內部規范 - 也是監管規定范圍內的行動限制。第11頁指明原因-獲得OOS或異常結果的一個確定的理由。未指明原因-當原因不明。無效的測試 - 當調查已經明確了指明原因，這個測試被認為是無效的。報告的結果-是最終的分析結果。這個結果從原始樣本開始，是適當的定義在書面批準的檢驗方法中，并從這種方法的完整的執行中推斷出的。警告級別或趨勢波動-如果兩個或多個連續的樣品超過警告限（警告），或如果計數不斷增長，或已識別的相同生

8、物，在短期內被確定。應該考慮將這些結果作為行為水平的偏離。第12頁階段 Ib調查 后續定義假設/調查測試-是指幫助確認或者排除在檢驗中可能產生的一切可能根源的檢驗：例如，包括進一步檢驗關于樣品的篩選，降解/提取；潛在的設備故障等等。多個假設可以探索。第13頁分析員和管理者的調查階段Ib的調查 -分析員和主管使用實驗室調查清單所進行的初步調查。聯系生產/合同委托方/QP /MAH為宜。對于微生物分析，在可能的情況下，一旦可疑的結果被確定，確保試驗失敗的所有相關項被保留，如其他環境的平板、稀釋液、產品的安瓿/小瓶、溫度數據、自動吸液管、試劑-培養基。沒有牽連的環境試驗平板應在調查完成之后摧毀。分析

9、員和主管的調查應僅限于數據/設備/分析審核在分析員和主管調查完成后，一旦僅為支持該次調查測驗的假設方案被記錄，重新測量便可以開始。這個最初的假設測試可以包括原來的工作儲備溶液，但不應該包含原始樣品的另一個制備樣（見：重新測試）。第14頁分析員和管理者的調查續該清單可能沒有包含一切，但應該是一個涵蓋了任何實驗室調查都需被包含的相關領域的很好的指南：-遵循正確的測試方法，如版本號。-測試正確的樣本（S）（檢查標簽是源于正確的地方）。-保持樣品的完整性，正確的容器和產銷監管鏈（以防有不尋常的事件或問題發生）。-在使用前如何存放樣品的容器。-遵循正確的抽樣程序，如版本號。-測試/重新測試過程中發生了樣

10、品污染的可能性的評估（例如樣品敞開在空氣中或無人值守）。-試驗中使用的所有設備都在校準日期內。-審查設備記錄簿。-在分析中使用適當的標準。-標準（S）和/或控制（S）按預期執行。-符合系統適用性條件（在分析之前和分析期間）。-使用正確的、干凈的玻璃器皿。-使用正確的吸液管/容量瓶量。-應用正確規范。第15頁分析員和管理者的調查續-根據程序制備媒介/試劑。項目均在效期內視覺檢查（固體和溶液）顯示正常或異常的表象-符合數據驗收標準-分析員受過該檢測方法的培訓。-面試分析員以評估正確的程序知識。-原始數據的檢查，包括色譜和光譜；任何反常或可疑的峰或數據。-有關這個試驗的以前的任何問題。-發生在測試時

11、的其他潛在干擾測試/活動。-測試操作區域內的任何環境溫度/濕度的問題。-審查同一分析員分析的其他批次的其他數據。-考慮測試的這批材料獲得的任何其他的OOS結果-方法驗證評估。第16頁分析員和管理者的調查續微生物分析的其他注意事項：-分離株按預期位于-手套DAB標志、SAS“凸起”、過濾膜等地方。-樣品介質是完整的 - 即平板無裂紋。-同一時間進行其它測試（或相關測試）時出現的污染情況，包括環境控制。-令人滿意的陰性和陽性對照。-使用正確的媒介/試劑。-完整的樣品（不泄露）-正確存放樣品（冷藏）-在測試前的正確時間內保存樣品。-在使用前正確地存儲媒介/試劑-令人滿意的繁殖（培養）條件-讀取樣品時

12、拍照記錄（包括平板，革蘭氏染色和可能相關的其他任何東西）。第17頁第二階段調查偏差升級/故障調查 開展實驗室故障調查生產調查指明的原因 未指明的原因 批處理 1919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919第18頁第二階

13、段開展故障調查依據批準的方案執行調查（假設檢驗）獲得的OOS結果 未指明的原因 指明的原因確認為OOS 報告所有結果 初始結果無效不需復驗 批處理報告復驗結果 產生 CAPA第三階段調查 影響評估/批處理第19頁未知原因未指明的原因假設檢驗 取平均值復驗 離群值測試重新取樣穩定性微生物第20頁第三階段調查如果該批不合格，則仍需進行調查。明確：其他批次或產品是否受影響。糾偏和預防措施的鑒定和實施。第21頁第二階段調查第二階段調查當階段一的調查沒有查明實驗室的錯誤時開展。第二階段的調查是由書面批準的反對假設的指令。在進一步對生產調查之前，應該先確認是否有生產上固定原因存在的可能。如果還沒有通知合同

14、委托方/MAH/QP（按照TA中責任），則應該告知他們同一生產現場的產品和質量。當考慮進行附加檢驗時，重要的是使用預定義的復驗計劃，其包括由另一位分析人員進行操作而不是最初的操作者。進行復驗的第二位分析人員至少應該在此項目上具備最初分析人員的經驗和資格。通過相關分析人員使用同樣的技術，調查確認是分析人員的錯誤，應該進行復查。第22頁第二階段調查定義假設/調查檢驗：是指幫助確認或者排除在檢驗中可能產生的一切可能根源的檢驗：例如，包括進一步檢驗關于樣品的篩選，降解/提取；潛在的設備故障等等。多個假設可以探索。復驗：使用原始樣品的合成物再次進行測試，if it has not been compro

15、mised and/or is still available. If not, a new sample will如果它沒有被破壞或仍然是可用的。如果不是，則需使用新的樣品。重采樣：當遇到剩余的原始樣品合成物的材料不充足時，或者需要證明原始樣品的完整性時，在可能的情況下使用原來容器中的新樣品。最可能的原因：科學地判斷，確認結果是實驗室差錯。第23頁第二階段調查未知原因/未指明的原因假設檢驗（適用于a階段和階段）應該作為a階段的部分開始進行，如果發現未指明原因，則需繼續開展。在調查檢驗發起前，檢驗的描述應該是書面的，并經過了QA/合同委托方/QA或與其相當的人的批準。描述必須完全記錄：對被調查

16、根源檢驗的假設需要檢驗的樣品檢驗的確切執行數據的評價這個假設的檢驗可以從最初準備工作的重新測量中繼續開展。調查檢驗可能不會代替最初可疑的分析結果，而僅是用來確認或者排除一個可能的原因。第24頁第二階段調查未知原因/未指明的原因如果未指明的原因可以解釋在生產調查或實驗的故障調查中鑒別出來的結果，那么應該考慮進行復驗。調查的部分可能涉及復驗原始樣品的一部分。復驗：檢驗原始樣品，而不是不同的樣品。可以是來自于最初出現問題的同一樣品的第二份樣。如果留下的原始樣本數量不足以進行進一步的檢驗，那么獲取一個重采樣的過程必須討論，并由QA/合同委托方/與QA相當的人批準。獲取重采樣的過程應該記在實驗室調查中。

17、復驗的決定應基于合理科學的判斷。檢驗計劃必須在批準后才能重新測試。復驗的最小數量應記錄在過程中，并依據可靠的科學原則。任何關于RSD的統計回顧和重復性應與方法驗證過程中獲得的值（精度，精密，中間精密度）協調。復驗的次數在統計學上應是有效的；文件建議是5，7或者9。在可能的情況下，復驗應該由不同的分析人員進行。第二個分析人員至少應該具備最初分析人員的經驗和資格。第25頁第二階段調查未知原因/未指明的原因平均值：平均值的有效性取決于樣品及其目的。使用平均值能provide more accurate results. For example, in the case of microbiologi

18、cal assays, the提供更準確的結果。例如，在微生物檢測的情況下，由于微生物學檢測系統的固有的可變性use of averages because of the innate variability of the microbiological test system. The使用平均法。威爾斯個人的kinetic scan of individual wells, or endotoxin data from a number of consecutive動態掃描，或從許多內毒素測量的連續數據measurements, or with HPLC consecutive replic

19、ate injections from the same preparation，或源于同一制備的高效液相色譜法的連續進樣 (the determination is considered one test and one result), however, unexpected variation（計算被認為是一次試驗一個結果），然而，重復測定結果中出現的異常的變化in replicate determinations should trigger investigation and documentation requirements.應進行調查和記錄。當檢驗是用來測量產品的變異性時，不能

20、使用平均值。例如，粉末混合的均勻度或制劑含量的均勻度。依賴于平均值有隱藏個體間測試結果的變化的缺點results. For this reason, all individual test results should normally be reported as。因為這個原因，所有個人測試結果通常應該報告為separate values. Where averaging of separate tests is appropriately specified by the test單獨的值。當單獨測試的平均值在檢驗方法中被合理地指定，一個單一的平均結果可作為最終的測試結果。在某些情況下，a

21、 statistical treatment of the variability of results is reported. For example, in a test for報告結果的可變性需要統計處理。例如，在一個dosage form content uniformity, the standard deviation (or relative standard deviation) is制劑含量均勻度的測試中，標準偏差（或相對標準偏差）被報告為個別單位劑量的試驗結果。第26頁第二階段調查未知原因/未指明的原因平均值續：在OOS調查期間執行的額外測試中，取原始測試結果的平均值使得

22、調查和額外的復驗或重新取樣的結果不合適，因為它隱藏了個別結果之間的變化。當有些結果是OOS偏差，而其他結果是在規范內的時候，依靠這些數據的平均值尤其受誤導。實驗室提供所有個別的評估結果和QA（合同者/ QP）的考慮是至關重要的。 所有的測試結果都應該符合規范(注:每一批必須按配方制造，其目的是提供至少是100%已貼標簽的或已確定的大量活性成分。)求平均值必須在檢驗方法中規定。在使用平均值時，考慮95%置信區間(CL95%)會顯示其變化。第27頁第二階段調查未知原因/未指明的原因平均值續：在使用平均值時，考慮95%置信區間(CL95%)會顯示其變化。置信區間計算公式：CL =樣本均值±

23、t95%樣本標準偏差/n t:從表中查得 n:樣品數量 表：n t95%2 12.713 4.304 3.185 2.786 2.577 2.4510 2.2620 2.09120 1.98 1.96第28頁第二階段調查未知原因/未指明的原因重新取樣：應該要很少發生！如果留下的原始樣本數量不足以進行進一步的檢驗，那么獲取一個重采樣的過程必須討論，并由QA/合同委托方/與QA相當的人批準。獲取重采樣的過程應該記在實驗室調查中。重采樣應該用與最初樣品相同的合格的方法操作。然而，如果調查確定初始取樣方法是錯誤，應該發展、授權、記錄一個新的準確的抽樣方法。它包括收集同一批次樣品中的新樣品。當原始樣品不

24、具備該批次的代表性或者在制備中存在記錄的/跟蹤的實驗室錯誤時，應該重采樣。證據表明樣品被破壞或無效。采取重新取樣必須要有健全科學的理由。第29頁第二階段調查未知原因/未指明的原因離群值測試：一個異常值可能起因于規定測試方法中出現的偏差，也可能是樣品變化的結果。寧愿假定異常值出現的原因是被測樣品固有的可變性，也不能假定其在測試過程中是錯誤的。離群值測試結果統計分析可以作為調查和分析的一部分。然而，對于已驗證的相對差異較小的化學測試和均勻的樣本，它不能用來證明數據的舍棄。雖然OOS指導不是直接用于生物測定分析，但它可以作為調查的起點。概略如BP，PhEur和 USP，提供關于這些類型的異常值分析的

25、指導。第30頁第二階段調查未知原因/未指明的原因微生物調查：由于須在分析后12周才會有結果出來，而該批次在幾周后就已經生產出來，所以這是很難執行的。仔細評估試驗條件和確定樣品/產品/生產區域的邊界是很重要的。如果不能確定可疑結果的邊界，也就很難確認一個或更多批次是否受影響。實驗室和生產需要深入調查。調查應寫明假設和鑒定任務的負責人。是預期的生物類型，確定其可能的來源有可能發現是在哪里嗎？回顧媒介房間里的準備或事先購買的物品，供應商歷史，滅菌歷史。使用的設備/工具驗證、維護和清潔狀態。測試區域和支持區域的評估區/環境趨勢。第31頁第二階段調查未知原因/未指明的原因微生物調查續：測試環境的清潔和維

26、護。使用的消毒劑使用適當的根本原因分析，集體研討所有可能性。很可能不僅是一個根源。回顧根據任何新的信息采取的決定和行為。不要由于微生物結果的可變性而限制了調查特定的批次，應該是更廣泛的審查歷史結果和趨勢不尋常的事件應被包括在內去理解潛在影響。重復分析樣品(剩下的樣品)；重新測試或重新取樣的理由任何鑒別可能需要在DNA/RNA的水平（初始染菌的失敗）所有需要考慮的潛在污染的來源從樣品存儲到測試環境的流程。使用基于科學決策/理由和風險的分析。第32頁第二階段調查未知原因/未指明的原因微生物調查續：調查可能包括與生產隊伍緊密合作。在調查中，觀察污染發生的地方是有益的。在發生點詢問車間是如何進行清洗，

27、完整性的測試，耐久性的檢查，材料的適用性的檢查和維護，也許會揭露可能的原因。有可能的話，直接與員工交流一些可能被錯過的信息，即使不是從化學家/微生物學家的觀點出發。尋找其他的文檔，如涉及領域的偏差和工程通告（適用于實驗室以及制造業）。趨勢可以有物種漂移，這可能也值得限制調查的類型。微生物的統計分析可以包括大量為零的結果，所以可能必須要使用回收率或類似的數據。如果樣品是無效的，剩余水平的保證需要被仔細考慮，他們的剩余信息是足夠的嗎？糾正措施可能適合一個以上的根源。第33頁第二階段調查未知原因/未指明的原因穩定性OOS/OOT：OOS/OOT穩定性情況應該在可疑結果被發現時馬上升級。按照如上所述的

28、階段和階段開展調查。由于潛在的召回，OOS情況監管機構將會要求在發現的短時間內就要告知。如果在任何穩定區間發現有異常值，這些值預示著下一次測驗間隔之前的測試結果可能是OOS，那么在下一次計劃的測試間隔之前需要制定額外的檢驗計劃。這將有助于更好地確定合適的行為。OOS穩定性應該與產品召回程序聯系起來。OOT為了便于及時識別潛在的問題，并確保數據質量，使用目標（通常是統計）方法快速檢測潛在的OOT穩定性數據是非常有利的。為了幫助確定一個適當的嘗試調查，OOT警報可以分為三個類別。OOT穩定性警報被稱為：分析過程控制符合性警戒當警報級別從分析級別提高到過程控制級別，再到符合性警戒，調查的深度應該隨之增加。第34頁第二階段調查未知原因/未指明的原因穩定性：符合性警戒定義了一種情形，在相同產品相同穩定性研究（或其他研究）的截止日期之前，一個OOT結果暗示著可能性或者發生OOS偏差的可能性。OOS穩定性應該與產品召回程序聯系起來。識別OOT警報需要用到歷史數據。當一個單獨的結果是異常的但在規范限制之內（也就是說，外部正常的分析或者抽樣的差異和隨時間發生的正常變化），被觀察為分析警報。第35頁第三階段調查第三階段的調查應該審查完整的生產調查，并將實驗室調查與可疑的分析結果相結合，以及/或者將可能原因的方法驗證與