1、 思考: 利尿藥的分類分類、藥理作用藥理作用、作用機制作用機制？利尿藥的作用部位與效能有何關(guān)系？ 為什么作用于髓袢升支粗段的利尿藥為高效利尿藥？ 常用的高效利尿藥有哪些？其作用原理及主要不良反應(yīng)？ 氫氯噻嗪的藥理作用，作用機制及不良反應(yīng)？第1頁/共71頁利尿藥 diureticsdiuretics利尿藥是作用于腎臟，電解質(zhì)和水的排泄，使尿量增多的藥物。 臨床主要用于高血壓、心衰及各種心、肝、腎性水腫等疾病。第2頁/共71頁第3頁/共71頁 利尿藥的分類分類 按利尿藥的效能效能分類分類： 1.高效利尿藥： 腎小球濾過率正常時，最大排鈉量為腎小球 濾過鈉量的15%以上。 呋塞米 furosemid

2、e ( ( 依他尼酸 etacrynic acid 布美他尼 bumetanide第4頁/共71頁 2.中效利尿藥： 最大排鈉量為腎小球濾過鈉量的5 510%10%。 噻嗪類 thiazides thiazides 3. 3.低效利尿藥： 最大排鈉量為腎小球濾過鈉量的5%5%以下。 螺內(nèi)酯 spironolactone(spironolactone( 氨苯蝶啶 triamterene triamterene ； 乙酰唑胺 acetazolamide .acetazolamide .第5頁/共71頁皮質(zhì)髓質(zhì)第6頁/共71頁按利尿藥對電解質(zhì)的影響分類分類： 利尿藥可分為排鉀和保鉀兩大類； 1. 1

3、. 排鉀利尿藥: : 利尿藥和作用于噻嗪類呋塞米等。 2. 2. 保鉀利尿藥: : 作用于螺內(nèi)酯 、氨苯蝶啶 等。 第7頁/共71頁第8頁/共71頁 利尿藥的生理與作用部位(一).腎小球濾過： 正常成人每日經(jīng)腎小球濾過原尿約 180L； 而腎小管的再吸收率為99%以上; 排出終尿1-2L; 作用于腎小球和腎小球類的利尿作用小，影響終尿量的主要因素為腎小管的再吸收。第9頁/共71頁(二).腎小管再吸收： 1.近曲小管：(1).原尿中 85%NaHCO3； 40%NaCI、葡萄糖、氨基酸； 60%的H2O 在近曲小管被重吸收。(2). NaHCO3的重吸收由Na+ - H+交換子觸發(fā)的;(3).作

4、用近曲小管的利尿藥只有碳酸酐酶（CA）抑制藥-乙酰唑胺( (低效利尿藥) )；第10頁/共71頁2.髓袢降支細(xì)段只吸收H2O;3.髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部： (1).再吸收濾過鈉量的3035%; (2).對 NaCI的重吸收依賴于管腔膜上的 NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共轉(zhuǎn)運子; ; (3). (3).呋塞米等高效利尿藥抑制NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng), ,發(fā)揮強大的利尿作用 又稱為袢利尿藥。第11頁/共71頁第12頁/共71頁4.遠(yuǎn)曲小管： (1). 再吸收濾過鈉量的510%; (2).對 NaCI的重吸收NaNa+ +-Cl-Cl-

5、-共同轉(zhuǎn)運子; ; (3). (3).腎臟對尿液的稀釋功能：髓袢升支粗段、遠(yuǎn)曲小管相對不通透H2O， NaCI的重吸收進一步稀釋了小管液；(4).(4).噻嗪類中效利尿藥通過阻斷NaNa+ +-Cl-Cl- -共同轉(zhuǎn)運子而產(chǎn)生利尿作用; ;(5). Ca2+可通過NaNa+ +- -Ca2+交換子而被重吸收,PTH(甲狀旁腺激素升血鈣降血磷) 可促進對鈣的重吸收尿鈣血鈣 第13頁/共71頁第14頁/共71頁皮質(zhì)髓質(zhì)第15頁/共71頁5.集合管: (1). 重吸收原尿中2-5%的NaCI ; (2).醛固酮(aldosterone)通過對基因轉(zhuǎn)錄的影響增加Na+ 、 K+通道以及Na+ - K+

6、 -ATP酶的活性促進Na+重吸收、 K+排泄保Na+排K+ ；(3).保鉀利尿藥: : 螺內(nèi)酯 、氨苯蝶啶( (低效利尿藥) )作用于此部位, ,氨苯蝶啶抑制Na+-H+交換、 Na+ - K+交換；螺內(nèi)酯為醛固酮拮抗藥排Na+保K+ ；為保鉀利尿藥。第16頁/共71頁高效利尿藥： 腎小球濾過率正常時，最大排鈉量為腎小球 濾過鈉量的15%以上。 呋塞米呋塞米 furosemide furosemide ( ( 依他尼酸 etacrynic acid etacrynic acid 布美他尼 bumetanidebumetanide第17頁/共71頁 呋塞米呋塞米 furosemide ( (作

7、用部位部位: : 髓袢升支粗段髓袢升支粗段（髓質(zhì)部、皮質(zhì)部）； 對NaClNaCl的重吸收具有強大的抑制能力，又稱袢利尿藥；是目前最有效（強效、高效）利尿藥。第18頁/共71頁利尿機制利尿機制: (1). 降低腎臟對尿液的稀釋功能:腎臟對尿液的稀釋功能：髓袢升支粗段、遠(yuǎn)曲小管相對不通透H2O， NaCI的重吸收進一步稀釋了小管液； 髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部，對 NaCI的重吸收依賴于管腔膜上的 NaNa+ +- -K K+ +-2Cl-2Cl- -共轉(zhuǎn)運子; ;第19頁/共71頁呋塞米等高效利尿藥與NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -同向轉(zhuǎn)運載體蛋白呈可逆性結(jié)合抑制NaNa+ +

8、-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng) 減少NaClNaCl的再吸收; ;髓袢升支粗段、遠(yuǎn)曲小管相對不通透H2O， NaCI的重吸收進一步稀釋了小管液；)第20頁/共71頁第21頁/共71頁皮質(zhì)髓質(zhì)第22頁/共71頁 (2).呋塞米減少NaClNaCl的再吸收, ,同時K K+ +的重吸收也 K K+ +的在細(xì)胞內(nèi)蓄積并擴散返回導(dǎo)致的管腔內(nèi)正電位則減少了CaCa2+2+、MgMg2+2+再吸收的驅(qū)動力使CaCa2+2+、MgMg2+2+的再吸收長期使用低MgMg2+2+血癥；(3).由于CaCa2+2+在遠(yuǎn)曲小管可被主動重吸收， 一般不引起低CaCa2+2+血癥；(4).(4).由于

9、NaNa+ + 的重吸收輸送到遠(yuǎn)曲小管和集合管的NaNa+ + 又促進NaNa+ +-K-K+ +交換使K K+ +的排泄進一步加重低K K+ +血癥；第23頁/共71頁呋塞米抑制NaNa+ +- -K K+ +-2Cl-2Cl- -共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng) NaClNaCl的再吸收同時K K+ +的重吸收也 CaCa2+2+、MgMg2 2+ +的再吸收第24頁/共71頁降低腎臟對尿液的濃縮功能: :最大效能： (1). (1). 排泄原尿鈉量的20-30%20-30%； (2).(2).增加腎血流量（30%30%）； (3).(3).尿中ClCl- -、NaNa+ +、K K+ +、CaCa2+2+、

10、MgMg2+2+排出增加。第25頁/共71頁 4. 藥動學(xué)特點： (1).口服、靜脈均可： 口服吸收迅速，30min起效，1h作用達(dá)高峰，維持68h；靜注510min起效，30min作用達(dá)高峰，維持23h。 (2).經(jīng)腎排泄： 大部分以原形經(jīng)腎小管分泌和腎小球濾過而排泄，小部分（1/3）經(jīng)膽汁排入腸道，t1/21h。 (3).排泄快，不易引起蓄積。第26頁/共71頁 5. 利尿藥利尿試驗: 藥物: 呋塞米 furosemide 第27頁/共71頁操作: 家兔耳緣 iv ;第28頁/共71頁頸動脈插管,記錄血壓;第29頁/共71頁輸尿管插管,連于尿滴器,記錄尿滴數(shù);第30頁/共71頁第31頁/共

11、71頁臨床應(yīng)用1.1.嚴(yán)重水腫: :第32頁/共71頁 3 3. .防治急性腎衰: :4.4.高血鈣癥: :抑制CaCa2+2+的重吸收, ,降低血鈣; ; 5. 5.加速某些毒物的排泄: :第33頁/共71頁1.1.水電解質(zhì)紊亂：“四低”：低血容量、低血鉀低血鉀、 低血鈉、低血氯性堿血癥( ( 2.2.耳毒性： (1).(1).發(fā)生可能與引起內(nèi)耳淋巴液發(fā)生率： 布美他尼 呋塞米 依他尼酸第34頁/共71頁第35頁/共71頁 二. . 中效利尿藥： 1.1.最大排鈉量為腎小球濾過鈉量的5 510%10%。 2. 2. 噻嗪類 thiazides thiazides 中效利尿藥作用溫和、持久。第

12、36頁/共71頁藥理作用利尿作用: :. .作用部位： 主要在遠(yuǎn)曲小管近端; ; 2. 2.利尿機制：與呋塞米有所不同。 相同點： (1). (1). 降低腎臟對尿液的稀釋功能: :遠(yuǎn)曲小管近端 NaNa+ +-Cl-Cl- -共同轉(zhuǎn)運子, ,抑制; ;第37頁/共71頁呋塞米等高效利尿藥與NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -同向轉(zhuǎn)運載體蛋白呈可逆性結(jié)合抑制NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng) 減少NaClNaCl的再吸收; ;髓袢升支粗段、遠(yuǎn)曲小管相對不通透H2O， NaCI的重吸收進一步稀釋了小管液；)轉(zhuǎn)運到遠(yuǎn)曲小管近端的 NaNa+ +增加, ,

13、促進了K K+ +- Na- Na+ +交換, , 排K K+ +增多; ;長期可致低血鉀; ;第38頁/共71頁不同點： (1). (1). 由于遠(yuǎn)曲小管近端位于NaNa+ + ClCl- - 降低腎臟對尿液的濃縮功能明顯；第39頁/共71頁第40頁/共71頁第41頁/共71頁 (2).(2).可PTH(甲狀旁腺激素升血鈣降血磷)的調(diào)節(jié),Ca2+可通過NaNa+ +- -Ca2+交換子而被主動重吸收: Ca Ca2+2+CaCa2+2+NaNa+ +CaCa2+2+交換子(Na(Na+ +CaCa2+ 2+ 對鈣的重吸收 CaCa2+2+排出減少 血鈣、尿鈣可減少CaCa2+2+減少(3)(

14、3) Cl-、Na+、K+、Mg2+排出增加； Ca2+排出減少。 第42頁/共71頁第43頁/共71頁( (二).).抗利尿作用( (：排NaNa+ +使血漿晶體滲透壓降低 ， 口渴減輕；PDEPDE) )cAMPcAMP的分解, ,提高遠(yuǎn)曲小管、集合管對H H2 2O O的通透性，增加對的H H2 2O O再吸收， 尿量減少； AC PDE ATP cAMP 5-AMP第44頁/共71頁第45頁/共71頁( (三).).降壓作用：1.1.早期: : NaNa+ +排出增加； 尿量增多, ,血容量下降, , 2.2.長期:(:(長期使用低血癥) )NaNa+ +排出增加； 使NaNa+ +

15、- Ca - Ca2+2+交換CaCa2+2+誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生擴血管物質(zhì)第46頁/共71頁臨床應(yīng)用1.1.水腫：高血壓：尿崩癥: : 第47頁/共71頁水電解質(zhì)紊亂： “四低”， 低血容量、低血鉀、 低血鈉、 低血氯性堿血癥( (鉀利尿藥；第48頁/共71頁 (1).(1).高血糖: :高血糖反應(yīng);(;(高脂血癥: : 可使血清膽固醇和低密度脂蛋白; ; 糖尿病、高脂血癥患者慎用。 第49頁/共71頁呋塞米 furosemide (furosemide (和布美他尼 bumetanidebumetanide與碳酸酐酶抑制藥一樣, ,都是磺胺的衍生物, ,與磺胺有交叉第50頁/共71頁 三. .

16、低效利尿藥： 最大排鈉量為腎小球濾過鈉量的5%5%以下。 螺內(nèi)酯 spironolactone(spironolactone( 氨苯蝶啶 triamterenetriamterene 乙酰唑胺 acetazolamideacetazolamide 第51頁/共71頁spironolactonespironolactone作用部位作用部位： 遠(yuǎn)曲小管和集合管; ;與醛固酮競爭醛固酮受體，排NaNa+ +留K K+ +, ,H H2 2O O第52頁/共71頁第53頁/共71頁 3.3.作用特點： (1).(1).利尿作用弱、慢、久； 口服1d1d起效，2 23d3d達(dá)高峰，維持3 34d4d；

17、(2). (2). (3).(3).不良反應(yīng)： 高血鉀，性激素樣副作用，男子女性化等。第54頁/共71頁triamterene triamterene 作用部位作用部位： 遠(yuǎn)曲小管和集合管; ; (1). (1).直接阻滯遠(yuǎn)曲小管和集合管的NaNa+ +通道抑制NaNa+ +-K-K+ +交換，NaNa+ +第55頁/共71頁第56頁/共71頁 3.3.作用特點： ( 1).( 1).利尿作用弱、快、短； 口服2 2 4h4h起效，6h6h達(dá)高峰，維持7 79h;9h; (2). (2). ( 3).( 3).不良反應(yīng)：高血鉀; ; 第57頁/共71頁乙酰唑胺 acetazolamideace

18、tazolamide作用部位作用部位：近曲小管；作用近曲小管的利尿藥只有碳酸酐酶（CA）抑制藥-乙酰唑胺( (低效利尿藥) )； 3.3.NaHCO3的重吸收由Na+ - H+交換子觸發(fā)的;(2).(2).抑制碳酸酐酶(CA）活性抑制NaHCO3的重吸收;(3).(3).抑制碳酸酐酶(CA）活性H+生成減少減弱Na+ - H+交換產(chǎn)生排Na+利尿作用.第58頁/共71頁脫水反應(yīng)碳酸酐酶（CA）抑制藥-乙酰唑胺( (低效利尿藥)抑制CA的活性CA細(xì)胞內(nèi)的再水化反應(yīng)減少H+生成減弱Na+ - H+交換產(chǎn)生排Na+利尿作用.第59頁/共71頁 4. 應(yīng)用: (1).由于利尿作用弱,有效利尿作用維持時

19、間短(2-3天),臨床很少作為利尿藥使用; (2).乙酰唑胺還抑制眼部碳酸酐酶(CA）活性抑制眼睫狀體產(chǎn)生房水減少房水的產(chǎn)生降低眼內(nèi)壓臨床主要用于治療青光眼青光眼;(3).乙酰唑胺還抑制腦部碳酸酐酶(CA）活性抑制腦脈絡(luò)叢產(chǎn)生腦脊液減輕腦水腫用于預(yù)防、治療急性高山病所引起的頭暈、頭痛、腦水腫等。第60頁/共71頁第61頁/共71頁第62頁/共71頁第63頁/共71頁第64頁/共71頁 甘露醇甘露醇 mannitol 分子量：182;182; 等滲溶液濃度：5.07%;5.07%; 臨床應(yīng)用濃度：20%20%; ; 口服不吸收，產(chǎn)生瀉下作用；作用, ,必須靜脈給藥 / /快速ivgttivgtt

20、； 體內(nèi)極少部分在肝臟轉(zhuǎn)化為糖原; ; 主要以原形從腎臟排泄。第65頁/共71頁(2).(2).口服（popo）不吸收，產(chǎn)生瀉下作用; ;可用于胃腸道毒物的排泄。第66頁/共71頁（1 1）稀釋血液循環(huán)血量, , NaNa+ +H H2 2O O、NaNa+ + 、 K K+ + H H2 2O O增加，第67頁/共71頁降低顱內(nèi)壓，是治療降低眼內(nèi)壓，治療H H2 2O O稀釋血液循環(huán)血量, ,腎供血增加。第68頁/共71頁禁 忌 癥 : : (1).(1).慢性心功能不全: : 因稀釋血液，循環(huán)血量增加, ,加重心臟負(fù)擔(dān); ; (2). (2).顱內(nèi)有活動出血者: : 因脫水, ,利尿, , 腦脊液減少, , 腦組織與腦膜間隙增大 血管擴張充血, ,易腦出血! !第69頁/共71頁腦水腫顱內(nèi)高壓第70頁/共71頁 思考: 利尿藥的分類分類、藥理作用藥理作用、作用機制作用機制？利尿藥的作用部位與效能有何關(guān)系？ 為什么作用于髓袢升支粗段的利尿藥為高效利尿藥？ 常用的高效利尿藥有哪些？其作用原理及主要不良反應(yīng)？ 氫氯噻嗪的藥理作用，作用機制及不良反應(yīng)？第71頁/共71頁利尿藥 diureticsdiuretics利尿藥是作用于腎臟，電解質(zhì)和水的排泄，使尿量增多的藥物。 臨床主要用于高血壓、心衰及各種心、肝、腎性水腫等疾病。第