1、編輯ppt第二章藥物的變質反應和生第二章藥物的變質反應和生物轉化物轉化編輯ppt 在藥物的生產、制劑、儲存、調配和在藥物的生產、制劑、儲存、調配和使用的各個環節均會由于藥物的化學結構使用的各個環節均會由于藥物的化學結構受到外界因素的影響引起變質反應。變質受到外界因素的影響引起變質反應。變質反應的直接結果是直接影響到藥物的療效，反應的直接結果是直接影響到藥物的療效，甚至危及患者的生命危險。所以了解掌握甚至危及患者的生命危險。所以了解掌握藥物發生變質反應及其化學規律是非常重藥物發生變質反應及其化學規律是非常重要的。要的。編輯ppt2006年年8月月3日上海華源股份有限公司安徽華日上海華源股份有限公

2、司安徽華源生物藥業有限公司生產的克林霉素磷酸酯葡源生物藥業有限公司生產的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（商品名萄糖注射液（商品名“欣弗欣弗”）因嚴重藥品不）因嚴重藥品不良反應被國家食品藥品監督管理局責令全國范良反應被國家食品藥品監督管理局責令全國范圍內緊急停用圍內緊急停用 。編輯ppt欣弗事件欣弗事件 2006年年8月月3日日 上海華源股份上海華源股份有限公司安徽有限公司安徽華源生物藥業華源生物藥業有限公司生產有限公司生產的克林霉素磷的克林霉素磷酸酯葡萄糖注酸酯葡萄糖注射液（商品名射液（商品名“欣弗欣弗”）編輯ppt第一節藥物的變質反應第一節藥物的變質反應藥物的變質反應有藥物的變質反應有: 水解反

3、應水解反應氧化反應氧化反應還原反應還原反應異構化反應異構化反應脫羧反應脫羧反應聚合反應聚合反應最為常見最為常見編輯ppt一、水解反應一、水解反應 藥物的水解性是藥物的重要化學性質之一，是引藥物的水解性是藥物的重要化學性質之一，是引起藥物變質反應的重要反應。起藥物變質反應的重要反應。據藥物的結構類型據藥物的結構類型藥物藥物的水解反應可分為：鹽類、酯類、酰胺類、苷類、酰的水解反應可分為：鹽類、酯類、酰胺類、苷類、酰肼類、酰尿類、活潑鹵素化合物類、縮胺類、多聚糖肼類、酰尿類、活潑鹵素化合物類、縮胺類、多聚糖類、蛋白質類、多肽類等水解反應。其中以鹽類的，類、蛋白質類、多肽類等水解反應。其中以鹽類的，酯

4、類的，酰胺類的水解和酯類的，酰胺類的水解和苷類苷類水解較為常見。水解較為常見。編輯ppt( ( 一一 ) )藥物的水解過程藥物的水解過程 鹽類藥物的水解是組成鹽的離子鍵與水發生復分解反應鹽類藥物的水解是組成鹽的離子鍵與水發生復分解反應,生成弱電解質生成弱電解質(弱酸或弱堿弱酸或弱堿)的過程的過程.如如: 強堿弱酸鹽強堿弱酸鹽磺胺嘧啶鈉磺胺嘧啶鈉(1-1)的溶液吸收空氣中的的溶液吸收空氣中的CO2后，水后，水解析出磺胺嘧啶解析出磺胺嘧啶(1-2)的沉淀的沉淀:NH2SO2NNaNNH2OCO2NH2SO2NHNN(1-1)(1-2)該化合物難容于水該化合物難容于水以沉淀形式析出以沉淀形式析出編輯

5、ppt 再如再如:強酸弱堿鹽強酸弱堿鹽鹽酸地巴唑鹽酸地巴唑(1-3)在水中在水中受熱水解后析出地巴唑受熱水解后析出地巴唑(1-4)沉淀沉淀.NNCH2HCl受熱NNCH2HCl(1-3)(1-4)編輯ppt2. 酯類藥物的水解酯類藥物的水解 酯類藥物包括無機酸酯類酯類藥物包括無機酸酯類,有機酸酯類及內酯類藥有機酸酯類及內酯類藥物物, 他們均有水解性他們均有水解性,水解產物為酸和醇水解產物為酸和醇.常見的酯常見的酯類藥物有類藥物有:三硝酸甘油酯三硝酸甘油酯, 硝酸異戊酯硝酸異戊酯, 阿司匹林阿司匹林, 等。等。 酯類藥物在酸堿性條件下均可發生水解，且在堿酯類藥物在酸堿性條件下均可發生水解，且在堿

6、性條件下的水解反應速度比酸性條件下的水解反性條件下的水解反應速度比酸性條件下的水解反應速度快并能完全水解。應速度快并能完全水解。堿性水解過程: RCORO+H2ORCOROOH斷裂RCOROOH+-OH-RCO-O+HOROH-酸性水解過程:RCOOR+H2OROHRCOOH+H+編輯ppt3. 酰胺類藥物的水解酰胺類藥物的水解 酰胺類藥物是酰胺類藥物是氨氨或者或者胺胺的氮原子上的的氮原子上的氫被酰基取代所形成的羧酸衍生物。氫被酰基取代所形成的羧酸衍生物。 氨：氨：NH3 胺：胺：RNH2或或R2NH或或R3N類化合物類化合物 銨：銨：NH4+類化合物。如類化合物。如:碳酸銨碳酸銨 (NH4)

7、2CO3 編輯ppt 酰胺類藥物的水解反應過程與酯類藥物的水酰胺類藥物的水解反應過程與酯類藥物的水解反應過程相似解反應過程相似, 酸堿酸堿(廣義的廣義的)亦催化酰胺類藥物亦催化酰胺類藥物的水解反應。的水解反應。4、苷類藥物的水解反應、苷類藥物的水解反應 首先什么是苷類化合物呢？就是非糖類化合物首先什么是苷類化合物呢？就是非糖類化合物與糖類化合物結合的藥物，其中非糖類化合物部與糖類化合物結合的藥物，其中非糖類化合物部分稱為苷元。分稱為苷元。如：洋地黃毒苷，硫酸鏈霉素，卡那霉素，等。如：洋地黃毒苷，硫酸鏈霉素，卡那霉素，等。編輯ppt胡蘿卜苷gluOHO非糖類化合物非糖類化合物部分稱部分稱苷元苷元

8、OCH2OHOHOHOHOHglu=脫區一分子的脫區一分子的H2O苷苷編輯ppt鏈霉素的水解過程：鏈霉素的水解過程：H2ONHHONHOOHHOCNHCNHOOCH3CH3CHOHNNH2ONHOHOHCH2OHCH3NHHONHOHOHHOCNHCNHHNNH2HOOOCH3CH3CHOONHOHOHCH2OHCH3H2OONHOHOHCH2OHCH3HOOOHCH3CH3CHOHO鏈霉胍鏈霉胍鏈霉糖鏈霉糖N-甲基葡萄糖胺甲基葡萄糖胺編輯ppt（二）影響藥物水解的結構因素（二）影響藥物水解的結構因素 影響藥物水解的結構因素歸納有四種情況：影響藥物水解的結構因素歸納有四種情況： 1、電子效應、

9、電子效應 2、水解離去酸酸性的強弱、水解離去酸酸性的強弱 3、鄰助作用、鄰助作用 4、空間位阻作用、空間位阻作用編輯ppt1、藥物本身化學結構的電子效應、藥物本身化學結構的電子效應 一般電子效應主要指的是一般電子效應主要指的是P 共軛效應和誘導效應共軛效應和誘導效應.針對電子效針對電子效應的影響我們這里只討論酯類和酰胺類藥物應的影響我們這里只討論酯類和酰胺類藥物. 如果藥物分子中的取代基能使羰基碳原子的電子云密度降低如果藥物分子中的取代基能使羰基碳原子的電子云密度降低,則水解則水解加速加速,反之減慢反之減慢.COOCH3R+CONH2R+吸電子加速反應吸電子加速反應編輯ppt 藥物水解離去的酸

10、性越強藥物越易水解藥物水解離去的酸性越強藥物越易水解.如前如前面講到的例子鹽酸地巴唑就是水解離去酸的一個面講到的例子鹽酸地巴唑就是水解離去酸的一個例子。例子。 常見離去酸酸性強弱順序為常見離去酸酸性強弱順序為:HXRCOOH ArOH ROH編輯ppt 鄰助作用是指在酰基的鄰近位置有親核基團，鄰助作用是指在酰基的鄰近位置有親核基團，能引起分子內催化，使水解速度加快。具體例子能引起分子內催化，使水解速度加快。具體例子如下：如下：OCOOHCCH3OOCOO-CCH3O+H2O類似這種進攻作類似這種進攻作用叫鄰助作用用叫鄰助作用編輯ppt4、空間位阻作用 空間位阻作用是指在酯類、酰胺類等藥物結空間

11、位阻作用是指在酯類、酰胺類等藥物結構中的羰基兩側具有較大的取代基，產生較強的構中的羰基兩側具有較大的取代基，產生較強的空間位阻，減緩水解速度的作用。如：空間位阻，減緩水解速度的作用。如： 異丁基水鹽酸異丁基水鹽酸 阿司匹林阿司匹林OCH3OCOOHCOCH3CH3CH3OCCOOH10倍倍編輯ppt（三）影響藥物水解的外界因素1、水分因素 水分是藥物發生水解的必要條件，易水解的藥物在存儲和應用中就應注意防潮防水，以避免藥物的水解。如：青霉素和阿司匹林。2、溶液酸堿性的影響 這是針對液體藥物或配制藥物溶液時所要考慮的，一般溶液的PH越大，藥物的水解越易發生，為了防止或延緩藥物的水解，通常將藥物溶

12、液的酸堿度調節至水解反應速度最小的PH且將此PH稱為穩定PH。編輯ppt3、溫度的影響、溫度的影響 溫度越高，藥物的水解反應速度越快溫度越高，藥物的水解反應速度越快 一般，一般，溫度每升高溫度每升高10，反應速度增加，反應速度增加2-4倍倍。4、重金屬離子的影響、重金屬離子的影響 一些重金屬離子如：一些重金屬離子如：Cu2+, Fe2+, Zn2+等可以等可以促使藥物發生水解。為了避免重金屬離子對水解促使藥物發生水解。為了避免重金屬離子對水解反應的催化作用，一些藥物中常加入金屬離子配反應的催化作用，一些藥物中常加入金屬離子配合劑乙二胺四醋酸二納（合劑乙二胺四醋酸二納（EDTA-2Na）。）。

13、重金屬離子來源于哪里呢？重金屬離子來源于哪里呢？ 主要來源于原料，輔料容器、溶劑中且它們主要來源于原料，輔料容器、溶劑中且它們是以微量雜質的形式存在于藥物當中。是以微量雜質的形式存在于藥物當中。編輯ppt二、藥物的自動二、藥物的自動 氧化反應氧化反應1、藥物的自動氧化過程、藥物的自動氧化過程 藥物的自動氧化過程是指藥物在存儲過程中藥物的自動氧化過程是指藥物在存儲過程中與到空氣中的氧自發引起的游離基鏈式反應與到空氣中的氧自發引起的游離基鏈式反應 第一步常為第一步常為C-H、O-H、N-H、S-H鍵的斷裂，鍵的斷裂，斷裂分為斷裂分為均裂自動氧化和異裂自動氧化均裂自動氧化和異裂自動氧化兩種，一兩種，

14、一般認為般認為C-H鍵是發生均裂反應，而鍵是發生均裂反應，而O-H、N-H、S-H、鍵常發生異裂自動氧化生成、鍵常發生異裂自動氧化生成H+、O2-、N3-、S2-等離子。等離子。2、具有自動氧化反應的官能團類型（約、具有自動氧化反應的官能團類型（約6類）類） 1碳碳雙鍵碳碳雙鍵編輯ppt二、藥物的自動二、藥物的自動 氧化反應氧化反應 如亞油酸（含不飽和鍵）如亞油酸（含不飽和鍵） CH3(CH)24CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH 2酚羥基酚羥基 藥物結構中含有酚羥基的數目越多，越易被藥物結構中含有酚羥基的數目越多，越易被氧化，在堿性條件下更易被氧化，氧化產物氧化，在堿性條件下更易

15、被氧化，氧化產物多為有色醌類化合物。多為有色醌類化合物。編輯ppt二、藥物的自動二、藥物的自動 氧化反應氧化反應3芳伯氨基（芳伯氨基（R= NH2） 含芳伯氨基含芳伯氨基 結構的藥物易被氧化成有色的醌結構的藥物易被氧化成有色的醌類化合物、偶氮化合物和氧化偶氮化合物。常見類化合物、偶氮化合物和氧化偶氮化合物。常見含芳伯氨基的藥物有鹽酸普魯卡因。含芳伯氨基的藥物有鹽酸普魯卡因。4巰基（巰基（-SH） 脂肪或芳香巰醇基都具有還原性，由于硫原脂肪或芳香巰醇基都具有還原性，由于硫原子電負性小于氧，易給出電子，故巰羥基比酚羥子電負性小于氧，易給出電子，故巰羥基比酚羥基或醇羥基易于氧化生成二硫化物。常見含巰

16、基基或醇羥基易于氧化生成二硫化物。常見含巰基結構的藥物有：二巰丙醇、二巰基丁二鈉二巰基結構的藥物有：二巰丙醇、二巰基丁二鈉二巰基丙磺酸鈉等。丙磺酸鈉等。編輯ppt二、藥物的自動 氧化反應 5含吡啶雜環結構的藥物含吡啶雜環結構的藥物 含吡啶雜環結構的藥物遇光即發生氧化變色 其原因是由于光能使氧分子由基態變為激發態成為活性氧，促進自由基的形成完成藥物的自動氧化。N+H2OOOHNH2編輯ppt 6 呋喃類藥物呋喃類藥物 在空氣中易水解生成成黑色聚合物在空氣中易水解生成成黑色聚合物編輯ppt三、藥物的異構化反應三、藥物的異構化反應 異構化主要指的是立體化學構型不同異構化主要指的是立體化學構型不同的異

17、構現象。異構化分為光學異構話和幾的異構現象。異構化分為光學異構話和幾何異構兩種，光學異構化又可分為何異構兩種，光學異構化又可分為外消旋外消旋化和差響異構化化和差響異構化。光學異構化多指手性藥。光學異構化多指手性藥物中的物中的R，S構型的轉化，光學異構化對藥構型的轉化，光學異構化對藥物的療效有很大的影響，主要發生在藥物物的療效有很大的影響，主要發生在藥物的溶液中。固體藥物吸濕后加之其他因素的溶液中。固體藥物吸濕后加之其他因素的影響也可發生光學異構化。的影響也可發生光學異構化。編輯ppt幾何異構化的例子： 如:維生素A在長期儲存時即可發生順反異構化，生成4-順式異構體(1)和6-順式異構體(2)。

18、改變了維生素A的全反式構型，使其藥理活性下降。CH2OH123456789101112131415H45789101112131415CH2OHH32維生素維生素A(1)(2)7891011121314156543HH1CH2OH2編輯ppt四、二氧化碳對藥物質量的影響四、二氧化碳對藥物質量的影響 CO2在空氣中約占在空氣中約占%，其在水中有一定的，其在水中有一定的溶解度，與水作用形成溶解度，與水作用形成H2CO3， H2CO3又會又會電離為電離為H+、HCO3-、CO32-等離子，這些離等離子，這些離子都會直接影響藥物的穩定性。子都會直接影響藥物的穩定性。 CO2的影響作用包括有四點：的影響

19、作用包括有四點： 1、改變藥物的酸堿度；、改變藥物的酸堿度；編輯ppt 2、促使藥物分解變質；、促使藥物分解變質； 3、導致藥物產生沉淀：、導致藥物產生沉淀： CO2導致藥物水溶液發生沉淀的原因有兩種：導致藥物水溶液發生沉淀的原因有兩種：CO2可以降低溶液的可以降低溶液的PH值，使一些酸性低于碳值，使一些酸性低于碳酸的弱酸性強堿鹽析出游離的難溶弱酸酸的弱酸性強堿鹽析出游離的難溶弱酸 CO2可溶于含水液體藥物中與某些金屬離子結可溶于含水液體藥物中與某些金屬離子結合成難溶的碳酸鹽。如：葡萄糖酸鈣口服液，長合成難溶的碳酸鹽。如：葡萄糖酸鈣口服液，長期放置會發生沉淀或渾濁。期放置會發生沉淀或渾濁。 編

20、輯ppt第二節第二節 藥物的生物轉化藥物的生物轉化 藥物進入人體后，在多種酶的催化下藥物進入人體后，在多種酶的催化下會發生生物轉化反應使藥物原有的結構發會發生生物轉化反應使藥物原有的結構發生變化，導致藥理作用發生改變，多數情生變化，導致藥理作用發生改變，多數情況是藥物的療效減低、喪失或產生毒性。況是藥物的療效減低、喪失或產生毒性。藥物在體內發生的生物轉化反應有藥物在體內發生的生物轉化反應有氧化、氧化、水解及與水解及與體內內源性物質的結合體內內源性物質的結合等。這些等。這些反應決定著藥物在體內的代謝和排泄，也反應決定著藥物在體內的代謝和排泄，也控制著藥物在體內的血藥濃度和作用。控制著藥物在體內的

21、血藥濃度和作用。編輯ppt一、生物轉化與藥物活性一、生物轉化與藥物活性 藥物經生物轉化后，其理化性質和活性多藥物經生物轉化后，其理化性質和活性多會發生改變。一般有五種情況：會發生改變。一般有五種情況： 1、由活性藥物轉化成無活性藥物。、由活性藥物轉化成無活性藥物。 2、由無活性藥物轉化成仍有活性的代謝物。、由無活性藥物轉化成仍有活性的代謝物。 如：保泰松在體內轉化成羥基保泰松，后者如：保泰松在體內轉化成羥基保泰松，后者的藥理作用不如保泰松強，但毒副作用比的藥理作用不如保泰松強，但毒副作用比保泰松小。保泰松小。編輯ppt4、有無毒性或毒性小的藥物轉化成毒性代謝物。如：利尿藥呋塞米在體內氧化后在原

22、結構呋喃環上形成了環氧化物 、可參與肝臟蛋白結合導致肝壞死、可參與肝臟蛋白結合導致肝壞死NHCH2ClH2NO2SCOOHONHCH2ClH2NO2SCOOHOO編輯ppt5、經生物轉化改變藥物的藥理作用、經生物轉化改變藥物的藥理作用 如精神類藥物異煙酰異丙肼如精神類藥物異煙酰異丙肼 異煙酰異丙肼異煙酰異丙肼 異煙酰異煙酰 異煙肼失去前者原有的療效而具有抗結核作用。異煙肼失去前者原有的療效而具有抗結核作用。NCONHNHCHCH3CH3NCONHNH2經體內轉化經體內轉化脫去異丙基脫去異丙基編輯ppt二、生物轉化的類型二、生物轉化的類型 雖然藥物的種類很多，化學結構各異，雖然藥物的種類很多，化

23、學結構各異，但藥物在體內的生物轉化類型以氧化、還原、但藥物在體內的生物轉化類型以氧化、還原、水解及與內源性物質結合反應最為常見。水解及與內源性物質結合反應最為常見。藥物在體內發生氧化還原、水解反應的實質藥物在體內發生氧化還原、水解反應的實質是在藥物分子中引入某些極性基因（如是在藥物分子中引入某些極性基因（如OH、NH2、SH、COOH等）或將藥物等）或將藥物分子中潛在的這些基因暴露出來，使得藥物分子中潛在的這些基因暴露出來，使得藥物的極性增加，易于排泄，也可以使藥物的療的極性增加，易于排泄，也可以使藥物的療效發生改變。效發生改變。編輯ppt（一）氧化反應一）氧化反應 氧化反應在藥物的生物轉化過中占有重要的地位。很氧化反應在藥物的生物轉化過中占有重要的地位。很多脂容性藥物通