1、口服固體制劑車間生產工藝口服固體制劑車間生產工藝及驗證要點及驗證要點zzg目錄目錄工藝驗證概述工藝驗證概述1工藝流程概述工藝流程概述23生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點4口服固體制劑簡介口服固體制劑簡介zzg定義及驗證周期定義及驗證周期v工藝驗證是證明一個生產工藝在規定的工藝參數下能持續有效地生產出符合預定的用途、符合藥品注冊批準或規定的要求和質量標準的產品。v口服制劑驗證周期：2年zzg方案的起草、審核、批方案的起草、審核、批準準起 草 驗證部門/工藝員 審 核 驗證部門/車間主任審 核 GMP辦公室/工藝驗證小組 組織相關部門討論批 準 驗證領導組組長驗證方案的起草審核確認記錄、驗證方

2、案的討論確認記錄驗證實施計劃表、驗證取樣計劃表zzg生產工藝布局生產工藝布局v 工藝布局遵循“三協調”原則，即：人流物流協調，工藝流程協調，潔凈級別協調。v 廠房設計中流通路徑做到“順流不逆”，人流物流分開。v 生產-內酰胺結構類（如頭孢菌素類）必須使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統)和設備，并與其它藥品生產區嚴格分開。v 生產高活性、高毒性、高致敏性藥品的空氣凈化系統的氣體排放應經凈化處理；v 產塵操作間(如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、生產和包裝操作間)應保持相對負壓，應采取專門的措施避免交叉污染并便于清潔。 zzg滅活滅活v 滅活：用物理或化學的方法使高活性藥物喪失活性的過程。車間產

3、生的廢粉頭、廢塑料袋、鋁包崗位產生的廢鋁箔和PVC等作焚燒處理。廢氣回風經側回風口通過回風管吸回循環，與新風混合后經初效、中效、高效過濾器三級過濾后由頂部送入潔凈室。初、中效過濾器每季度或運行壓差大于或等于初始壓差兩倍時應更換，高效過濾器出現泄漏時應及時更換，一般5年更換一次，更換后的初、中、高效過濾器作焚燒處理。排風系統排風箱中的高效過濾器每半年更換一次 ，除塵機組的捕塵袋每年更換一次，作焚燒處理。 車間生產所產生的廢水全部收集于一級廢水池中，定期處理，處理的方法為：配制20氫氧化鈉溶液20L加入一級廢水池中并攪拌均勻，靜置24小時后加鹽酸溶液調pH值至6-7，然后排放。 廢水廢藥zzg生產

4、工藝流程圖生產工藝流程圖v 片劑工藝流程圖原 輔 料配 料制 粒干 燥整粒總混壓 片包 衣鋁塑/鋁鋁包裝外包裝成品入庫按標準檢查內包裝材料按標準檢查外包裝材料外 觀理化檢驗品種、數量外觀水 分含量、粒度外觀、重量差異、脆碎度、硬度、釋放度外觀、重量差異、釋放度外 觀、成 型打印、密封度數 量、打 印填充物、標簽QA審核、評價、放行十萬級潔凈區中控項目zzg生產工藝流程圖生產工藝流程圖v 膠囊劑工藝流程圖原 輔 料配 料制 粒干 燥整粒總混膠囊填充鋁塑包裝外包裝成品入庫按標準檢查內包裝材料按標準檢查外包裝材料外 觀理化檢驗品種、數量外觀水 分含量、粒度外觀、裝量差異、長度、溶出度外 觀、成 型打

5、印、密封度數 量、打 印填充物、標簽QA審核、評價、放行十萬級潔凈區中控項目zzg片劑片劑v 分類普通片包衣片泡騰片咀嚼片分散片緩釋片多層片舌下片口含片頰額片植入片皮下注射用片溶液片口服用片劑口腔用片劑皮下給藥片劑外用片劑zzg片劑片劑v 特點v 優點：a.劑量準確，含量均勻；b.化學穩定性好；c.攜帶、運輸、服用方便；d.自動化程度高，成本低；e.可制成不同類型的片劑，滿足不同臨床醫療的需要。v 缺點：a.幼兒及昏迷病人不易服用；b.壓片時加入的輔料，有時影響藥物的溶出和生物利用度；c.如含有揮發性成分，久儲含量有所下降。zzg片劑片劑v 制備工藝制備工藝制粒壓片法直接壓片法濕法制粒壓片法干

6、法制粒壓片法直接粉末（結晶）壓片法半干式顆粒（空白顆粒）壓片法zzg片劑片劑v 濕法制粒壓片法主藥輔料粉碎過篩混合粘合劑制粒干燥整粒潤滑劑總混壓片濕法制粒壓片法優點：.粉末中因加入了粘合劑而增進了粉末的粘合性和可壓性，壓片時僅需要較低的壓力即可；.使流動性差、劑量大、可壓性差的藥物通過濕法制粒獲得適宜的流動性；.劑量小的藥物可通過濕法制粒達到含量準確、分散良好和色澤均勻；.可防止已混勻的物料在壓片過程中分層；.可選擇適宜的潤濕劑或粘合劑制粒，以增加藥物的溶出度。濕法制粒壓片法缺點：對于熱敏性、濕敏性、極易溶性等藥物會使含量 降解和有關物質升高。zzg膠囊劑膠囊劑v 分類：硬膠囊劑、軟膠囊劑v

7、優點：a.能掩蓋藥物的不良臭味和減小藥物的刺激性；b.與片劑、丸劑相比，制備時不需加粘合劑和壓力，在胃腸液中分散快、吸收好、生物利用度高；c.可提高藥物的穩定性，對光和熱不穩定的藥物，可保護藥物免受濕氣和光線的作用；.液態藥物的固體劑型化，含油量高的藥物或液態藥物可制成軟膠囊劑；e.可延緩藥物的釋放。f.可使膠囊具有各種顏色和印字，便于識別。v 缺點：以下情況不宜制成膠囊劑：藥物的水溶液或乙醇溶液，能使膠囊壁溶解；.易溶性藥物及刺激性藥物在胃中溶解后局部濃度過高而刺激胃粘膜；c.易風化藥物可使膠囊壁變軟；d.吸濕性藥物可使膠囊壁干燥而變脆。v 空膠囊組成與規格：空膠囊主要成分為水溶性明膠，共有

8、8種規格：000、00、0、1、2、3、4、5號，常用0-5號。v 空膠囊的質量：全囊長度偏差在0.50mm以內，含水量在12%-15%之間。zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 粉碎過篩v 目的：粉碎的主要目的在于減少粒徑，增加比表面積，有利于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度，有利于制劑中各成分的混合均勻。過篩的目的是為了獲得較均勻的物料，對混合均勻度、顆粒的流動性、充填性、重量差異、片劑的硬度、裂片等具有明顯的效果。v 實際生產中部分物料需粉碎過篩，如十二烷基硫酸鈉粉碎過60目振蕩篩；部分物料需粉碎，如蔗糖120目篩粉碎；部分物料需過篩，如糊精過80目振蕩篩，對吸濕性輔料在總混前

9、需進行過篩處理。v 設備：GFSJ16型高效粉碎機 XZS500型漩渦振蕩篩v 粉碎過篩后主要檢查粒度是否符合工藝標準要求，現工藝驗證過程無此項內容。（設備驗證體現） zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 原輔料的確認v 目的：確認原輔料及其配料過程能否達到工藝衛生標準要求，包括： 1. 外觀檢查：外觀是否符合原輔料質量標準要求，有無 黑點、纖維等異物； 2. 原輔料預處理情況：過篩目數、細度檢查 3. 配料過程檢查：品名、規格、數量、入庫序號、質量 檢驗情況 原輔料的確認驗證項增加外觀檢查？zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 粘合劑溶液的配制v 粘合劑定義：指對無粘性或粘性

10、不足的物料給予粘性，從而使物料聚結成粒的輔料。v 粘合劑的作用：將水不溶性藥物進行制粒時，加入的粘合劑溶液作架橋，靠粘性使粉末聚結成粒，干燥時粘合劑中的溶劑蒸發，殘留的粘合劑固結成為固體架橋。v 粘合劑溶液的組成：粘合劑+潤濕劑v 常用的潤濕劑有水和乙醇。v 常用的粘合劑有羥丙甲纖維素、聚維酮等。v 粘合劑溶液的配制主要檢查配制的均勻性，考慮到粘合劑的特殊性，有的需要對潤濕劑進行加熱才能溶解，有的需要靜置一段時間后才能充分溶解。zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 粘合劑溶液的配制v 驗證要點：粘合劑的均勻性v 取樣頻次： 批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上粘合劑均勻性

11、粘合劑配制結束后在上、中、下部取樣zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 干混v 目的：使主藥和輔料混合均勻，達到工藝生產要求。v 物料加入順序：采用等量遞加法原則，按工藝規定時間混合，使物料充分混合均勻。v 驗證要點：含量v 取樣頻次： 批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上含量（如規定干混10分鐘）混合5分鐘、10分鐘、15分鐘在混合物上部、中部、下部取樣（如有幾個亞批次，每亞批分別取樣）zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 濕法制粒v 操作程序：干混一定時間后加入粘合劑濕攪拌一定時間，制成軟材狀開啟快速制粒刀由于物料的快速翻動和轉動，制成均勻的顆粒，出料zzg生

12、產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 機理：在攪拌槳的作用下使物料混合、翻轉、分散甩向器壁后向上運動，并在切割刀的作用下將大塊顆粒絞碎、切割，并和攪拌槳的作用相呼應，使顆粒得到強大的擠壓、滾動而形成致密而均勻顆粒。v 主要影響因素： v a.粘合劑的種類、加入量、加入方式； v b.原料粉末的粒度，粒度越小，有利于制粒； v c.攪拌速度；v .攪拌器的形狀和角度、切割刀的位置等。v 結構特點：v a.具有混合和制粒的功能，上有加料口、出氣口、水管接口； v b.混合操作時處于密閉狀態，粉塵飛揚極少； v c.轉軸的縫隙有氣流進行氣密封，粉塵無外溢；v .出料口由氣動控制，氣源壓力0.5MP。

13、zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 濕法制粒v 驗證要點：顆粒含量、顆粒松緊度v 取樣頻次： 批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上含量、顆粒松緊度制粒結束后在混合物上部、中部、下部取樣（如有幾個亞批次，每亞批分別取樣）zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 沸騰干燥v 操作程序裝入物料沸騰器到位，與上下器室充氣密封開啟風機，容器成負壓熱空氣由下部沖出物料成沸騰狀態，經交換帶走水分物料干燥后，容器脫離上下氣室被移出、出料zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 機理：使熱空氣自下而上通過松散的粒狀或粉狀物料層形成沸騰床而

14、進行干燥的操作。v 干燥溫度由原料性質而定，一般以50-60為宜，含結晶水的藥物，干燥溫度不宜高，時間不宜長，因為失去過多的結晶水可使顆粒松脆而影響壓片及崩解。顆粒中如有淀粉或糖粉，遇高溫時能引起糊化或熔化，使顆粒變硬不易崩解。v 顆粒的干燥程度可通過測定含水量進行控制，顆粒應有適宜的含水量，含水量太多，易發生粘沖，太低易發生裂片現象。zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 驗證要點：顆粒水分v 取樣頻次： 批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上水分干燥后在物料周圍取3點，中心取1點干燥后在物料上、中、下部分別取樣zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點zzg生產工藝及驗證

15、要點生產工藝及驗證要點v 整粒總混v 操作程序檢查篩網完好性，設定旋轉刀轉速將干顆粒加入多功能整粒機中，開始整粒將整粒后的顆粒和外加物料（潤滑劑、崩解劑）加入混合機中，設定混合時間，開始總混出料zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 整粒機工作原理：未處理的顆粒在高速旋轉的整理刀作用下，被強迫通過篩網。v 選擇不同孔型和孔徑的篩網，合適的轉速、恰當的旋轉刀與篩網的間隙，可得到符合產品工藝要求的顆粒。v 旋轉刀速度的選擇原則：濕整、粘度大、出大顆粒選低速；干整、粘度小、出小顆粒選高速。v 篩網與旋轉刀之間最小間隙為0.5mm。v 混合機工作原理：當主動軸轉動時，混合桶即進行自轉，同時又進行

16、4倍于自轉速度作上下、左右、前后擺動。被混合物在頻繁和迅速的翻動下，進行物料間擴散、流動和剪切，使物料由各自狀態達到互相摻雜，此外混合桶的翻轉運動，又使物料在無離心力作用下混合，進一步減少了比重偏折，保證混合物在短時間內達到理想的混合要求。v 混合桶在X-Y-Z三維空間作多方向運動，混合均勻度高達99%以上。zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 驗證要點：顆粒水分、含量、外觀、篩分試驗（松密度）v 取樣頻次： 批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上水分、含量（如規定混合10分鐘）混合5分鐘、10分鐘、15分鐘在混合物上部、中部、下部取樣外觀、篩分試驗（松密度）混合10分鐘時

17、在混合物上部、中部、下部取樣zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 壓片v 操作程序上下沖及模圈檢查領取待壓片顆粒設定相關工藝參數，如轉速、主壓力平均值等顆粒加入料斗，調整片重、硬度、厚度等，試壓片合格后正式壓片，中間過程中控制片重、硬度等zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 旋轉式壓片機工作原理： a.充填：下沖在加料斗下面時，顆粒填入模孔中，當下沖行至片重調節器上面時略有上升，經刮粉器將多余的顆粒刮去； b.壓片：當下沖行至下壓輪的上面，上沖行至上壓輪的下面時，二沖間的距離最小，將顆粒壓制成片； c.推片：壓片后，上、下沖分別沿軌道上

18、升和下降，當下沖行至出片調節器的上方時，將片劑推出模孔并被刮粉器推開導入容器內，如此反復進行。v 影響片劑成型和質量的因素： a.原輔料性質的影響：可壓性、晶形、粒度、親水性等；b.壓力的影響； c.水分的影響；粘合劑的影響；.崩解劑的影響； e.潤滑劑的影響。v 壓片過程中常見問題： a.松片； b.裂片； c.粘沖；.崩解遲緩； e.重量差異大； f.麻點；g.迭片zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 驗證要點：外觀、重量差異、厚度、硬度、直徑、脆碎度、釋放度（或溶出度）、收率v 取樣頻次： 批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上外觀、重量差異、厚度、硬度、直徑0-2小

19、時內一般于開始、中間、結束時分別取樣2-6小時一般于開始后15分鐘、結束前15分鐘，過程中每30分鐘取樣6小時以上一般于開始后15分鐘、結束前15分鐘，過程中每1小時取樣脆碎度、釋放度（溶出度）于開始、中間、結束時分別取樣zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 包衣v 目的：a.避光、防潮，以提高藥物穩定性；b.掩蓋藥物的不良氣味，增加患者的順應性； c.隔離配伍禁忌成分；.采用不同顏色包衣，增加藥物的識別能力，提高用藥的安全性； e.包衣后表面光潔，提高流動性；f.提高美觀度；g.改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等。v 包衣類型：

20、糖包衣、薄膜包衣、壓制包衣等。zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 操作程序配制包衣液領取待包衣素片設定相關工藝參數，如：進風溫度、包衣機轉速、蠕動泵轉速、噴霧壓力等包衣過程中檢查進風溫度、出風溫度、片床溫度、片子外觀質量、噴頭工作情況合格后出料zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 高效包衣機工作原理：將片芯放入包衣滾筒內，片芯在潔凈密閉的旋轉包衣滾筒內不停地做復雜的軌跡運動，在運動過程中，按工藝流程和合理的工藝參數，自動噴灑包衣介質，同時在負壓狀態下供給熱風，熱風通過片芯從包衣滾筒底部排出，使噴灑在片芯表面的包衣介質得到快速、均勻的干燥，形成堅固光滑的表面薄膜。v 包衣過程中

21、常見問題： a.起泡：固化條件不當，干燥速度過快；b.皺皮：包衣液濃度過高，噴液量過大； c.色澤不勻：片床溫度過低，噴液量過大；.衣膜強度不夠：衣層與藥物粘合強度低，衣層厚度不夠。v 驗證要點：包衣液外觀、包衣片外觀、重量差異、釋放度（或溶出度）、收率v 取樣頻次 批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上包衣液溶液配制結束在溶液的上、中、下部包衣片包衣結束后分別在包衣鍋的上、中、下部取樣zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 膠囊填充v 操作程序：檢查上下模塊、粉沖桿及設備空運行情況復核空心膠囊型號、重量，檢查平均粒重領取待填充顆粒設定相關工藝參數，如：轉速等顆粒加入料斗，調

22、整粒重、長度等，試灌裝合格后正式灌裝，中間過程中控制膠囊裝量膠囊拋光zzg生產工藝及驗證要點生產工藝及驗證要點v 硬膠囊灌裝機工作原理：v 藥粉充填裝置：藥粉充填工作由兩部分完成：一、由帶有定量圓盤的圓形貯藥腔系統構成；二、由帶有6組粉沖桿的藥粉搗實充填機構組成。v 膠囊運載與驅動裝置：通過上下模塊運載膠囊，驅動機構出廠時已經過精確調整。v 膠囊整理裝置：由膠囊桶、膠囊漏斗和膠囊整理裝置組成，負責向分離裝置提供理順的、膠囊體向下的膠囊。v 膠囊分離裝置：膠囊分離主要是靠真空吸離塊負壓將淺插合的膠囊上下分離，帽留在上模塊上，體落入下模塊里。v 廢膠囊剔除裝置：剔除的方法是頂桿從下向上把廢膠囊頂出上模塊，通過擋板擋入接料斗內。v 膠囊合成裝置：被裝滿藥的膠囊，通過凸輪驅動，頂桿上推將體帽合在一起。v 成品推出裝置：頂桿從下向上插入模塊孔，將合成好的膠囊推出模塊，膠囊被擋板擋入漏斗，流入收集器內。zzg生產工藝及驗證要