1、創傷性腦損傷繼發性損傷機制研究進展劉瑞寧金曉晴趙剡武漢大學中南醫院急救中心關鍵詞：創傷性腦損傷;祌經炎癥;腦水腫;血腦屏障;腦血管自動調節;作者簡介：趙剡，e-mail:doctoryanzheio163. com收稿日期：2017-09-02research progress of secondary injury mechanism in traumatic brain injuryabstract：traumatic brain injury (tbt) is one of the leading causes of traumatic death and disability in y

2、oung adults， seriously affecting public health. with the development of society, the incidence of tbi gradually increased，and its epidemiology has also changed. although different mechanisms of injury lead to the heterogeneity of primary injury, the secondary injury has the same mechanism, roughly d

3、ivided into three phases:nerve death caused by energy metabolism dysfunction, neuroinflammation development and further leading to brain edema, vascular damage and blood-brain barrier (bbb) damage. due to the inability to interfere with primary injury, clinical treatment of tbi focus more on the tre

4、atment of secondary brain injury. therefore, this review summarizes the main mechanism of secondary brain injury, and expects to improve the efficacy and prognosis of tbi.keyword：traumatic brain injury; neuroinflammation; brain edema; blood-brain barrier; cerebral autoregulat ion;received： 2017-09-0

5、2創傷性腦損傷(traumatic brain injury, tbi)是嚴重影響公眾健康和社會經 濟的全球性問題，其致死率和致殘率居高不下，己成為一個全球性的嚴重的公 共衛生問題。據估計，在美國每年有大約5. 2萬人死于tbi,約有53萬致殘者。 在發達國家，tbi患者的平均年齡在增長，并且跌倒己經超越交通事故，成為 tb1的主耍原因1-2。盡管流行病學趨勢發生了變化，但tb1相關的病死率和 致殘率卻并無變化。不同腦創傷患者受傷機制和方式不同，造成的這種瞬時損傷 是不可逆的，并il由于很多是由于交通事故造成的，難以進行預測和預防。但是, 幾乎所有的損傷會導致引發相似的繼發性損傷，通過對其病理

6、生理機制的研究， 可能有助于尋找到治療腦創傷患者的共同靶點，為腦創傷患者提供更好的治療。tbi的繼發性損傷的這些變化具有時間相關性，其病理生理過程可分為3大階段, 但它們卻又相互重疊。早期階段通常發生在24h以內，主要是由于腦血流減少引 發的缺血級聯反應，引發鈣超載、線粒體功能障礙等一系列能量代謝障礙，進而 導致細胞死亡3-4;屮期階段是腦創傷后幾天n，主要是由于神經炎癥的發生， 放大的神經炎癥進一步異致血管損傷和血腦屏障破壞，引發腦水腫的形成4-5; 最后階段發生在兒周內甚至兒個月，導致tbi患者的不良神經結局和關，如驚 厥和癲癇發作(post-traumatic epilepsy, pte

7、)等，血腦屏障(blood-brain barrier, bbb)功能障礙及通透性增加起著重要作用，其中構成血腦屏障的血 管內皮細胞及血管損傷處于核心地位。由于大量的研究集屮在屮期與最后階段， 神經炎癥、腦水腫形成及血腦屏障的血管破壞在tb1中發揮重要作用，本文將重 點對這三者的病理生理機制做一綜述。1創傷性腦損傷的兩大階段腦創傷有兩個臨床階段:原發性損傷和繼發性損傷。原發性損傷是由于外力直接打擊或者是由于加速、減速，或旋轉作用導致的組織 變形或破壞，異致腦組織和細胞功能障礙。盡管我們可以通過一些保護性的預防 措施來避免腦創傷，但原發性損傷一旦發生，這種瞬時損傷是不可逆的m。繼發性損傷發生于原

8、發性損傷后幾個小時或幾天所引起的祌經化學、代謝與細 胞、分子等一系列病理生理改變7-8。繼發性損傷在tbt后幾個小時或幾天內 發生，包括離子穩態失衡(主要是鈣超載)、線粒體功能障礙、腦水腫形成、腦 血管損傷與血腦屏障破壞等，這些均可導致神經死亡8-9。2繼發性損傷的主要機制2. 1神經炎癥神經炎癥（neuroinflammation）是內源性有害物質的釋放與固有免疫系統的激 活，后者對tbi的恢復起著關鍵作用，但是免疫反應調節障礙也可導致繼發性 的損傷10。tbi后，炎癥反應在幾天內達到最大反應，具有時間依賴性，并丑不同的細胞 類型對細因子的反應也各不相同mi。原發性損傷導致的細胞膜損傷是由于

9、損傷 相關分子模式（damps）的釋放，觸發了炎癥反應，許多物質從中性粒細胞、小 膠質細胞、免疫細胞和神經膠質細胞釋放，其中拈抗炎因子，如il-10、tgfp、神經營養因子、tl-4、tl-13、前列腺素等，另一些是促炎性物質，如 ip-10、cxcl1、il-1、il-6、tnf-a 等,還包括趨化因子 ccl2、ccl3 等，導致 bbb的開放、補體介導的細胞死亡和細胞凋亡9, 12-13。中性粒細胞被認為是 發生tb1后，最快發生反應且數目最多的細胞，它不僅具有保護作用，還具有 破壞血腦屏障的作用;但在一項應用控制性皮質損傷模型的研究中發現中性粒細 胞缺失的小鼠可減少腦水腫形成，減小梗死

10、面積，但并未影響2448h內血管的 通透性。而且，要更進一步的了解屮性粒細胞在tbi病理過程屮的機制，需要在 不同的動物模型中評價其功能_14-15。tbi后小膠質細胞和巨噬細胞在創傷性腦損傷炎癥反應中發揮著重要作用。它們 可呈現出兩種極化狀態。ml亞型可促炎性物質和自由基的產生，受stat1、 trf-3/5, nf-kb、p50/p65等的調節;而m2亞型細胞可導致胞吞作用增強，促 進損傷修復，受stat6/3、irf-4/7、nf-k b、p50/p50等的調節10。而免疫反 應中t細胞的作用目前并不清楚15。事實上，腦創傷并不僅僅損傷神經元，也可對其他類型的細胞造成損傷。例如， 周細胞

11、損傷可導致細胞因子、no和麗p等釋放的增加，促進炎癥發展;也有研究 表明，周細胞通過抑制t細胞的增殖發揮免疫抑制作用im。小膠質細胞激活可 造成細胞因子的釋放，并且可活化其他免疫細胞（屮性粒細胞、單核/巨噬細胞 滲出等），在損傷部位啟動炎癥級聯反應，呆致神經炎癥的發生9, 17。早期基 因的激活和促凋亡分子（如caspases）的釋放導致凋亡性的神經元死亡，細胞 自噬可能也在導致細胞死亡過程中發揮著重要作用u21。另外，伴隨發生的多發傷或者繼發性損傷（如低血壓、低氧）可對tbt患者的預 后有重要影響，但關于它們對炎癥反應的影響的相關研究較少。也許很多人會認 為繼發性損傷會導致腦部區域炎癥級聯反

12、應放大，但實驗性或臨床研宄并未證 實，相反的是，繼發性損傷會使炎癥反應向抗炎機制方向轉化（1l-10反應增 強）10 0 一項使用控制性皮質損傷（controlled cortical impact, cci）小 鼠模型的研宄中顯示，伴隨出血性休克組比單純cct組增加了近100倍說 明腦創傷伴隨其他損傷會導致炎癥反應向抗炎方面轉化，但是否伴隨任何類型 其他損傷均會導致這種改變目前并不清楚im。臨床方而的相關研宂也發現類似 的變化19-20。但是，衰老會導致炎癥的相對平衡向促炎癥方向轉化m。然而, 輕度tbi （mild traumatic brain injury, mt_bi）伴隨繼發性損傷

13、的炎癥改變 相關研究非常有限，需要進一步的探究10。盡管通過不同的機制，但是對各種類型的損傷可以增加血腦屏障的通透性，導 致炎癥的進一步發展，甚至引起系統性炎癥反應綜合征（sirs）位u。炎癥反應的發生具有兩面性，盡管炎癥反應在很大程度上是有害的，但是損傷后清除細 胞碎片，炎癥信號分子還可以引起祌經再生和修復，從這個角度來說是有益的 10, 12, 22。2.2腦水腫腦水腫（brain edema）是指腦組織受到外來暴力打擊后，出現過多的水分積聚 在細胞內或者細胞外間隙，引起腦體積增大和重量增加。腦水腫發生的速度取決 于損傷的類型和嚴重程度，主要也括細胞毒性腦水腫（cytotoxic brai

14、n edema） 和血管性腦水腫（vasogenic cerebral edema） 23。細胞毒性腦水腫是一種溶質（主要na和c1）的閃流和水分從細胞間隙進入細胞 內異致細胞腫脹的病理過程，主耍由3種機制異致神經元或膠質細胞的腫脹:一 是細胞膜對na和k的通透性增加;二是離子泵如鈉鉀泵功能衰竭導致的能量耗竭; 三是持續的吸收滲透活性物質。細胞毒性腦水腫木身并不導致腦內水容量增加或 腦腫脹，不伴有tcp的升高m。因為它僅僅代表了腦實質內水分的重排，然而， 細胞毒性水腫是腦水腫和腫脹形成的首要關鍵步驟，因為它產生離子性和血管 性水腫的驅動力，從而引起細胞腫脹23。在星形膠質細胞中，aqp-4功能

15、障礙 也會導致細胞毒性腦水腫25。血管性腦水腫是血腦屏障結構或功能的破壞導致其通透性增加引起的，主要是 血管內皮細胞對蛋白的通透性增加，導致細胞內液體或其他有毒物質進入腦實 質。血管性腦水腫的形成會進一步的使腦血流減少，導致細胞壞死和23, 26。 血管性水腫可增加組織水容量，導致細胞或組織腫脹，即它的形成需要血管因 素的參與24。一項回顧性研宄表明早期腦水腫（ct表現）是腦創傷患者院內病死率的獨立預 測因素27。應用掃描電子顯微鏡觀察cct大鼠模型的研究對比了損傷后3h和 12h的圖片顯示，損傷急性期（3h）血管性水腫先出現，可與細胞毒性水腫并 存;而在亞急性階段（12h）細胞毒性水腫開始處

16、于主導地位盡管目前在實 驗和臨床研宄中關于多種腦水腫成分的性質和時間進程很難得出統一的結論， 但越來越多的研宄表明細胞毒性腦水腫起著重要作用xm。另外，水腫的形成也 具有年齡依賴性，年老的小鼠更易發生水腫，但與神經功能缺陷無直接的關系 30。2. 3 創傷性腦血管損傷（traumatic cerebral vascu-lar injury, tcvi）與 bbb 破壞由于tbi后功能損傷的細胞與分子機制目前并不清楚，近年來大量的實驗與臨 床研宄集中在tbt后的腦血管損傷。創傷性血管損傷可有兩方面原因：原發性 （鈍性力量）和繼發性損傷（血腦屏障破壞、神經炎癥等），也可稱之為血管損 傷的急性和亞急

17、性/慢性階段31-32。所有這些均發生在神經血管單元（nvu） 這一復雜的網絡系統，血管事件被認為是中樞神經系統疾病的主要原因，腦創 傷和其他腦血管疾病均可發生腦血管損傷，腦血流發生改變，進而導致腦血管 自動調節功能障礙或喪失。神經血管單元包括內皮細胞、神經元、星形膠質細胞 及周細胞等33,內皮細胞、星形膠質細胞與周細胞之間的關系被破壞可導致 bbb的通透性增加34，進而導致bbb調節、腦血流和代謝過程受損，可導致缺 血區的形成，進而引起組織缺氧其至會導致神經系統退行性變，如創傷后癲癇 (posttraumatic epilepsy, pte)、慢性創傷后腦病(chronic traumati

18、c encephalopathy, cte)或阿爾茨海默柄(alzheimer disease, ad)等35-36, 導致病死率與致殘率的增加。2. 3. 1血腦屏障與腦血管的基本構成血管由3層結構組成：內膜、中膜與外膜。內膜主要由單層內皮細胞組成，并由 細胞外棊質蛋q組成的棊膜包繞。屮膜或者稱肌層，由彈性膜和平滑肌細胞組 成。內皮細胞對血流動力學產生反應，通過促進血管收縮和舒張物質的釋放。血 腦屏障的主要由五部分組成:腦血管內皮細胞、內皮細胞間的緊密連接、毛細血 管基膜、周細胞和星形膠質細胞終足。2. 3.2血管損傷相關實驗與臨床研宄腦血管損傷在很多動物模型實驗屮均得到丫證實，包括cci模

19、型37-38、加速 性腦損傷(impact acceleration)模型39-40和液壓沖擊損傷(fluid percussion injury, ep1)模型41-42。應用 cc1 大鼠模型損傷后 3h 和 12h 獲得的掃描電子顯微圖(scanning electronic micrograph, sem)顯示存在微 血管損傷28。最近一項研究發現，在cct大鼠在急性和慢性階段均表現出微血 管損傷，并丑伴隨炎癥、bbb破壞以及進行性白質損傷的發生xm。類似地，一 項液壓沖擊模型大鼠的研宂顯示與對側相比，損傷同側的腦血管密度彌漫性的 降低uu。一項臨床研究通過透射電鏡顯示tb1后微血管的

20、損傷，且內膜與中膜 具有不同的表型變化43。腦血管損傷還可導致腦血管自動調節(cerebral autoregulation, ca)功能障 礙。腦血管自動調節(ca)是腦血管自身具備的一種在動脈血壓(arterial blood pressure, abp)或腦灌注壓(cerebral perfusion pressure, cpp)發 生改變時保持腦血流動力學穩定性的能力，可通過經顱多普勒超聲 (transcranial doppler, tcd)獲得的平均流速指數(mean velocity index, mx) 評價，mx<0代表自動調節功能完好，mx0則說明調節能力不同程度的受

21、損;而 腦血管壓力反應性是血管平滑肌細胞對跨壁壓的變化的反應能力，是腦血管自 動調節的重要機制。臨床研宄主要采用分析顱內壓(1cp)與動脈血壓的關系， 即腦血管壓力反應性(pressure-reactivity index, prx)，同樣的，當prx 為負值時，表明腦血管反應性正常44。目前的臨床研究評價腦血管功能多采用 這兩種評估參數45。盡管關于腦創傷后血管損傷及功能障礙已經有y大量的研宄，但腦創傷后它的 程度和時間進程目前并不十分明確，需要進一步的研宄。另外，最近大量的研究 逐漸傾向于mtbl，我們也需要對nitbl的血管損傷進行進一步的探討。2. 3. 3 bbb 損害在tbi動物模

22、型中，對顱骨局部的打擊可導致bbb破壞。早期階段進展迅速，bbb 通透性在幾個小時內很快達到最大然后隨之降低。第二階段是在創傷發生的 37d內，可能是腦部對損傷產生反應的重要組成部分m。研究表明，損傷后 igg和icam-1升高可持續至3個月，反映丫內皮細胞損傷和血腦屏障的破壞32。損傷開始，由于能量缺乏，內皮離子轉運和轉運蛋白障礙，持續的bbb 開放與創傷后內皮細胞的表型變化相關。能量耗竭導致蛋白酶的早期激活，如基 質金屬蛋白酶aimps）和tpa活化;no功能障礙相關的氧化應激在bbb損傷的病 理生理過程中發揮著重要作用。基于以上所冇病理過程，炎癥級聯反應進一步發 展，包括細胞因子釋放，內

23、皮黏附分子（如icam-1）產生和屮性粒細胞滲出等, 共同異致bbb通透性增加的第二階段36。亞急性階段的血管損傷和bbb破壞可 能是介導tbi后神經退行性變的重要危險因素，嚴重影響患者的訟期預后32。在上述提及的c57bl/6小鼠cci動物模型的實驗中，通過熒光素鈉檢測或纖維蛋 白原染色發現tbt小鼠bbb通透性增加等，導致內皮細胞損傷m。bbb的開放 還可導致血管源性水腫和細胞外興奮性氨棊酸聚集，導致興奮毒性16。另外，許多細胞因子也可以引起大腦的bbb功能障礙，如tnf-（i、tgf-p、谷 氨酸、ros、mmps、vegfa等36。細胞因子（tnf-a、il-6）可調節內皮細胞 間的細

24、胞旁路，使bbb通透性增加46。血管內皮通透性增加還可由于凋亡信號 通路的激活導致內皮功能障礙，受到抗凋亡分子（bcl-2, bcl-xl等）和促凋亡 分子（bak、bax等）的調節47。3總結與展望原發性損傷的異質性造成了患者不同程度的損傷，也有不同的臨床表現及功能 障礙，這種外力所造成的瞬時損傷難以預防且不可逆轉;繼發性損傷卻有著相似 的病理生理機制，各個階段既相互重疊又相互促進。能量代謝障礙引發細胞死亡, 也可在幾天內導致神經炎癥的發生，放大的神經炎癥進一步導致腦水腫的形成； 最后階段發生在幾周內甚至幾個月，血腦屏障功能障礙及通透性增加起著重要 作用，其中構成血腦屏障的血管內皮細胞及血管

25、損傷處于核心地位，bbb功能障 礙與患者的不良預后有重大聯系，也是造成患者發生創傷后遺癥，（如cte和 pte）的主要原因，并il隨著上述提及的tbt患者的流行病學變化，正常衰老導 致的神經功能退化會加重tbi患者的認知和社會功能下降48，所有這些均可 致使創傷性腦損傷病死率與致殘率居高不下。由于fi前的研宂非常有限，結論也 尚不明確，如果我們能夠更加深入的研宄損傷的共有的發病機制，將來會有助 于對tbi患者提供更加特異性的治療方法與管理，減少病死率，并改善長期預參考文獻l stocchetti n, taccone f s，citerio g，et al. neuroprotection i

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