1、抗腫瘤藥抗腫瘤藥藥物化學藥物化學抗腫瘤藥2第十七章第十七章 抗腫瘤藥抗腫瘤藥antineoplastic agents抗腫瘤藥抗腫瘤藥 掌握抗腫瘤藥的分類、結構類型和作用機制；環磷酰胺、卡莫司汀、噻替哌、白消安、順鉑，氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巰嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼、索拉菲尼、硼替佐米的結構、理化性質、作用機制和用途。 熟悉美法侖、異環磷酰胺、奧沙利鉑、去氧氟脲苷、卡莫氟、吉西他濱、卡培他濱、鹽酸多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、喜樹堿、硫酸長春堿、紫杉醇、依托泊苷的結構特點、用途和作用機制。 了解抗腫瘤天然藥物的結構特點和藥理作用；單克隆抗體的研究進展與代表藥物。學習目標

2、學習目標抗腫瘤藥抗腫瘤藥惡性腫瘤（惡性腫瘤（malignant tomor） 腫瘤通常分為良性腫瘤與惡性腫瘤。 惡性腫瘤又稱為癌癥，是危害人類健康的重要疾病之一。手術治療和放射治療在惡性腫瘤治療中具有重要作用，但由于腫瘤往往出現擴散和轉移，對于惡性腫瘤迫切需要全身性的有效治療方法。藥物治療（化學治療）同樣具有重要作用，成為不可缺少的治療方法。 抗腫瘤藥，又稱抗癌藥。抗腫瘤藥抗腫瘤藥抗腫瘤藥的分類抗腫瘤藥的分類生物烷化劑抗代謝抗腫瘤藥抗腫瘤天然藥及其衍生物分子靶向抗腫瘤藥抗腫瘤藥抗腫瘤藥 生物烷化劑也稱烷化劑（alkylating agents），在體內能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑親電性

3、基團的化合物，進而與生物大分子（如dna、rna或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發生共價結合，使dna分子喪失活性或發生斷裂。 按化學結構分為：氮芥類、乙撐亞胺類、亞硝基脲類、甲磺酸酯及金屬鉑配合物第一節第一節 生物烷化劑生物烷化劑抗腫瘤藥抗腫瘤藥 一、一、 氮芥類氮芥類 氮芥類（nitrogen mustards）是雙-氯乙胺類化合物。 氮芥類藥物的結構可分為兩大部分：載體部分（i）和烷基化部分（ii）。 烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基，r部分是載體，通過改變載體部分可以改善藥物在體內的吸收、分布等藥代動力學性質，提高藥物的選擇性和活性，降低藥物的

4、毒性。 抗腫瘤藥抗腫瘤藥氮芥類藥物作用機制氮芥類藥物作用機制與dna中鳥嘌呤發生烷基化作用，與dna形成鏈內和鏈間交聯，從而影響和破壞dna的結構和功能，進而阻止細胞分裂，發揮抗腫瘤作用。 h3cnclclh3cnclh2nhnnnnor(aziridinium ion)+h2nhnnnnorclnch3(alkylated guanine)(cross-link between two guanines)乙乙撐撐亞亞銨銨正正離離子子dna中中的的鳥鳥嘌嘌呤呤(guanine in dna)烷烷基基化化的的鳥鳥嘌嘌呤呤h3cncl(aziridinium ion)乙乙撐撐亞亞銨銨正正離離子子h

5、2nhnnnnornnhnnnh2ornch3與與dna的的兩兩個個鳥鳥嘌嘌呤呤交交聯聯-cl-cl-抗腫瘤藥抗腫瘤藥 化學名為n,n-雙(2-氯乙基-2h-1,3,2-氧氮磷雜環己烷-2-胺-2-氧化物一水合物(n,n-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate) 含一個結晶水時為白色結晶或結晶性粉末，mp. 48.552 失去結晶水即液化。 水溶液不穩定，遇熱更易分解。環磷酰胺環磷酰胺（cyclophosphamide）抗腫瘤藥抗腫瘤藥 本品是一個前藥，在體外幾乎無抗腫瘤

6、活性，進入體內經肝臟代謝活化發揮作用。 本品被細胞色素p450氧化生成4-羥基環磷酰胺 （4-hydroxy -cyclophosphamide），通過互變異構與醛基磷酰胺（aldophosphamide）平衡存在，兩者在正常組織中都可經酶促反應轉為無毒的代謝物4-酮基環磷酰胺（4-keto-cyclophosphamide）和羧基磷酰胺（carboxy-cyclophosphamide），故對正常組織一般無影響。 環磷酰胺環磷酰胺-作用機制作用機制抗腫瘤藥抗腫瘤藥環磷酰胺環磷酰胺-代謝活化代謝活化抗腫瘤藥抗腫瘤藥 磷酰氮芥（phosphamidemustard）是環磷酰胺在腫瘤細胞內發揮作用

7、的活性代謝物，丙烯醛能引起腎臟和膀胱細胞損傷。 為降低丙烯醛產生的膀胱毒性，可應用美司鈉（mesna）作為輔助治療 。 本品常與其他抗腫瘤藥聯合應用來治療多種腫瘤，包括白血病，惡性淋巴瘤，多發性骨髓瘤，卵巢癌和乳腺癌。 環磷酰胺環磷酰胺藥理特點和應用藥理特點和應用抗腫瘤藥抗腫瘤藥 以二乙醇胺為原料，在無水吡啶中，用過量的三氯氧磷同時進行氯代和磷酰化，直接轉化為氮芥磷酰二氯，再在二氯乙烷中與3-氨基丙醇縮合得油狀物，在丙酮中和水反應生成水合物而析出結晶。環磷酰胺環磷酰胺-合成合成抗腫瘤藥抗腫瘤藥二、乙撐亞胺類二、乙撐亞胺類 塞替派(thiotepa)在體內經氧化脫硫反應，生成活性代謝物替派（te

8、pa）。 塞替派和替派進入腫瘤細胞后，通過水解釋放出乙撐亞胺正離子與dna發生烷基化反應；塞替派也能與dna直接進行烷基化。ponnn塞替派(thiotepa) 替派（tepa）抗腫瘤藥抗腫瘤藥 塞替派分子中含有體積較大的硫代磷酰基，其脂溶性大；由于對酸不穩定，故不能口服，許通過靜脈注射給藥。 本品進入體內后迅速分布到全身，在肝臟代謝。主要用于治療卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌。塞替派塞替派藥理特點和應用藥理特點和應用 抗腫瘤藥抗腫瘤藥 以 n-甲基亞硝基脲（n-methylnitrosourea）為先導物，研究開發了亞硝基脲類（nitrosoureas）抗腫瘤藥。 含有-氯乙基的亞硝基脲類化合物，例

9、如卡莫司汀 （carmustine）和洛莫司汀（lomustine）等，具有更強的抗腫瘤活性。三、亞硝基脲類三、亞硝基脲類抗腫瘤藥抗腫瘤藥亞硝基脲類亞硝基脲類作用特點作用特點 因為-氯乙基亞硝基脲類藥物具有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液中，因此適用于腦瘤、轉移性腦瘤及其他中樞神經系統腫瘤，惡性淋巴瘤等治療。 與其他抗腫瘤藥物合用時可增強療效。 其主要副作用為遲發性和累積性骨髓抑制。抗腫瘤藥抗腫瘤藥 n，n-雙(2-氯乙基)-n-亞硝基脲（n,n-bis(2-chloroethyl)-n-nitrosourea）。又名卡氮芥，bcnu。 為無色或微黃色結晶或結晶性無色粉末；無臭。mp.3

10、032。溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水。由于本品不溶于水，且具有較高的脂溶性，其注射液為聚乙二醇的滅菌溶液。卡莫司汀卡莫司汀（carmustine） 抗腫瘤藥抗腫瘤藥 靜脈注射入血后迅速分解，化學半衰期為5分鐘，生物半衰期為1530分鐘。 由肝臟代謝，代謝物可在血漿停留數日，造成延遲骨髓毒性。60%70%由腎排出（其中原形不到1%），1%由糞排出，10%以二氧化碳形式由呼吸道排出。 在酸性和堿性溶液中不穩定，分解時可放出氮氣和二氧化碳。 臨床主要用于治療腦瘤、惡性淋巴瘤及小細胞肺癌。 卡莫司汀卡莫司汀-特點及應用特點及應用抗腫瘤藥抗腫瘤藥 以脲為原料，在dmf中與氨基乙醇環合為2- 唑烷酮，再與

11、氨基乙醇反應，開環生成1,3-雙-（-羥乙基）脲，與氯化亞砜反應，得1,3-雙-（-氯乙基）脲，最后亞硝化即得。卡莫司汀卡莫司汀-合成合成抗腫瘤藥抗腫瘤藥四、甲磺酸酯類四、甲磺酸酯類 甲磺酸酯類（methanesulfonates）是一類非氮芥類烷化劑。 代表藥物：白消安（白消安（busulfan） 抗腫瘤藥抗腫瘤藥白消安（白消安（busulfan） 化學名為1，4-丁二醇二甲磺酸酯（1,4-butanediol dimethanesulfonate esters）。 為白色結晶性粉末，幾乎無臭，在丙酮中溶解，在水或乙醇中微溶。mp.114118。 是含雙甲磺酸酯結構的化合物。甲磺酸酯基是好的

12、離去基團。h3csoosooch3oo抗腫瘤藥抗腫瘤藥 在水溶液中不穩定，但口服后胃腸道吸收良好，吸收后迅速分布到各組織。在體內代謝后生成的甲磺酸及其他代謝物從尿中緩慢排出。 臨床上主要用于治療慢性粒細胞白血病的慢性期，亦用于治療原發性血小板增多癥、真性紅細胞增多癥等慢性骨髓增殖性疾病。白消安白消安藥理特點和應用藥理特點和應用抗腫瘤藥抗腫瘤藥 鉑配合物的作用機制是使腫瘤細胞dna復制停止，阻礙細胞分裂。順鉑（cisplatin）進入細胞后水解為水合物，再去質子化生成羥基絡合物。水合物和羥基絡合物比較活潑，在體內與dna的兩個鳥嘌呤作用擾亂了dna的正常雙螺旋結構，使其局部變性失活而喪失復制能力

13、。反式鉑配合物無此作用。 五、金屬鉑配合物五、金屬鉑配合物抗腫瘤藥抗腫瘤藥 (z)-二氨二氯鉑（cis-diamminedichloroplatinum）。 本品水溶液不穩定，在氯離子濃度相對較低(4-20 mm)的環境中能逐漸水解和轉化為反式 。 加熱至170時即轉化為反式，溶解度降低，顏色發生變化。繼續加熱至270熔融，同時分解成金屬鉑。 對光和空氣不敏感，室溫條件下可長期貯存。順鉑順鉑（cisplatin）抗腫瘤藥抗腫瘤藥 本品通常靜脈注射給藥，供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉，用前用注射用水配成每毫升含1mg的順鉑、9mg氯化鈉和10mg甘露醇的溶液，ph在3.55.5之間。順

14、鉑在室溫條件下，對光和空氣穩定，在270分解成金屬鉑。 臨床用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴癌和白血病等。目前已被公認為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。 順鉑順鉑特點和應用特點和應用抗腫瘤藥抗腫瘤藥第二節第二節 抗代謝抗腫瘤藥抗代謝抗腫瘤藥 抗代謝物的結構特點是與代謝物相似，大多數抗代謝物是將代謝物的結構作細微的改變。 根據抗代謝藥的結構特點常用的抗代謝藥物可分為 1.嘧啶拮抗劑（pyrimidine antagonists） 2.嘌呤拮抗劑（purine antagonists） 3.葉酸拮抗劑（folate antagonists） 抗腫瘤藥抗腫瘤藥抗代謝抗腫瘤藥抗

15、代謝抗腫瘤藥-作用機制作用機制 通過抑制dna合成所必需的構建單元核苷酸的形成，阻斷dna的生物合成。 抗代謝物的結構與dna生物合成相關的嘌呤和嘧啶的結構相似，這些抗代謝物通過或者抑制代謝物生物合成中的酶，或者作為偽代謝物摻入到重要的生物大分子nda中，從而干擾正常代謝物的生成和利用，導致腫瘤細胞死亡。 抗腫瘤藥抗腫瘤藥一、嘧啶類抗代謝物一、嘧啶類抗代謝物 嘧啶類抗代謝藥主要有尿嘧啶和胞嘧啶兩類。抗腫瘤藥抗腫瘤藥化學名為5-氟-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮（5-fluoro-2,4（1h,3h）- pyrimidinedione），簡稱5-fu 本品在空氣及水溶液中穩定，在亞硫酸鈉水溶液中

16、較不穩定。 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 fluorouracil抗腫瘤藥抗腫瘤藥 氟尿嘧啶氟尿嘧啶-作用機制作用機制 在體內轉變成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5-flurodeoxyuridine monophosphate, 5-f-dump），與胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，ts）結合，再與輔酶5，10-次甲基四氫葉酸(5,10-methylenetetrahydrofolate)作用，由于c-f鍵穩定，導致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸（deoxythymidine monophosphate ,dtmp），而且不能使胸苷酸合成酶（ts）復活；從而抑制dna的合成，導致腫瘤

17、細胞死亡 。抗腫瘤藥抗腫瘤藥 nnnhnhnohnh2noh+hnnoofoohophoooh5-f-dumpcoohcoohhnnooch3oohophooohdtmpnnnhnnh2noh5,10-methylenetetrahydrofolatehnnoooohophooohftsthfhnocoohcoohtsnnnhhnhnh2nohhnocoohcoohts+氟尿嘧啶氟尿嘧啶作用機制作用機制抗腫瘤藥抗腫瘤藥氟尿嘧啶氟尿嘧啶特點和應用特點和應用 本品口服吸收不完全，故注射給藥，靜注后可迅速分布到本品口服吸收不完全，故注射給藥，靜注后可迅速分布到全身各組織，包括腦脊液和腫瘤組織中。全身

18、各組織，包括腦脊液和腫瘤組織中。 臨床用于對結腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌的姑臨床用于對結腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌的姑息治療。息治療。抗腫瘤藥抗腫瘤藥其他尿嘧啶類抗腫瘤藥物其他尿嘧啶類抗腫瘤藥物 替加氟替加氟 tegafur 本品為氟尿嘧啶n-1的氫被四氫呋喃替代的衍生物，在體內轉化為氟尿嘧啶而發揮作用，作用特點和適應證與氟尿嘧啶相似，但毒性較低 卡莫氟卡莫氟 carmofur 本品進入體內后緩緩釋放出5-fu而發揮抗腫瘤作用，抗瘤譜廣，化療指數高。臨床上可用于胃癌、結腸、直腸癌、乳腺癌的治療，特別是對結腸癌、直腸癌的療效較高 雙喃氟啶雙喃氟啶 tegadifur 本品為氟尿嘧

19、啶的1,3-雙四氫呋喃環取代的衍生物，作用特點同替加氟。 抗腫瘤藥抗腫瘤藥 化學名為1-d-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1h)-嘧啶酮鹽酸鹽（4-amino-1-d-arabinofuranosyl-2(1h)-pyrimidinone hydrocloride） 鹽酸阿糖胞苷 cytarabine hydrochloride抗腫瘤藥抗腫瘤藥 在體內被轉化為有活性的阿糖胞苷三磷酸（aracytidine triphosphate），通過抑制dna多聚酶及少量摻入dna，阻止dna的合成，抑制細胞的生長。 阿糖胞苷也可被胞苷脫氨酶（cytidine deaminase）和脫氧胞苷酸脫氨酶(de

20、oxycytidylate deaminase)代謝為無活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷（uracil arabinoside）和尿嘧啶阿拉伯糖苷酸（uracil arabinoside acid）。鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷作用機制作用機制抗腫瘤藥抗腫瘤藥鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷特點及應用特點及應用 本品可靜脈給藥，也可皮下和鞘內給藥，用于治療各種類本品可靜脈給藥，也可皮下和鞘內給藥，用于治療各種類型的白血病。型的白血病。抗腫瘤藥抗腫瘤藥二、嘌呤類抗代謝物二、嘌呤類抗代謝物 化學名為6-嘌呤硫醇一水合物（purine-6-thiol monohydrate），簡稱6-mp。 巰嘌呤 mercaptopu

21、rine抗腫瘤藥抗腫瘤藥巰嘌呤作用機制 在體內經次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（hgprt）催化，巰嘌呤轉變為有活性的6-硫代次黃嘌呤核苷酸，在嘌呤生物合成過程中有效抑制5-磷酸核糖焦磷酸轉化為5-磷酸核糖胺；還阻止次黃嘌呤核苷酸被氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制dna和rna的合成。 hnnsnhnhpgrthnnsnnnnsnnch3oohohophooohoohohophoooh巰嘌呤(mercaptopurine)抗腫瘤藥抗腫瘤藥巰嘌呤作用特點及應用 本品口服后可迅速經胃腸道吸收。廣泛分布于體液內，僅有較少量可滲入血腦屏障。吸收后的代謝過程主要在肝臟進行，經黃嘌呤氧化酶等氧化及甲基化作用分解

22、為硫尿酸等產物而失活。靜脈注射后半衰期為90分鐘。 本品用于各種急性白血病的治療，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效。抗腫瘤藥抗腫瘤藥硫鳥嘌呤硫鳥嘌呤thioguanine 本品是細胞周期特異性藥物，對處于s周期的細胞敏感；臨床用于各類型白血病，與阿糖胞苷合用，可提高療效。噴司他丁噴司他丁 pentostatin 本品是擴環的嘌呤核苷衍生物，是腺苷脫氨酶（adenosine deaminase）抑制劑。本品可阻斷dna的合成，也可抑制rna的合成，加劇dna的損害。臨床主要用于白血病的治療。其他其他巰嘌呤巰嘌呤類抗腫瘤藥物類抗腫瘤藥物 氟達拉濱氟達拉濱 fludarabine 本品是阿糖胞苷衍生

23、物，其活性較阿糖胞苷強。在體內，本品轉變為5-三磷酸核苷，是核苷酸還原酶抑制劑。臨床主要用于治療慢性淋巴細胞白血病。抗腫瘤藥抗腫瘤藥三、葉酸類抗代謝物三、葉酸類抗代謝物 甲氨蝶呤 methotrexate 為l-（+）-n-4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸（n-4-(2,4-diamino-6-pteridinyl)methylmethylaminobenzoyl-l-glutamic acid）。抗腫瘤藥抗腫瘤藥 本品是葉酸拮抗劑（folate antagonist），可看成是葉酸分子中蝶啶基的羥基被氨基取代的葉酸衍生物，與二氫葉酸還原酶（dhfr）幾乎是不可逆的結

24、合，使二氫葉酸不能轉化為四氫葉酸，從而影響5,10-亞甲基四氫葉酸（n5,n10-methylene-thf）的生成，干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成，因而阻止dna的合成，阻礙腫瘤細胞的生長。甲氨蝶呤作用機制抗腫瘤藥抗腫瘤藥甲氨蝶呤甲氨蝶呤特點及應用特點及應用 本品可口服，服用藥物劑量的90%以原藥形式經尿排泄。 用于治療乳腺癌、頭頸癌及肺癌抗腫瘤藥抗腫瘤藥知識鏈接知識鏈接-亞葉酸鈣及其應用亞葉酸鈣及其應用l腎功能不全患者或大劑量應用甲氨蝶呤時會引起毒性，可用亞葉酸鈣（calcium folinate）解救。亞葉酸鈣即甲酰四氫葉酸鈣，可提供四氫葉酸使健康細胞中嘧啶和嘌呤核苷酸合成正常進行，以降低

25、毒性。亞葉酸鈣的結構式如下： 抗腫瘤藥抗腫瘤藥 患者，女，49歲，左側乳腺癌。醫囑：甲氨蝶呤，每次10毫克，每天1次。因為患者還伴有肺部感染，因此給予頭孢孟多酯酸鈉注射液，每次2.0克，每天兩次，加入到0.9%氯化鈉注射液250毫升中靜脈滴注；潑尼松龍磷酸鈉注射液20毫克，加入到上述液體中使用。上述用藥是否合理，請給予評價和分析。案案 例例抗腫瘤藥抗腫瘤藥 甲氨蝶呤與頭孢菌素類藥物合用，會發生藥理性配伍禁忌，使甲氨蝶呤的吸收減少，血藥濃度降低，從而降低甲氨蝶呤療效；甲氨蝶呤與潑尼松龍磷酸鈉會發生化學反應是配伍禁忌。所以上述用藥不合理。分分 析析抗腫瘤藥抗腫瘤藥第三節抗腫瘤天然藥物及其衍生物第三

26、節抗腫瘤天然藥物及其衍生物 一、抗腫瘤抗生素一、抗腫瘤抗生素 二、抗腫瘤的植物有效成分及其衍生物二、抗腫瘤的植物有效成分及其衍生物抗腫瘤藥抗腫瘤藥一、抗腫瘤抗生素一、抗腫瘤抗生素( (一一) )多肽類多肽類 博來霉素（bleomycin，blm）一類從streptomyces verticillus和72號放線菌培養液中分離出的天然存在的具有細胞毒性的糖肽類抗生素，是含有10余種組分的復合物。抗腫瘤藥抗腫瘤藥放線菌素放線菌素d（dactinomycin d）是從放線菌s.parvulus 和179號菌株培養液中提取出的，屬于放線菌素族的一種抗生素。本品由l-蘇氨酸（l-thr）、d-纈氨酸（d

27、-val）、l-脯氨酸（l-pro）、n-甲基甘氨酸（megly）、l-n-甲基纈氨酸（l-meval）組成的兩個多肽酯環，與母核3-氨基-1,8-二甲基-2-吩 嗪酮-4,5-二甲酸，通過羧基與多肽側鏈相連l-throl-mevalsarl-prod-valnonh2och3ch3ool-throl-mevalsarl-prod-val抗腫瘤藥抗腫瘤藥 蒽醌類抗生素主要作用于dna，抑制dna topo ii 而起到抗腫瘤作用。分子結構中平坦的蒽醌環垂直于dna的長軸插入其中，分子中的氨基糖與dna中的糖磷酸酯骨架連接，使得這種結合更加穩定，導致單鏈或雙鏈dna斷裂 由于蒽醌類抗生素大多具有

28、心臟毒性，人們設想減少抗生素結構中的非平面環部分和氨基糖側鏈，用其他含氨基的側鏈代替氨基糖，設計合成了一些蒽環類化合物。（二）蒽醌類（二）蒽醌類抗腫瘤藥抗腫瘤藥 表柔比星(epirubicin)是多柔比星在柔紅霉糖4位的oh差向異構化的化合物。 臨床應用與多柔比星相似，但對心臟毒性降低，治療指數較多柔比星高。 柔紅霉素(daunorubicin)與多柔比星在結構上的差異僅在于c-9側鏈上前者是乙酰基，后者是羥乙酰基。 臨床主要用于對常用抗腫瘤藥耐藥的急性淋巴細胞白血病和急性粒細胞白血病，但緩解期短，需與其他抗腫瘤藥聯合應用。蒽醌類抗腫瘤抗生素蒽醌類抗腫瘤抗生素抗腫瘤藥抗腫瘤藥吡柔比星(pira

29、rubicin)結構與多柔比星相似，對乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤和急性白血病有效。動脈給藥或膀胱內給藥療效明顯提高。不良反應為骨髓抑制。伊達比星(idarubicin)是天然蒽環類抗生素的合成類似物，由于具有很高的脂溶性，可更好地被細胞攝取。臨床主要用于急性淋巴細胞白血病和急性骨髓性白血病。抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素蒽醌類蒽醌類抗腫瘤藥抗腫瘤藥 佐柔比星(zorubicin)為半合成的柔紅霉素衍生物。 臨床用于急性淋巴細胞白血病和急性原始粒細胞白血病，療效與多柔比星相似。 阿柔比星(aclarubicin)是一種天然的蒽環抗生素。特點是選擇性地抑制rna的合成，心臟毒性低于其他蒽環抗生素

30、。對柔紅霉素產生耐藥的病例仍有效。 對子宮體癌、胃腸道癌、胰腺癌、肝癌和急性白血病有效。蒽醌類抗腫瘤抗生素蒽醌類抗腫瘤抗生素抗腫瘤藥抗腫瘤藥 米托蒽醌(mitoxantrone)通過抑制拓撲異構酶來干擾癌細胞dna復制、轉錄與修復；還能嵌入dna雙鏈的堿基之間，從而阻礙腫瘤細胞分裂。抗腫瘤作用是多柔比星的5倍，心臟毒性較小。 臨床用于治療惡性淋巴瘤、乳腺癌及各種急性白血病。蒽醌類抗腫瘤抗生素蒽醌類抗腫瘤抗生素抗腫瘤藥抗腫瘤藥鹽酸多柔比星（doxorubicin hydrochloride） 又稱阿霉素（adriamycin）是由streptomyces var. caesius培養液中分離得到

31、的蒽環類（anthracyclines）抗生素。 其結構特征為四環（ad環）結構的柔毛霉醌（daunomycinone）通過糖苷鍵與氨基糖（daunosamine）相連接。 本品是廣譜抗腫瘤藥物，臨床主要用于治療急性粒細胞白血病及急性淋巴細胞白血病。 主要副作用是胃腸道反應、骨髓抑制和心臟毒性。ooooohohoohohh3conh2ohch3hcl抗腫瘤藥抗腫瘤藥 二、抗腫瘤的植物有效成分及其衍生物抗腫瘤的植物有效成分及其衍生物（一）長春堿類（一）長春堿類 長春堿類(vinca alkaloids)抗腫瘤藥為從夾竹桃科植物長春花（catharanthus roseus或vinca rosea

32、）中提取的生物堿，主要有長春堿（vinblastine）、長春新堿（vincristine），經結構改造合成的長春地辛（vindesine），以及半合成長春堿衍生物長春瑞濱（vinorelbine）。抗腫瘤藥抗腫瘤藥長春堿類抗腫瘤藥物作用靶點是微管蛋白。該類藥物均能與微管蛋白結合，既能阻止微管蛋白雙微體聚合成為微管；又可誘導微管的解聚，使紡錘體不能形成，細胞停止于分裂中期，從而阻止癌細胞分裂增殖。長春堿及長春新堿也作用于細胞膜，干擾細胞膜對氨基酸的運轉，使蛋白質的合成受抑制；還可通過抑制rna綜合酶的活力而抑制rna的合成，將細胞殺滅于g1期。長春堿類抗腫瘤藥物作用機制抗腫瘤藥抗腫瘤藥 長春新

33、堿(vincristine)在化學結構上與長春堿的區別是二氫吲哚核上為n-cho（醛基）。 臨床主要用于治療霍奇金病，惡性淋巴瘤及睪丸腫瘤。 長春地辛(vindisine)本品是長春堿c-4位脫乙酰基，c-3位的酯基改為酰胺得到的半合成長春堿衍生物，對移植性動物腫瘤的瘤譜較廣，強度為長春新堿的3倍，為長春堿的10倍。 臨床主要用于治療急性淋巴細胞性白血病，惡性淋巴瘤。長春堿類抗腫瘤藥物長春堿類抗腫瘤藥物抗腫瘤藥抗腫瘤藥 長春瑞濱(vinorelbine)為周期特異藥物，對有絲分裂的微管和軸突微管有親和力。 用于治療非小細胞肺癌的一線藥物，還用于乳腺癌、卵巢癌、食管癌等的治療，骨髓抑制較明顯，多

34、在停藥后7日內恢復。可引起神經毒性，但毒性作用比長春堿和長春新堿低。長春堿類抗腫瘤藥物長春堿類抗腫瘤藥物抗腫瘤藥抗腫瘤藥 化學結構為一個含有吲哚核的稠合的四元環與另一個含有二氫吲哚核的稠合五元環以碳碳鍵直接連接而成，共有九個不對稱中心。 由于本品分子中具有吲哚環結構，極易被氧化，故在光照或加熱情況下很容易變色。硫酸長春堿（硫酸長春堿（vinblastine sulfate）抗腫瘤藥抗腫瘤藥硫酸長春堿硫酸長春堿臨床應用臨床應用 本品主要對淋巴瘤、絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效，對肺本品主要對淋巴瘤、絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效，對肺癌、乳腺癌、卵巢癌及單核細胞白血病也有效。癌、乳腺癌、卵巢癌及單核細胞

35、白血病也有效。抗腫瘤藥抗腫瘤藥 紫杉烷類（taxanes）抗腫瘤藥是有絲分裂抑制劑。紫杉烷類抗腫瘤藥主要作用于聚合態的微管，可促進微管形成并抑制微管解聚，導致細胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，使細胞停止于g2/m期，抑制細胞分裂和增值。（二）紫杉烷類（二）紫杉烷類抗腫瘤藥抗腫瘤藥抗腫瘤紫杉烷類最初從短葉紅豆杉（taxus brevifolia）的樹皮中提取得到，現在大都是以從漿果紫杉（taxus baccata）的葉子中提取得到的無活性的10-去乙酰巴卡亭iii（10-deacetylbaccatin iii）為原料，經半合成獲得。已批準上市的紫杉烷類抗腫瘤藥有紫杉醇（paclitaxe

36、l），多西他賽（docetaxel）和卡巴他賽（cabazitaxel）紫杉烷類紫杉烷類來源來源抗腫瘤藥抗腫瘤藥紫杉醇(paclitaxel)c-13位側鏈含有苯甲酰氨基，c-10位為乙酰氧基，c-7位為羥基。本品是廣譜抗腫瘤藥物，主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、前列腺癌、宮頸鱗癌、頭頸部鱗癌、腦瘤等，包括對順鉑無效的難治性卵巢癌和乳腺癌。多西他賽(docetaxel)c-13位側鏈含叔丁氧甲酰氨基，c-10位和c-7位均為羥基；水溶性比紫杉醇好，毒性較小，療效相當，用于局部晚期或轉移性乳腺癌、非小細胞肺癌的治療。紫杉烷類抗腫瘤藥物紫杉烷類抗腫瘤藥物抗腫瘤藥抗腫瘤藥卡巴他賽(caba

37、zitaxel)c-13位側鏈含叔丁氧甲酰氨基，c-10位和c-7位均為甲氧基。本品于2010年被美國食品藥物管理局（fda）批準用于治療激素難治性前列腺癌。紫杉烷類抗腫瘤藥物紫杉烷類抗腫瘤藥物抗腫瘤藥抗腫瘤藥喜樹堿（喜樹堿（camptothecin）和羥喜樹堿（羥喜樹堿（hydroxycamptothecin）是從珙桐科植物喜樹（camptotheca accuminata decaisene）中提取分離得到的生物堿。其化學結構結構由五個環稠合而成，其中a、b環構成喹啉環，c環為吡咯環，d環為吡啶酮結構，e環為一個-羥基內酯環。（三）喜樹堿類（三）喜樹堿類抗腫瘤藥抗腫瘤藥 喜樹堿類化合物是拓

38、樸異構酶i（topo i）抑制劑，使dna復制、轉錄受阻，導致dna單鏈斷裂，而具有細胞毒性。 喜樹堿對消化道腫瘤（如胃癌、結腸直腸癌）、肝癌、膀胱癌和白血病等惡性腫瘤有較好的療效，但對泌尿系統的毒性比較大，主要為尿頻、尿痛和尿血等。 羥喜樹堿臨床主要用于治療原發性肝癌、胃癌、頭頸部癌、膀胱癌及直腸癌。喜樹堿類抗腫瘤藥物喜樹堿類抗腫瘤藥物- -作用機制及臨床應用作用機制及臨床應用抗腫瘤藥抗腫瘤藥伊立替康(irinotecan)是喜樹堿類的前體藥物，在體內經肝羧酸酯酶作用，其甲酸酯基團發生水解，轉化生成7-乙基-10-羥基喜樹堿而起作用。臨床主要用于治療胰腺癌，轉移性直腸或結腸癌。是晚期大腸癌的

39、一線用藥。主要劑量限制性毒性為延遲性腹瀉和中性粒細胞減少。托泊替康(topotecan)是在喜樹堿分子中增加酚羥基和二甲氨甲基得到的一種半合成喜樹堿，其鹽酸鹽水溶性很好，副作用減少。臨床主要用于治療肺癌、卵巢癌、結腸直腸癌。喜樹堿類抗腫瘤藥物喜樹堿類抗腫瘤藥物抗腫瘤藥抗腫瘤藥（四）表鬼臼毒素類（四）表鬼臼毒素類 鬼臼毒素（鬼臼毒素（podophyllotoxin）能抑制微管聚合，從而抑制細胞分裂。鬼臼毒素4位差向異構化得到的表鬼臼毒素可明顯增強對細胞增殖的抑制作用，而毒性比鬼臼毒素低。抗腫瘤藥抗腫瘤藥依托泊苷（etoposide）本品在尿液中的主要代謝物來源于內酯的水解。除了尿苷酸化和形成硫酸

40、酯，依托泊苷可作為cyp3a4的底物，經o-去甲基化反應形成兒茶酚代謝物。本品臨床主要用于治療小細胞肺癌、淋巴瘤、睪丸腫瘤、急性粒細胞白血病。表鬼臼毒素類抗腫瘤藥物表鬼臼毒素類抗腫瘤藥物抗腫瘤藥抗腫瘤藥替尼泊苷(teniposide)oooooch3h3coohoooohhohos 為中性親脂性藥物，在正辛醇-水的分配系數約為100。 臨床主要用于治療小細胞肺癌、急性淋巴細胞白血病、神經母細胞瘤和淋巴瘤。其高脂溶性，可通過血腦屏障，為腦瘤首選藥物。抗腫瘤藥抗腫瘤藥 依托泊苷（etoposide）和替尼泊苷(teniposide)是dna拓撲異構酶ii抑制劑，通過抑制拓撲異構酶ii導致dna斷裂

41、。表鬼臼毒素類抗腫瘤藥作用機制抗腫瘤藥抗腫瘤藥第四節第四節 分子靶向抗腫瘤藥分子靶向抗腫瘤藥一、蛋白激酶抑制劑一、蛋白激酶抑制劑二、蛋白酶體抑制劑二、蛋白酶體抑制劑三、單克隆抗體三、單克隆抗體抗腫瘤藥抗腫瘤藥 蛋白激酶（protein kinase）是對蛋白質進行磷酸化修飾的一類激酶。 已上市的蛋白激酶抑制劑類抗腫瘤藥物主要是蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, ptk）抑制劑。 蛋白酪氨酸激酶是一組催化蛋白酪氨酸殘基磷酸化的酶，可分為受體酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases, rtks）和非受體酪氨酸激酶（non-rece

42、ptor protein tyrosine kinases）兩種類型。一、蛋白激酶抑制劑一、蛋白激酶抑制劑抗腫瘤藥抗腫瘤藥甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate） 本品有兩種晶型：-晶型，mp:48.5-52 c ；-晶型mp:216-217 c。 本品是選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，臨床用于治療慢性粒細胞白血病（cml）急變期、加速期或干擾素治療失敗后的慢性期患者或不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤患者。 抗腫瘤藥抗腫瘤藥 第一個批準上市的酪氨酸激酶抑制劑，通過競爭性地與bcr-abl激酶上的atp結合位點結合，抑制其酪氨酸激酶活性，阻斷激酶的自身磷酸化及底物磷酸化水平，從而

43、特異性地抑制bcr-abl陽性細胞的增生并誘導其凋亡。 是治療慢性粒細胞白血病慢性期的一線藥物，對大多數慢性粒細胞白血病慢性期患者有顯著的血液學和細胞遺傳學緩解。甲磺酸伊馬替尼特點及應用抗腫瘤藥抗腫瘤藥伊馬替尼伊馬替尼合成合成 以3-乙酰基吡啶為原料，經過羥醛縮合反應、2-氨基嘧啶的合成、氨基取代、硝基的還原、酰胺的合成，再經過氨基取代反應制得。抗腫瘤藥抗腫瘤藥二、蛋白酶體抑制劑二、蛋白酶體抑制劑 蛋白酶體（proteasome）是一種蛋白復合物，存在于真核細胞的細胞核和細胞質內，能催化水解連接有多聚泛素鏈的蛋白，是泛素-蛋白酶體通路的主要組分。 泛素-蛋白酶體通路通過多種途徑對惡性腫瘤產生影

44、響：（1）nf-b轉錄因子與腫瘤發生、生長、轉移和放化療抵抗密切相關。正常狀態下，nf-b與其抑制蛋白ib在細胞質中結合，以無活性的復合物形式存在，當蛋白酶體水解ib后，便會釋放出具有活性的nf-b1。（2）p53腫瘤抑制因子在正常細胞中低水平表達，能很快被蛋白酶體降解，抑制后者能提高p53的表達水平。抗腫瘤藥抗腫瘤藥蛋白酶體抑制劑蛋白酶體抑制劑硼替佐米（硼替佐米（bortezomib） 化學名為（1r）-3-甲基-1-（2s）-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲酰基)氨基丙酰基氨基丁基硼酸（(1r)-3-methyl-1-(2s)-3-phenyl-2-(pyrazin-2-ylcarbonyl

45、)aminopropanoylaminobutylboronic acid）。 本品為白色或類白色塊狀物或粉末。mp.122124，密度為1.214g/cm,易溶于二甲基亞砜和乙醇，難溶于水。抗腫瘤藥抗腫瘤藥硼替佐米硼替佐米作用機制作用機制 通過抑制蛋白酶體活性，阻抑腫瘤細胞存活，阻止腫瘤細胞生長、擴散和血管生長。本品可誘導細胞凋亡，抑制細胞和腫瘤微環境內nf-b的活性，降低骨髓瘤細胞對骨髓基質細胞的黏附，阻斷骨髓瘤細胞內白細胞介素-6信號的產生和轉導，阻止促血管生成介質的產生和表達。抗腫瘤藥抗腫瘤藥臨床上主要用于治療多發性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。不良反應有胃腸反應、貧血、血小板減少癥、疲勞和

46、周圍神經病變等。硼替佐米硼替佐米臨床應用及不良反應臨床應用及不良反應抗腫瘤藥抗腫瘤藥三三 、單克隆抗體、單克隆抗體藥物名稱藥物名稱藥理特點與用途藥理特點與用途利妥昔單抗利妥昔單抗rituximab本品是本品是fda批準的第一個治療腫瘤的單抗藥物，是人鼠嵌合單克隆抗體，能與批準的第一個治療腫瘤的單抗藥物，是人鼠嵌合單克隆抗體，能與b淋巴細淋巴細胞表面的胞表面的cd20抗原特異性結合抗原特異性結合, 通過通過adcc、cdc和抗體介導的細胞吞噬作用殺傷腫和抗體介導的細胞吞噬作用殺傷腫瘤細胞。用于治療復發瘤細胞。用于治療復發/難治性濾泡或低分級非霍奇金氏淋巴瘤。多與化療藥物聯合使難治性濾泡或低分級非霍奇金氏淋巴瘤。多與化療藥物聯合使用。與化療藥物氟達拉濱、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松、苯達莫司汀等聯用。與化療藥物氟達拉濱、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松、苯達莫司汀等聯合，治療合，治療b細胞型非霍奇金氏淋巴瘤，生存率和完全緩解率顯著提高。細胞型非霍奇金氏淋巴瘤，生存率和完全緩解率顯著提高。奧法木單抗奧法木單抗ofatumumab本品是一種本品是一種人源抗人源抗cd20單克隆抗體，單克隆抗體，用于治療用于治療氟達拉濱難治的慢性淋巴細胞白血病。氟達拉濱難治的慢性