1、原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)的診斷和治療共識 (2015)中華醫學會肝病學分會中華醫學會消化病學分會中華醫學會感染病學分會20 15年10月目錄一、概述二、流行病學三、自然病史四、臨床表現五、實驗室、影像學及病理學檢查六、診斷七、PBC的治療八、特殊情況九、篩查及隨訪十問題和展望十一、參考文獻一、概述 原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis， PBC)是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病。其發病機制尚不完全清楚，可能與遺傳背景、感染及環境等因素所導致的異常自身免疫有關。PBC多見于中老年女性，最常見的臨床表現為乏力和皮膚瘙癢；其病理特點為進行性、非化膿性

2、、破壞性肝內小膽管炎，最終可發展至肝硬化。而血清抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody， AMA）陽性，特別是AMA-M2亞型陽性對本病診斷具有很高的敏感性和特異性。目前，熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acids， UDCA)仍是唯一經隨機對照臨床試驗證實治療本病安全有效的藥物。 為進一步規范我國PBC的診斷和治療，中華醫學會肝病學分會、消化病學分會和感染病學分會共同組織國內有關專家制訂了原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)診治共識。本共識旨在幫助醫生認識PBC的臨床特點，以便對本病做出及時診斷、正確治療和系統隨訪。 本共識采用“推薦意見分級的

3、評估、制定和評價（GRADE）”系統，對推薦意見的證據質量(見表1)和推薦強度(見表2)進行分級。表1 GRADE系統證據質量及其定義證據級別定義高質量(A)非常確信估計的效應值接近真實的效應值，進一步研究也不可能改變該估計效應值的可信度中等質量(B)對估計的效應值確信程度中等，估計值有可能接近真實值，但仍存在二者不相同的可能性，進一步研究有可能改變該估計效應值的可信度。低質量（C）對估計的效應值的確信程度有限：估計值與真買值可能大不相同。進一步研究極有可能改變該估計效應值的可信度。極低質量(D)對估計的效應值幾乎沒有信心：估計值與真實值很可能完全不同。對效應值的任何估計都很不確定表2 GRA

4、DE系統推薦強度等級推薦強度具體描述強推薦（C1級)明確顯示干預措施利大于弊或者弊大于利弱推薦(2級)利弊不確定或無論質量高低的證據均顯示利弊相當 值得說明的是，本病如能在早期得到及時診斷且經過熊去氧膽酸的規范治療，則大部分患者不一定會發展至肝硬化，而“原發性膽汁性肝硬化”這一診斷名稱中的“肝硬化”往往給患者帶來很大的精神負擔及工作、生活和社交等方面的困擾。因此，國內外專家聯名發表文章建議將“原發性膽汁性肝硬化”更名為“原發性膽汁性膽管炎”(primary biliary cholangitis， PBC)1；由于目前原發性膽汁性膽管炎這一名稱尚未被廣泛接受，因此共識仍采用“原發性膽汁性肝硬化

5、”這一名稱，但建議今后逐步推廣使用“原發性膽汁性膽管炎”這一診斷。二、流行病學 PBC呈全球性分布，可發生于所有的種族和民族。文獻報道的本病的年發病率為(0.33-5.8/10萬），患病率為(1.91-40.2 /10萬)，其中發病率最高的是北美和北歐國家2。不同文獻報道的發病率及患病率有明顯差異，這可能與種族、研究方法學、流調時間及醫療水平等多種因素有關。 以住認為PBC在我國極為少見，然而隨著對本病認識的逐漸加深以及抗線粒體抗體檢測的普及，文獻報道PBC病例數呈快速上升趨勢。2003年上海學者報道3，在5011例體檢人群中，8例AMA-M2陽性(0.16%)，最終3例患者確診為PBC。 2

6、010年廣州學者報道4，在健康體檢人群中PBC的患病率為49.2/10萬，其中40歲以上女性的患病率為155.8/10萬，并不低于國外文魷報道；這些研究均提示，PBC在我國并不是少見疾病，需要引起廣大臨床醫師的重視。三、自然病史 PBC的自然史大致分為四個階段5。第一階段為臨床前期：AMA陽性，但生化指標無明顯異常。第二階段為無癥狀期：主要表現生化指標異常，但沒有明顯的臨床癥狀。第三階段為癥狀期：患者出現乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀。從癥狀出現起，平均生存時間為5-8年6。有癥狀患者的門脈高壓相關并發癥10年內發生率為10- 20%，高于無癥狀患者。當患者出現食管胃底靜脈曲張時，預后較差，3年的生

7、存率僅為 59%，第一次出血后3年生存率約46%7。第四階段為失代償期：患者出現消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現。此階段以膽紅素進行性升高為特點，當膽紅素達到2mg/dl時，平均生存時間為4年，達到6 mg/dL，時，標志著患者進入終末階段，平均生存時間為2年。 UDCA的應用可顯著改變PBC的自然病史，尤其是對UDCA生化應答較好的患者，與年齡、性別相匹配的健康人群的壽命相似。Pares等8對192例經UDCA治療的患者隨訪1.5-14.3年(中位隨訪時間7.5年)，其中117例生化應答的患者生存率與健康對照人群的生存率無明顯差異；而應答欠佳者的遠期生存率則低于健康對照人群。隨后法國Ch

8、opechot等9通過對292例PBC患者長期隨訪也發現，對UDCA有生化應答的患者生存率與健康對照人群無明顯差異。此外，一項包含了7個隨機臨床研究1038例患者的薈萃分析也表明10， UDCA可降低死亡或肝移植的發生率。四.臨床表現 PBC早期患者，大多數無明顯臨床癥狀。有研究表明約1/3的患者可長期無任何臨床癥狀，但是大多數無癥狀患者會在5年內出現癥狀。乏力和皮膚瘙癢是最常見的臨床癥狀。此外，隨著疾病的進展以及合并其他自身免疫性疾病，也可出現膽汁淤積癥相關的臨床表現和自身免疫性疾病相關的臨床表現。114.1常見臨床表現4.1.1乏力 乏力是PBC最常見的癥狀，可見于40-80%的患者。乏力

9、可發生在PBC的任何階段，與組織學分期及肝功能損害程度無相關性。可表現為嗜睡、倦怠、正常工作能力喪失、社會活動興趣缺乏和注意力不集中等，從而導致了生活質量的降低。另有研究表明乏力是PBC患者死亡的獨立預測因素12。4.1.2瘙癢 瘙癢可見于20-70%的PBC患者，約75%的患者在診斷前即存在皮膚瘙癢。可表現為局部或全身瘙癢，通常于晚間臥床后較重，或因接觸羊毛、其它纖維制品、熱或懷孕而加重。4.1.3門脈高壓 疾病后期，可發生肝硬化和門脈高壓的一系列并發癥，如腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血以及肝性腦病等。門脈高壓也可見于疾病早期，即在肝硬化發生之前就出現門脈高壓癥。其發病機制可能與門脈末枝靜脈

10、閉塞消失，導致結節再生性增生有關13。4.2膽汁淤積癥相關表現4.2.1骨病 PBC患者骨代謝異常可導致骨軟化癥和骨質疏松。骨軟化癥很容易通過補充鈣和維生素D而糾正。PBC患者骨質疏松發生率顯著高于年齡、性別相匹配的健康人群。文獻報道PBC患者骨質疏松的發生率在14-52%，骨量減少發生率在30-50% 14。絕經后老年女性、體重指數低、肝纖維化程度嚴重、病程長、病情重的患者骨質疏松發生率更高。4.2.2脂溶性維生素缺乏 雖然PBC患者膽酸分泌減少可能會導致脂類吸收不良，但臨床上脂溶性維生素A， D， E和K的明顯缺乏并不常見。維生素A、 D、B和K水平的降低，可導致夜盲、骨量減少、神經系統損

11、害和凝血酶原活力降低等。4.2.3高脂血癥 PBC患者常伴有高脂血癥，膽固醇和甘油三-酯均可升高，典型表現為高密度脂蛋白膽固醇升高。目前尚無證據表明它可增加動脈粥樣硬化的危險性15, 16。通常并不需要降脂治療，但當患者存在其他心血管危險因素時，在適當的監測下，應用他汀及貝特類藥物也是安全的。4.3合并其他自身免疫性疾病的表現 PBC可合并多種自身免疫性疾病，其中以干燥綜合癥最常見。此外，還包括自身免疫性甲狀腺疾病、類風濕性關節炎、自身免疫性血小板減少癥、溶血性貧血和系統性硬化等，并表現出相關的癥狀。五、實驗室、影像學及病理學檢查5.1生化檢查 膽汁淤積為PBC典型的生化表現。ALP是本病最突

12、出的生化異常，96%的患者可有ALP升高，通常較正常水平升高2-10倍，且可見于疾病的早期及無癥狀患者。血清-谷氨酞轉肽酶（-GT)亦可升高，但易受酒精、藥物及肥胖等因素影響。ALT和AST通常為正常或輕至中度升高，一般不超過正常上限值的5倍，如果患者的血清轉氨酶水平明顯升高，則需進一步檢查以除外其他病因。5.2自身抗體 血清AMA是診斷PBC的特異性指標，尤其是AMA-M2亞型的陽性率為90-95%。但AMA陽性也可見于其他疾病，如AIH患者17或其他病因所致的急性肝功能衰竭(通常一過性陽性)18。此外，AMA陽性還可見于慢性丙型肝炎、系統性硬化病、特發性血小板減少性紫癜、肺結核、麻風、淋巴

13、瘤等疾病。 除AMA外，有研究證實抗核抗體(antinuclear antzbodies, ANA)也是診斷PBC的重要標志。大約50%的PBC患者ANA陽性，尤其是在AMA呈陰性時可作為診斷的另一重要標志。對PBC較特異的抗核抗體包括：抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素B受體；在ANA陰性的PBC患者中，約85%有一種或一種以上的抗體陽性19。此外，關于抗SOX13抗體、抗SUMO-1抗體、SUMO-2抗體等抗體在PBC診斷中的價值也有報道20，但診斷價值仍需進一步驗證。ANA不僅在診斷中具有價值，對疾病進展的預測也有一定幫助。有研究表明抗GP210抗體是發展為肝功能衰竭的危險因

14、素，而抗著絲點抗體與門脈高壓的發生相關21, 22。5.3血清免疫球蛋白M(IgM)升高 血清免疫球蛋白M升高是PBC的實驗室特征之一。IgM可有2-5倍的升高，甚至更高；但是IgM升高可見于多種疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏診斷特異性。5.4影像學檢查 有膽汁淤積表現的患者需行超聲檢查，以除外肝外膽道梗阻。如果診斷不確定，尤其是AMA陰性、短期內膽紅素明顯升高或者超聲檢查結果可疑者，可行磁共振胰膽管成像，以除外原發性硬化性膽管炎或者其他大膽管病變。瞬時彈性測定檢查可做為一種評估PBC肝纖化程度的無創性檢查手段。5.5肝組織學 AMA陽性并且具有典型的臨床表現和生化異常的患者

15、，肝組織活檢對診斷并非必須。但是，對于AMA陰性者，或者轉氨酶異常升高的患者，需行肝穿刺活檢病理學檢查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等病因。此外，肝組織病理學檢查有助于疾病的分期及預后的判斷。 PBC的基本病理改變為肝內<100m的小膽管的非化膿性破壞性膽管炎，導致小膽管進行性減少，進而發生肝內膽汁淤積、肝纖維化，最終可發展至肝硬化。Ludwig23將PBC分為4期： 期：膽管炎期。匯管區炎癥，淋巴細胞及漿細胞浸潤，或有淋巴濾泡形成，導致直徑100m以下的間隔膽管和葉間膽管破壞。膽管周圍淋巴細胞浸潤且形成肉芽腫者稱為旺熾性膽管病變(Florid duct lesion)，是P

16、BC的特征性病變。可見于各期，但以期、期多見。 期：匯管區周圍炎期。小葉間膽管數目減少，有的完全被淋巴細胞及肉芽腫所取代，這些炎性細胞常侵入臨近肝實質，形成局灶性界面炎。隨著小膽管數目的不斷減少，匯管區周圍帶細膽管反應性增生。增生細膽管周圍水腫、中性粒細胞浸潤伴間質細胞增生，常伸入臨近肝實質破壞肝細胞，形成細膽管性界面炎，這些改變使匯管區不斷擴大。 期：進行性纖維化期。匯管區及其周圍的炎癥、纖維化，使匯管區擴大，形成纖維間隔并不斷增寬，此階段肝實質慢性淤膽加重，匯管區及間隔周圍肝細胞呈現明顯的膽鹽淤積改變。 期：肝硬化期。肝實質被纖維間隔分隔成拼圖樣結節，結節周圍帶肝細胞膽汁淤積，可見毛細膽管

17、膽栓。24六、診斷 診斷要點：(1)以中年女性為主，其主要臨床表現為乏力、皮膚疹癢、黃疸、骨質疏松和脂溶性維生素缺乏，可伴有多種自身免疫性疾病，但也有很多患者沒有明顯的臨床癥狀。（2）生化檢查：ALP， GGT升高最常見：ALT， AST可輕度上升，通常為正常值上限的2-4倍。（3）免疫學檢查：免疫球蛋白的升高以IgM為主。AMA陽性是最具診斷價值的實驗室檢查。AMA有九種類型，其中以第2型(M2)最具特異性。(4)影像學檢查：對所有膽汁淤積病人均應進行肝膽系統的超聲檢查。超聲提示膽管系統正常且AMA陽性的病人，不需要進行膽管成像即可診斷PBC。 (5)肝組織活檢：AMA陽性并且具有典型的臨床

18、表現和生化異常的患者，肝組織活檢對診斷并非必須檢查。推薦意見 1.病因不明的ALP和/或GGT升高，建議常規檢測AMA或AMA-M2 （A1）。 2.對于AMA或AMA-M2陽性的患者，肝穿刺活檢并非診斷所必須的檢查。但是AMA/AMA-M2陰性患者，或者臨床懷疑合并其他疾病如自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活檢協助診斷(C1)。 3.如果符合下列三個標準中的兩項則可診斷PBC (Al) (1)反映膽汁淤積的生化指標如ALP升高。 (2) AMA或AMA-M2陽性。 (3)血清AMA/ AMA-M2陰性，但肝穿刺病理符合PBC。 4.肝臟酶學正常的AMA陽性者應每年隨訪膽汁淤積的

19、生物化學指標(C2)。七、PBC的治療7.1基礎治療 目前熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic Acids, UDCA)是目前唯一推薦的治療PBC的藥物25 。其主要作用機制為促進膽汁分泌、抑制疏水性膽酸誘導的細胞毒作用及細胞凋亡，因而保護膽管細胞和肝細胞。推薦劑量為13-15 mg /kg /d，分次或一次頓服。如果同時應用消膽胺，二者應間隔4小時以上。研究表明小劑量UDCA(10 mg /kg /d)對PBC療效較差，而大劑量UDCA(20 mg /kg /d)并未顯示出更好的療效26, 27 。 UDCA治療可改善PBC患者的生化指標。多個大型隨機對照研究及薈萃分析結果表明，UDC

20、A可以有效地降低血清膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酞轉膚酶、丙氨酸轉氨酶、門冬氨酸轉氨酶及膽固醇等水平28-30。 UDCA能改善對治療有應答的PBC患者疾病進展。國外研究發現，對UDCA治療有應答的PBC患者的生存率與健康對照組相似8，9。 UDCA藥物副作用較少，主要包括腹瀉、胃腸道不適、體重增加、皮疹和瘙癢加重等。皮瘙癢的加重通常是一過性的，且發生率較低。雖然沒有證據顯示UDCA有致畸作用，但妊娠前及妊娠早期不推薦使用。7.2對UDCA生化應答欠佳的PBC的治療 目前國際上有多種評價UDCA治療后生化應答的標準。例如，2006年Pares8等提出的巴塞羅那標準：經UDCA治療一年后，ALP較基

21、線水平下降>40%或恢復至正常水平。2008年Chopechot等9提出巴黎標準：UDCA治療一年后，ALP3ULN <正常值上限)，AST2ULN ，膽紅素1mg/dl。2011年31提出的針對早期PBC(病理學分期為-期)的巴黎標準：UDCA治療1年后，ALP及AST1.5 ULN，總膽紅素正常。我國的研究表明32，出現臨床癥狀后就診、肝臟生化指標明顯異常以及自身免疫特征較多者，對UDCA的應答欠佳。此外，有研究發現33，評估UDCA生化應答的時間可由1年提前到6個月，以便及時發現生化應答欠佳的患者并給予治療。 有生化應答者其長期預后較好，而生化應答欠佳者長期預后差。對UDCA

22、生化應答欠佳的患者，目前尚無統一治療方案。已有多項研究探索了對應答欠佳患者的治療方法，包括甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、他汀類藥物、水飛薊素、大劑量UDCA等，但其療效均尚未經大樣本隨機對照臨床研究證實。布地奈德、貝特類降脂藥及新藥6-乙基鵝去氧膽酸（OCA）在早前的試驗研究中顯示出一定療效，可考慮用于這一類患者的治療，但其長期療效仍需進一步驗證。7.2.1布地奈德 布地奈德是第二代皮質類固醇激素，口服后90%的藥物于肝內首過代謝。在肝臟內被清除前可以高濃度作用于致病淋巴細胞，而避免了全身副作用。一項多中心前瞻性隨機試驗顯示，對于組織學分期-的PBC患者，給予布地奈德6 mg /d +UDCA 15

23、 mg/kg/d及UDCA 15mg/kg/d，兩組患者的肝臟生化指標均有改善，但布地耐德組在生化及組織學的改善上更具優勢34。另一項前瞻性RCT研究，也發現布地耐德(9mg/d)聯合UDCA比安慰劑聯合UDCA，能顯著改善肝臟生化指標、血清IgG、IgM水平及組織學35。 上述研究表明UDCA聯合布地奈德治療可能對尚未發生肝硬化的患者有益，但尚需要長期隨訪資料來確認其安全性及其是否能夠改善死亡率及肝移植率。對于接受UDCA治療后病情穩定的患者，如果長期應用糖皮質激素可使糖尿病、骨質疏松的風險增加，故不建議使用。有研究表明，對于組織學分期期的患者，布地奈德可使血清中激素水平升高并可導致嚴重副作

24、用如門靜脈血栓等，故也不推薦用于有肝硬化或門脈高壓的患者36。7.2.2貝特類藥物 日本、美國、歐洲以及我國的學者37先后報道了非諾貝特在生化應答欠佳的PBC中的應用。一項薈萃分析顯示38 ， UDCA聯合非諾貝特較UDCA單藥治療能改善患者ALP， GGT，IgM及甘油三酯的水平，但對皮膚瘙癢及ALT水平的改善無統計學差異。聯合用藥與單藥相比在副作用的發生上無統計學差異。 此外，一些小樣本量的研究顯示，加用苯扎貝特可以改善對UDCA生化應答欠佳患者的生化指標39, 40，但這些研究均存在樣本量小、隨訪時間短等問題。7.2.3 6-乙基鵝去氧膽酸 6-乙基鵝去氧膽酸(OCA)是法尼酯x受體(F

25、XR )激動劑。一項多中心隨機對照臨床試驗41評估了加用OCA對UDCA應答欠佳的PBC患者的療效，結果顯示加用OCA治療組ALP、GGT、ALT下降水平較加用安慰劑對照組有顯著差異。隨后的開放試驗再次證實OCA能改善ALP水平。但OCA可導致皮膚瘙癢和高密度膽固醇降低等副作用，而HLDH的降低是否會增加心腦血管事件的風險需進一步驗證。7.3免疫抑制劑 由于PBC的發病機制可能與自身免疫有關，故有多項臨床試驗探索免疫抑制劑的療效，如腎上腺皮質激素(潑尼松、潑尼松龍)、硫唑嘌呤、甲氨蝶吟、環孢素A等42, 43。但研究結果顯示，免疫抑制劑對PBC的療效并不確定，且可能存在藥物副作用。一些具有較高

26、器官靶向性、較低副作用的新型免疫抑制劑也被試用于PBC的治療，但尚缺乏大規模的臨床研究驗證其療效44, 45。7.4肝移植 肝臟移植是終末期PBC患者唯一有效的治療方式。PBC患者的肝移植指征與其他病因肝病相似，即若不施行肝移植預計存活時間少于1年者。其主要條件包括：頑固性腹水、自發性腹膜炎、反復食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細胞癌，或難以控制的乏力、瘙癢或其他癥狀造成生活質量嚴重下降等46。一項回顧性的單中心研究發現47，盡管肝移植可改善乏力癥狀，但是44%的患者在肝移植后的兩年出現中度到重度的乏力。此外，早期的橫斷面研究也顯示肝移植并不能改善乏力癥狀48, 49。因此，乏力是否為肝

27、移植的指征尚存在爭議。 有報道顯示Mayo評分達7.8分時最適于行肝臟移植術，若超過此界值，則術后生存率、長期存活時間下降，且住院時間、住院費用增加。歐洲肝病學會建議總膽紅素水平達到6 mg/dL(103 mmol/L)，Mayo評分達到7.8 ， MELD評分>12分應考慮行肝移植評估50。 PBC患者肝移植術后預后較好，生存率高。歐洲肝移植注冊網報道51， PBC患者肝移植后1、5、10年生存率分別為86%、80 %、72%。這一生存率高于病毒性肝炎、其他自身免疫性肝病以及酒精性肝病患者肝移植后的生存率。日本的一項研究表明52 ， PBC活體肝移植后1年和5年的生存率分別為80%和7

28、5%。 文獻報道肝移植后PBC的復發率波動于10-40%，平均復發時間在3-5.5年53。一項回顧性分析包括了400例行肝移植的PBC患者，5年及10年時的復發率為分別為18%及30%54。推薦意見 5.有肝臟酶學異常的PBC患者，無論其組織學分期如何均推薦長期口服UDCA 13-15mg/kg/d （A1）。 6.建議對中晚期患者(病理學分期為-期)使用巴黎標準評估生化應答：UDCA治療一年后，ALP3ULN(正常值上限)，AST2ULN，膽紅素lmg/dl。疾病早期患者(病理學分期為-期)使用巴黎標準：UDCA治療1年后，ALP及AST1.5ULN，總膽紅素正常(B1)。 7.如何治療對U

29、DCA應答不完全的患者尚無統一的標準，UDCA聯合布地奈德、貝特類藥物、OCA可能有效，但長期療效仍需進一步研究(C2)。 8. UDCA是否用于AMA陽性但肝臟酶學指標正常的預防性治療，尚無明確的證據；但如果組織學上有PBC證據，可開始UDCA治療(C1)。 9.終末期PBC患者建議行肝移植，指征包括：難治性腹水、反復發作的自發性細菌性腹膜炎、反復發作的靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細胞癌、頑固的皮膚瘙癢、血清總膽紅素超過6mg/dl (103mmo1/L) (A1)。7.5癥狀和伴發癥的治療7.5.1皮膚瘙癢 消膽胺是治療膽汁淤積性疾病所致皮膚瘙癢的一線藥物。其推薦劑量為4-16 g/d，

30、主要的副作用包括腹脹、便秘、影響其他藥物(如UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素)的吸收，與其他藥物的服用時間需間隔4小時。 如果病.人不能耐受消膽胺的副反應或治療無效時，利福平可作為二線用藥。推薦劑量為150 mg每天兩次，對治療無效的患者可逐漸增加劑量至600mg/d。兩項薈萃分析55, 56顯示，利福平可以緩解膽汁淤積導致的皮膚瘙癢。但是，利福平的副作用較多，可導致嚴重的藥物性肝損害、溶血性貧.血、腎功能損害、引起藥物相互作用影響療效等。如果使用利福平，在治療過程中需嚴密的監測藥物副作用。 阿片類拮抗劑可作為三線用藥。兩項隨機對照試驗發現靜脈注射納洛酮對頑固性皮膚瘙癢有效，隨后的研究表明口

31、服給藥同樣有效55。其主要副作用為阿片脫癮的癥狀，因此需有經驗的醫師由小劑量開始，逐漸調整到最佳劑量。 由于5-羥色胺系統可能與疹癢有關，因此昂司丹瓊(Ondansetron)以及舍曲林（Sertraline)也被用于皮膚瘙癢的治療。對不能控制的頑固性瘙癢可進行肝移植手術。7.5.2乏力 目前對于乏力尚無特異性治療藥物。盡管多種藥物被嘗試用于乏力的治療，包括：UDCA、氟西汀、秋水仙堿、甲氨蝶吟、昂丹司瓊，但是僅有莫達非尼可能有效。 莫達非尼是一種用于治療與換班有關的白天嗜眠的藥物。2007年發表的一項研究57證實莫達非尼能改善PBC患者因白天過度嗜睡導致的乏力。且可改善Epworth嗜睡量表

32、和PBC-40生活質量量表。2009年的一項更大樣本量的研究58也證實了該藥對于PBC患者乏力的改善。其副作用包括：失眠、惡心、頭疼、神經緊張。目前尚缺乏大樣本量的安慰劑對照試驗來驗證其療效。 此外，應注意乏力可由多種因素引起，包括貧血、甲狀腺機能減退、抑郁及睡眠障礙等。7.5.3骨質疏松 PBC患者發生代謝性骨病、骨量減少及骨質疏松的機制復雜，涉及脂溶性維生素吸收障礙、膽汁淤積對骨代謝的直接影響等諸多因素。PBC患者骨折發生率比普通人群高大約2倍。因此，對每位PBC患者均需考慮骨質疏松的預防及治療。 美國肝病學會建議明確PBC診斷后即應檢測骨密度，以后每2年隨訪一次。雙能X線吸收法(DXA)

33、是目前國際公認的骨密度檢查方法，參照WHO推薦的診斷標準，DXA測定骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個標準差屬正常(T值-1.OSD)；降低1-2.5個標準差為骨量低下或骨量減少(-2.5SD<T值<-1.OSD=；降低程度等于或大于2.5個標準差為骨質疏松(T值-2.5SD) 。 建議患者補充鈣及維生素D預防骨質疏松。國外推薦劑量為元素鈣1500mg/d，維生素D800IU/ d。我國營養協會推薦成人每日鈣攝入量800mg(元素鈣)；絕經后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1000mg。目前的膳食營養調查顯示我國老年人平均每日從飲食中獲得鈣400mg，故平均每日應補充

34、鈣劑約500-600mg。維生素D的成年人推薦劑量為200IU/d；老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙，故推薦劑量為400-800IU/d。維生素D用于治療骨質疏松時，劑量應該為800-1200IU / d。59 目前尚無統一的方案用于治療PBC的骨質疏松。一項薈萃分析60回顧了6項隨機臨床試驗評估雙膦酸鹽類(阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉、伊班膦酸鈉)的療效和安全性，其結論認為目前尚無足夠的證據支持或反對雙膦酸鹽類用于PBC骨質疏松的治療。最近有研究探索了依班膦酸鈉的療效61，隨機對照試驗顯示阿倫磷酸鈉70mg每周一次與依班膦酸鈉150mg每月一次，對骨量改善效果相似，且藥物安全性較好。此外，目前尚

35、無足夠的證據推薦激素替代治療或降鈣素治療。7.5.4脂溶性維生素缺乏 脂溶性維生素吸收障礙常見于進展期的PBC患者。對于維生素A、E、K缺乏的患者，應根據病情及實驗室指標給予適當的補充。7.5.5 STCCA綜合癥 PBC患者常合并干燥綜合征，是自身免疫疾病累及外分泌腺體的表現，主要表現為口干燥癥、干燥性角膜炎及其他部位的干燥。對所有PBC的患者均應詢問是否有眼干、口干及吞咽困難等癥狀，女性病人還需詢問有無性交困難。治療措施包括：停止吸煙、飲灑、避免引起口干的藥物，勤漱口、避免口腔念珠菌的感染。對于干眼癥的患者首選人工淚液。環孢霉素A眼膏是批準用于干眼癥的處方藥物，隨機對照臨床試驗顯示可明顯增

36、加淚液產生量62。對于藥物難治的病例，可行阻塞鼻淚管并聯合應用人工淚液。7.5.6甲狀腺疾病 約15-25%的PBC的患者合并有甲狀腺疾病，且通常在PBC起病前即可存在。建議在診斷PBC時，均應檢測甲狀腺功能并定期監測。7.5.7門脈高壓癥 門脈高壓癥的處理同其它類型的肝硬化。建議患者確診肝硬化時即應篩查有無食管胃底靜脈曲張。如發現存在靜脈曲張，應采取措施預防出血。PBC患者可在發展為肝硬化前出現竇前性門脈高壓，而且受體阻滯劑對此種類型的門脈高壓的療效有待證實。推薦意見 10.對存在皮膚瘙癢的PBC患者首選消膽胺，薦劑量為4-16 g/d；由于本藥影響其他藥物(如UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀

37、腺素)的吸收，故應與其他藥物的服用時間需間隔4小時(B1)。 11.對乏力的患者首先除外其他導致乏力的因素，莫達菲尼可以減輕PBC患者的乏力癥狀，推薦劑量為100-200mg/d (C2)。 12，合并干燥綜合征的患者需注意改變生活習慣和環境。對于干眼癥的患者可使用人工淚液和環孢霉素A眼膏。對于藥物難治的病例，可行鼻淚管阻塞并聯合應用人工淚液(C1) 。 13.建議補充鈣及維生素D預防骨質疏松。成人每日鈣攝入量800mg；絕經后婦女和老年人每日鈣攝入量為1000mg。維生素D的成年人推薦劑量200IU/d；老年人推薦劑量為400-800IU/d(c1)。八、特殊情況8.1 AMA陰性PPC A

38、MA陰性，但是具有典型的肝內膽汁淤積生化改變且活檢符合PBC病理學特征的患者，被稱為AMA陰性的PBC。在西方文獻報道僅有約5-10%的患者表現為AMA陰性，而在我國文獻報道AMA陰性PBC患者約占15-40%，這也為我國PBC診斷的準確率增加了難度。 AMA陰性的PBC患者在臨床表現、自然病程、病理學特征、對熊去氧膽酸的治療應答，以及預后與AMA陽性PBC患者無明顯差異58。我國學者對比了兩者免疫狀態，發現AMA陰性PBC患者血清免疫球蛋白M水平相對較低，而抗核抗體和(或)抗平滑肌抗體陽性率較高，這與國外相關研究一致59。 抗Gp210抗體及抗Sp100抗體對PBC診斷同樣具有高度特異性，但

39、敏感性較低。有研究顯示上述兩種抗體在AMA陰性PBC患者的陽性率高于AMA陽性PBC患者，但其他研究未得到一致結論，在臨床中疑診PBC者可行上述兩種特異抗體檢測協助診斷。 目前為止，對于臨床高度懷疑PBC但AMA陰性的患者，進一步行肝穿刺病理活檢仍是確診的唯一手段。8.2 PBC/AIH重疊綜合征8.2.1定義 PBC和AIH均為自身免疫性肝病，兩者在臨床表現、生化學、血清學、病理學上各有特點，治療和預后也各不相同。P BC-AIH重疊綜合征被定義為：一個患者同時具有這兩種疾病的主要特征。除了PBC-AIH重疊綜合征，亦有報道指出隨著時間的推移典型的PBC或AIH患者可以轉換為AIH或PBC。

40、8.2.2診斷 PBC-AIH重疊綜合征是一種獨立的疾病還是PBC或AIH的變異形式仍然存在爭議。文獻報道PBC-AIH重疊綜合征在PBC患者中的發生率為2-20%。不同研允中PBC-AIH重疊綜合征的發生率波動范圍較大，主要與缺乏統一的診斷標準有關。目前最常使用的診斷標準來自巴黎研究組和國際自身兔疫性肝炎研究組(IAIHG)。 根據診斷AIH-PBC重疊綜合征的巴黎標準65，如果AIH和PBC三項診斷標準中的各二項同時或者相繼出現，即可做出診斷。AIH診斷標準包括：血清谷丙轉氨酶>5倍的正常值上限；血清IgG>2倍的正常上限或者血清SMA陽性；肝臟組織學提示中-重度界面性肝炎。P

41、BC診斷標準包括：血清ALP>2倍的正常值上限或者血清-GT>5倍的正常值上限；血清AMA陽性；肝臟組織學表現為匯管區膽管損傷。 IAIHG建議對PBC患者使用AIH評分標準，來判斷是否存在重疊綜合征。由于IAIHG評分系統中，AMA陽性或者組織學膽管改變為負分項目用來除外PBC，因此，IAIHG評分系統并不適用一于PBC-AIH重疊綜合征的診斷。2008年，IAIHG提出了新的簡化標準66，其中并未包含AMA和膽管改變，因此可能更適用于PBC-AI H重疊綜合征的診斷。 有研究發現巴黎標準對診斷PBC-AIH重疊綜合征有較好的敏感性和特異性(分別達到92%和97%)；而AIH的復雜和簡化積分系統的診斷價值相對較差，其中簡化標準優于復雜標準(敏感性73% vs.60%，特異性78% vs.83%)67。而同濟醫科大學的研究表明68簡化標準診斷重疊綜合征的特異性和敏感性最高(