1、1內容優選目錄一目錄一糖皮質激素糖皮質激素硫唑嘌呤和硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤巰基嘌呤環磷酰胺環磷酰胺苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥甲氨蝶呤甲氨蝶呤神經鈣蛋白抑制劑神經鈣蛋白抑制劑2內容優選目錄二目錄二霉酚酸酯霉酚酸酯來氟米特來氟米特雷帕霉素雷帕霉素苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥蛋白類及其他新型免疫抑制劑蛋白類及其他新型免疫抑制劑中藥及中成藥制劑中藥及中成藥制劑3內容優選4內容優選 糖皮質激素是由腎上腺皮質束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱，其特征是具有 21 個碳原子的典型的固醇結構，其代表是皮質醇5內容優選糖皮質激素的副作用于使用劑量和治療時間長短有密切的關系。一般大劑量或長期應用易出現副作用。調整藥物劑量和使用時

2、間的縮短可以減少糖皮質激素的副作用發生。 腎上腺萎縮、庫欣綜合征。為防止腎上腺皮質功能不全的出現，糖皮質激素應緩慢減量，特別是在潑尼松減至5mg/d以下時，應注意觀察患者的表現。可測定血中皮質醇濃度或者做acth刺激試驗，若腎上腺皮質功能良好，則可進一步緩慢減藥直至停藥。 高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、血栓形成。高血壓的副作用比較常見。對于控制不理想的重度高血壓患者，應避免使用大劑量糖皮質激素沖擊；若使用糖皮質激素后。出現高血壓或原有高血壓患者血壓升高，應注意使用并調整降血壓藥物；由于水鈉儲留是此類高血壓的主要原因，因此，同時加用利尿劑常可以起到良好的效果。在甲潑尼龍沖擊治療(0.51g/次

3、，靜脈點滴)過程中，有發生猝死的報道，目前還不知道確切的原因，使用時注意不要快速滴入(1小時)。同時，應密切觀察患者的心臟情況，心臟病變較重的患者應進行心電監護。 可以表現為失眠、欣快感、焦躁，極少數患者可以出現抑郁。狼瘡性腎炎使用糖皮質激素治療的患者出現精神癥狀，需要與狼瘡性腦病鑒別。精神癥狀較重的患者應停用糖皮質激索。6內容優選 胃腸道出血、胰腺炎、消化性潰瘍。糖皮質激素可增加消化性潰瘍、上消化道出血的發生，與非帶體類消炎藥合用發生率明顯增加。在大劑量沖擊治療期間，應注愈觀察患者的消化道癥狀、定期檢測便潛血。有潰瘍病史者應同時給予保護胃黏膜劑和（或）抑酸藥物。活動性消化性潰瘍、近期胃空腸吻

4、合術后患者均為糖皮質激素應用的絕對禁忌癥。 免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染。激素的應用并非預防性應用抗微生物藥物的指征，激素應用后應密切注意感染的征兆，對于已發生的感染應按照抗微生物化學治療原則進行。 萎縮、傷口愈合延遲、紅斑、多毛、口周皮炎，糖皮質激素誘發的痤瘡、紫紋和毛細血管擴張等。隔日服用糖皮質激素因其下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用相對較小。其皮膚的副作用也相應減少。 骨壞死、肌萎縮、骨質疏松癥、長骨生長延緩。長期使用糖皮質激素患者的骨骼保護，應首選雙膦酸鹽(bisphosphonates )制劑及鈣劑，二膦酸鹽制劑具有抑制破骨細胞以及延長成骨細胞壽命的功能，不僅可以減少骨鈣丟失，而

5、且可以增加骨密度、減少骨折發生率。重度骨質疏松的患者還可以考慮加用活性維生素d3。使用膦麟酸鹽還應注意：由于它可以通過胎盤且在骨骼中的藥物半衰期很長，對胎兒具有致畸作用，準備生育的女性患者禁用。老年患者，若性激素水平明顯下降.給予男性患者睪酮、女性患者雌激素，也有利于對抗糖皮質激素導致的骨質疏松。定期測定患者24小時的尿鈣排出量.若大于400mg，建議限鹽并口服氫氯噬噻嗪以減少尿鈣的排出。7內容優選 白內障、青光眼。白內障、青光眼患者禁用糖皮質激素，使用中若出現這些副作用應停藥。 水鈉潴留、低鉀血癥。糖皮質激素可以使腎臟重吸收水鈉增加。尿量減少。導致機體的水鈉儲留。這在大劑量激素沖擊治療時尤為

6、明顯。此時，適當使用利尿劑可使其減輕。 對內源性垂體-下丘腦軸的抑制導致腎上腺萎縮和腎上腺皮質功能低下，可出現類固醇性糖尿病，但相對比較少見，停用后血糖能恢復正常。 青春期延遲，胎兒發育遲緩。性腺機能減退改變。8內容優選硫唑嘌呤和硫唑嘌呤和6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤9內容優選硫唑嘌呤和硫唑嘌呤和6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤 硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤是嘌呤類抗代謝物，為臨床上常用的免疫抑制劑，通過抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成，進而抑制dna合成，從而抑制淋巴細胞的增殖，即阻止抗原敏感淋巴細胞轉化為免疫母細胞，產生免疫抑制作用。在臨床上主要用于急性淋巴細胞性白血病的化療，用于異體移植的免疫排斥反應，也廣泛用于

7、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、活動性慢性肝炎.潰瘍性結腸炎、重癥肌無力、硬皮病等自身免疫性疾病。10內容優選硫唑嘌呤一般耐受性良好。6個月內有大約15%30%的患者因為副作用而停止使用硫唑嘌呤，其中大部分是胃腸道副作用，胃腸道反應：惡心，嘔吐和腹瀉。上述癥狀可通過分次或飯后服用得到改善。5%10%的患者可以出現肝酶的輕度升高，嚴重的肝臟毒性、嚴重的膽汁淤積、肝竇阻塞性疾病和再生結節性增生少見。肝毒性包括膽汁淤積、肝性紫斑、肝竇周間隙纖維化(disse space fibrosis)、靜脈閉塞性疾病和結節性再生性增生(nodular regenera

8、tive hyperplasia)。多發生于開始治療的23周。停藥后肝毒性多可恢復。（1）硫唑嘌呤過敏）硫唑嘌呤過敏急性過敏反應綜合少見。通常出現在開始治療的2周以內，表現可有休克、發熱、皮疹等，多見于男性，過敏還可引起胰腺炎但較為罕見。（2）骨髓抑制）骨髓抑制常見且可較為嚴重。該副作用為劑量依賴性。減量或停藥可恢復。骨髓三系均可受累，但以白細胞減少更常見，應注意的是藥物療效與白細胞減少的程度不相關。此外還可見嗜酸細胞計數升高。貧血(再生障礙性貧血、巨幼細胞性貧血、紅系再生障礙性貧血)和白細胞升高。大多數硫唑嘌呤引起的嚴重骨髓抑制患者，其tpmt的活性低或無。tpmt的活性下降導致對6-mp的

9、解毒能力下降，使有細胞毒性的硫鳥嘌呤代謝產物和臨床毒性增加，tpmt的活性受基因多態性的影響。美國黑種人的tpmt平均活性大約比白種人低17%，在這些患者中，硫唑嘌呤產生的嚴重骨髓抑制發生率高。通常骨髓抑制發生較晚，但是突然發作，最常見是在硫唑嘌呤開始治療后的4 10周內。與其他烷化劑相比，硫唑嘌呤引起感染的發生率較低，但硫唑嘌呤引起的白細胞減少仍可增加感染機會，除一般致病微生物以外，巨細胞病毒、單純皰疹病毒和人類乳頭瘤病毒感染等。 （3）惡性腫瘤）惡性腫瘤硫唑嘌呤治療引起惡性腫瘤發生率增加的資料有矛盾。有些研究發現風險性增加，尤其是淋巴增生性惡性腫瘤，然而，另外一些研究則發現沒有。硫唑嘌呤和

10、硫唑嘌呤和6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤11內容優選 可以通過聚合酶鏈反應來檢測已知的tpmt多態性，如果不進行基因檢測，開始硫唑嘌呤治療的患者應該從小劑量開始，且應進行白細胞計數的監測，在開始治療的15周內，每周檢查1次。當患者劑量穩定時，血細胞計數可以每月監測1次：肝功能監測34個月檢查1次。藥物劑量調整主要根據外周血白細胞計數，wbc5109/l時應減量；當wbc3109/l時應停藥。輕中度白細胞減少相對比較容易，通過減少aza，口服鯊肝醇、升白胺、利血生等生白藥物可以防治。對于重度白細胞減少，除上述措施外，應及時應用rhg-csf，常規用量一般均能有效，數天內骨髓抑制可以改善，白細胞計數可以

11、恢復至正常水平。極重度白細胞減少已危及患者生命，應及時果斷的停用所有免疫抑制劑。必要時加用廣譜抗菌藥物防治感染；注意病房消毒及隔離。另外加強支持治療也同樣重要，間斷少量輸注全血、新鮮血漿、丙種球蛋白等增加患者抵抗力，有條件可進行骨髓穿刺，了解骨髓受抑制情況。 不然可增加血液系統嚴重副作用和增加惡性腫瘤發生的危險。由于尚無明確致畸作用的證據，考慮到收益與風險的比率，在妊娠患者中使用硫唑嘌呤治療的頭4周應每2周監測血常規和肝功能，以后則每4周監測一次。如白細胞120mg/kg)時可產生心肌壞死，偶可發生肺纖維化。肝功能不全者，一方面其療效降低，另一方面還增加了其毒性。環磷酰胺環磷酰胺15內容優選減

12、少毒性的措施減少毒性的措施包括調整環磷酰胺的劑量，避免明顯的減少毒性的措施包括調整環磷酰胺的劑量，避免明顯的白細胞減少，開始時，每白細胞減少，開始時，每12周監測一次全血細胞計周監測一次全血細胞計數，此后每月一次。口服環磷酰胺最好在清晨，單劑量數，此后每月一次。口服環磷酰胺最好在清晨，單劑量口服，同時飲用大量的水，稀釋尿中的丙烯醛，勤排尿口服，同時飲用大量的水，稀釋尿中的丙烯醛，勤排尿以減少它在膀胱內停留的時間。以減少它在膀胱內停留的時間。同時給予巰乙磺酸鈉，預防膀胱毒性。檢測尿液常規，同時給予巰乙磺酸鈉，預防膀胱毒性。檢測尿液常規，尿液細胞學檢查，必要時膀胱鏡檢，以及早發現膀胱腫尿液細胞學檢

13、查，必要時膀胱鏡檢，以及早發現膀胱腫瘤瘤。環磷酰胺環磷酰胺16內容優選 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥17內容優選苯丁酸氮苯丁酸氮芥芥(chlorambucil) 苯丁酸氮芥屬于烷化劑。主要通過與dna交聯，少數與rna交聯而破壞細胞的轉錄與翻譯過程。既可影響增殖的細胞，也可影響處于靜止期的細胞，其免疫抑制程度與劑量和療程呈正相關。可減少t細胞和b細胞從而抑制細胞和體液免疫。臨床用于慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤和卵巢癌。與其他抗癌藥合并，亦用于治療實體瘤。對腎病綜合癥、系統性紅斑狼瘡、小血管炎和膜性腎病有一定療效。18內容優選 骨髓抑制常見，可以是突然發生的。白細胞減少和中性粒細胞減少與劑量有關，但也存在

14、個體差異。使用苯丁酸氮芥治療發生白細胞減少為14%50%。骨髓抑制通常是可逆的，但白細胞計數恢復到正常可能需要幾個月的時間，也有一些患者長期維持白細胞減少。也有報道可發生不可逆的、致死性的骨髓抑制。 帶狀皰疹的平均感染率為13%，而且和環磷酰胺治療的患者一樣，也可以發生細菌性或非細菌性病原體的感染。 苯丁酸氮芥的治療可使白血病的發生風險增加，尤其是骨髓性白血病，而且與淋巴瘤的發生有關。與苯丁酸氮芥相關的實體器官腫瘤都可以發生，但它們之間的因果關系尚未明確。 惡心，嘔吐和腹瀉。長期治療時，有發生嚴重肝纖維化的報道，但為可逆性。有肝毒性、黃疸、皮炎。對青春期患者長期應用可產生精子缺乏或可見有精子量

15、減少，累積劑量達400mg時曾見精子活力缺乏，持久不育。長期或高劑量應用可導致間質性肺炎及抽搐。因烷化劑有致突變及致畸胎作用，可增加胎兒死亡及先天性畸形，故妊娠初期的3個月，應避免使用此藥。過量有神經毒性，可產生焦慮、急躁、共濟失調及癲癇大發作。因本品有蓄積作用，不宜長期連續使用。苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥19內容優選 用藥期間須定期檢查白細胞計數及分類，血小板計數，定期做腎功能檢查 (尿素氮、肌酐清除率)，定期檢查肝功能 (血清膽紅素及丙氨酸氨基轉移酶) 和測定血清尿酸水平。目前尚無對本品的解毒藥物，應密切進行臨床監測，以便及時處理。苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥20內容優選 甲氨蝶呤21內容優選甲氨蝶甲氨

16、蝶呤呤(methotrexate，mtx） 甲氨蝶呤是抗代謝藥，二氫葉酸還原酶的抑制劑，20世紀60年代被用于治療牛皮癬，由于有抗增殖的作用，也被用來治療腫瘤。隨后證實甲氨蝶呤還具有免疫調節作用如增加細胞外的腺苷。對類風濕性關節炎治療有效。目前被廣泛應用于類風濕性關節炎和其他自身免疫性疾病和炎癥性疾病。22內容優選惡心等胃腸道癥狀是mtx常見的副作用，通常在給藥后2448h內出現。口服mtx的患者在短時間內可能出現流感樣癥狀。如惡心、低熱、肌痛和寒戰等，也稱為“mtx流感”，葉酸替代治療及減少藥物用量、非消化道給藥或改變用藥時間(睡前服用)可以減少這些癥狀。美國風濕病學會(acr）制定了mtx

17、使用中肝臟毒性監測指南，指南推薦每48周進行一次肝功能檢查(谷草轉氨酶ast，谷丙轉氨酶alt)，在1年時間內，如果9次以上的試驗結果異常，mtx必須被停用。同時隨訪血清白蛋白，如果白蛋白水平下降到3.5g/dl以下需要改變用藥。調整藥物劑量和給藥方式可以防止肝酶進一步升高。當患者出現持續肝酶異常，應考慮是否需要繼續使用mtx。飲酒、a1-抗胰蛋白酶缺乏、肥胖癥、糖尿病和慢性乙肝、丙肝都可能是mtx肝臟毒性的危險因素。應用mtx的患者中5%可發生藥物相關性肺炎，且與劑量和治療時間無關，臨床上可有發熱、干咳、呼吸困難，診斷該病應首先除外細菌或其他機會性感染，如卡氏肺囊蟲感染、巨細胞病毒感染等。胸

18、片可有浸潤影，ct檢查提示彌漫性病變。危險因素包括高齡，糖尿病，有胸膜病變，既往應用改善病情的抗風濕藥物（disease modifying antirheumatic drugs，dmards）和低白蛋白血癥，一旦懷疑該病。應及時停用mtx，多數患者可緩解。骨髓抑制（最低值在710天，1416天恢復），多為巨紅細胞癥(macyocyytosis)，可伴或不伴有貧血。少見的還有全血細胞減少和血小板減少，其危險因素包括腎功能不全、低白蛋白血癥和應用磺胺類藥物。甲氨蝶呤甲氨蝶呤副作用及其防治副作用及其防治措施措施( (一一) )23內容優選mtx引起的骨髓抑制是劑量依賴性的，葉酸治療有效，預防該毒

19、性，mtx通常小劑量(10mg/周)開始給藥，每月或每2個月加量一次(直到2030mg/周)。每48周檢查全血細胞計數和血肌酐。紅細胞平均容積上升可能預示有毒性作用，葉酸通常可作為預防性用藥，如果存在骨髓抑制時，應該加量使用。嚴重危及住生命的骨髓抑制可以使用亞葉酸、粒細胞刺激因子治療。mtx治療的ra患者患者淋巴瘤發生率增高。妊娠早期可致畸胎，妊娠期婦女禁用。少數患者有月經延遲及生殖功能減退。鞘內注射劑量過高的可引起抽搐、驚厥和其他難以處理的副作用，主要表現在神經系統。mtx治療同時服用葉酸(13mg/d)可以以降低mtx毒性，葉酸還可以減輕mtx患者的高胱氨酸血癥，這一點有助于減少ra患者的

20、心血管危險性。mtx因為經腎臟排泄，在腎功能下降時，使用mtx治療的患者容易出現毒性反應，腎功能不全時慎用mtx。大劑量用藥315g/m2時應注意：溶于5%葡萄糖液5001000ml靜脈滴注，4小時滴完后26小時后開始應用亞葉酸鈣（cf），劑量為612mg肌內注射或口服，每6小時1次，共3日，為了保證藥物能迅速從體內排出，應在前1日及給藥后的第1、2日補充電解質、水分及碳酸氫鈉，使尿量每日在3000ml以上，并保持堿性。甲氨蝶呤甲氨蝶呤副作用及其防治副作用及其防治措施措施( (二二) )24內容優選25內容優選神經鈣蛋白抑制劑神經鈣蛋白抑制劑 環孢霉素( csa) 是由真菌產生的環狀11 肽的

21、活性物質，是一種新型高效免疫抑制劑。 他克莫司(tacrolimus)是日本藤澤公司開發的免疫抑制劑，1989年應用于臨床，1999年獲得我國衛生部進口注冊證，商品名為prograf(普樂可復)，20世紀80年代臨床主要用于肝移植、腎移植排斥反應等的治療。近年其應用領域正不斷拓展，如用于免疫性腎臟疾病、結締組織病等的治療。26內容優選csa治療中最重要的問題治療中最重要的問題是其腎毒性。是其腎毒性。csa 可引起腎小管間質及可引起腎小管間質及腎血管的結構和功能改變，腎血管的結構和功能改變，導致腎間質纖維化、血管導致腎間質纖維化、血管透明樣變、腎小球硬化等透明樣變、腎小球硬化等。即使即使csa

22、血清濃度正常也血清濃度正常也可發生上述改變。可發生上述改變。csa 急性腎毒性與腎血流急性腎毒性與腎血流量的下降有關，這種功能量的下降有關，這種功能性的腎毒性通常不會引起性的腎毒性通常不會引起永久性的腎損害。永久性的腎損害。csa 急性腎毒性多呈劑量急性腎毒性多呈劑量依賴性，依賴性，csa 減量或停用減量或停用后可以恢復。后可以恢復。csa 治療的主要副作用，治療的主要副作用，主要表現為腎內小血管硬主要表現為腎內小血管硬化和條索狀的間質纖維化。化和條索狀的間質纖維化。即使小劑量即使小劑量csa 亦可能有亦可能有潛在腎毒性，因此長期使潛在腎毒性，因此長期使用用23 年者應行重復腎活年者應行重復腎

23、活檢以判斷是否有檢以判斷是否有csa 慢性慢性腎毒性發生。腎毒性發生。引起引起csa 慢性腎毒性的危慢性腎毒性的危險因素包括：大劑量（劑險因素包括：大劑量（劑量大于量大于5.5mg/kgd)、scr升高升高(200mol/l)、高齡、高齡、fsgs、長期使用等。、長期使用等。csa致肝損害的發生率為致肝損害的發生率為5%10%，多發生在用藥，多發生在用藥頭頭3 個月內。個月內。使用使用csa 過程中過程中10%14% 患者可發生高血壓患者可發生高血壓(原無高血壓原無高血壓，用藥后血壓用藥后血壓升高超出正常值）升高超出正常值）。或原有高血壓加重或原有高血壓加重( 原降原降壓藥可控制的血壓，使用壓

24、藥可控制的血壓，使用csa 后變為不可控制后變為不可控制)。一般而言，一般而言，csa 所致高血所致高血壓在調整降壓藥后均可控壓在調整降壓藥后均可控制。制。包括胃腸道不適及腹瀉，包括胃腸道不適及腹瀉，高尿酸血癥及痛風，血糖高尿酸血癥及痛風，血糖升高升高(少于少于2%)，多毛，齒，多毛，齒齦增生，震顫，感染等齦增生，震顫，感染等。長期使用有引起腫瘤的報長期使用有引起腫瘤的報告。對腎功能不全、有明告。對腎功能不全、有明顯腎間質小管損傷或嚴重顯腎間質小管損傷或嚴重高血壓的患者，應用高血壓的患者，應用csa 治療要慎重。治療要慎重。有尚未控制的感染或惡性有尚未控制的感染或惡性腫瘤患者不宜使用腫瘤患者不

25、宜使用csa。長期使用應注意監測肝、長期使用應注意監測肝、腎功能。腎功能。環孢霉素環孢霉素副作用及其防治副作用及其防治措施措施27內容優選副作用及其防治措施副作用及其防治措施( (一一) ) 陳業輝等報道1例，男，52歲。因尿毒癥行腎移植術，術前血常規及肝功能均正常。術后第3天開始用三聯免疫抑制治療方案：他克莫司5mg，2次/d，麥考酚酸酯1.0g，2次/d，潑尼松30mg，1次/d，術后第3天腎功能已恢復正常，術后第9天開始出現肝功能損害(丙氨酸轉氨酶升高)及移植腎功能損害(血肌酐值開始呈上升趨勢)，術后第11天血肌酐開始超過正常值范圍，術后第12天測他克莫司血藥濃度高達26.1g/l，迅速

26、減少他克莫司的治療劑量后，移植腎功能逐漸恢復正常。 張弋報道1例，男，47歲。入院后行同種異體原位肝移植術，術后神志尚清，給予他克莫司2mg，2次/d，第2天查血藥谷濃度為2.7g/ml，第3天改為針劑4mg，2次/d，當晚查血藥谷濃17.3g/ml，此時患者神志淡漠、嗜睡，第4天減少劑量，給予3mg，6h內靜脈點滴。12h后血藥濃度劇升，超過30g/ml，患者出現譫語、神志恍惚、抑郁、抽搐等神經癥狀，并頻繁出現張嘴、吐舌動作，出現明顯的精神癥狀。暫停靜脈點滴1h后，患者神志趨向好轉，第5天神志基本恢復，但有時仍不能正確應答，第7天神志清楚。 戴志凌等報道1例，女，44歲。行同位異體肝移植后開

27、始用他克莫司0.21mg/kgd，胃管注入。當第2次用藥后，患者出現視幻覺，主訴呼吸困難、無力，查體見四肢肌張力、肌力、腱反射弱。由于患者血藥濃度控制不理想，幾次調整他克莫司劑量，患者又出現肌力減弱，還表現為腸鳴音減弱，腸麻痹。調整劑量至0.13mg/kgd后，患者情況好轉。 過晶等報道1例，女，48歲。8a前因慢性腎動脈衰竭行腎移植術，3個月前因出現腎功能不全，停用新山的明改服他克莫司1mg/d，半個月前增量至2mg/d。1周前出現胸痛，活動后明顯加重，每次持續23min，休息后緩解，無暈厥史，既往有高血壓史，否認糖尿病史。1a前心臟超聲尚無心肌肥厚，服用他克莫司3個月后出現胸痛，心臟超聲提

28、示左室肥厚，左室流出道狹窄。他克莫司減量后胸痛緩解，復查心臟超聲左室壁厚度較前減輕，無流出道狹窄，高度提示為用該藥所致。他克莫司他克莫司28內容優選副作用及其防治措施副作用及其防治措施( (二二) )蘇雁華等報道2例。例1，女，25歲。行同種異體腎移植術后給予驍悉1.0g，2次/d，他克莫司5mg，2次/d。他克莫司血藥濃度維持在8.010g/l。術后20 d血紅蛋白進行性下降，降至68g/l伴網織紅細胞減少。術后腎功能恢復正常，無出血和溶血的證據。骨髓穿刺檢查示：骨髓增生明顯活躍級，全片見巨核細胞46個，粒系占85%，紅系嚴重減低占1%，可見巨大原始紅細胞。診斷為急性造血功能停滯。考慮是他克

29、莫司所致，逐漸減量至停藥，同時給予環孢素、康力龍口服，促紅細胞生成素1周3次皮下注射。4周后骨髓紅系造血功能恢復，血紅蛋白上升。李馨等報道1例，女，89歲。行腎移植手術給予他克莫司4mg/d，驍悉0.75g，2次/d口服。連續抗排異治療2個月后，患者出現頭暈、乏力、坐骨神經痛及多飲多尿癥狀。檢測他克莫司的血藥濃度由12.3g/ml上升至30g/ml。考慮為他克莫司中毒，逐漸減少劑量，期間血糖持續升高。胰島素治療降低血糖，由于血糖控制較慢，用胰島素治療1個月后停用他克莫司，改用環孢素a抗排異治療，患者血糖逐步恢復正常。他克莫司他克莫司29內容優選 霉酚酸酯霉酚酸酯30內容優選霉酚酸酯霉酚酸酯 （

30、m mycophenolateycophenolate m mofetilofetil，mmfmmf） 霉酚酸是霉酚酸（mycophenolic acid，mpa）的酯類衍生物，現通稱嗎替麥考酚酯（商品名：驍悉，cellcept），具有獨特的免疫抑制作用和較高的安全性。mpa經肝代謝，絕大部分代謝產物隨膽汁排入小腸，在腸道細菌作用下重新轉化為mpa，經門脈入血形成肝腸循環，約1012h出現第二次血藥濃度高峰，t1/2為1617h。代謝產物主要經腎排出，嚴重腎功能不全者應減少mmf用量。31內容優選如前所述，在誘導治療階段，mmf劑量比較大，患者可能發生細菌或病毒感染，尤其是肺部細菌感染可能來勢

31、兇猛，此時應及時減量或停用mmf，并選用針對性抗生素治療。在平時，患者也可協助使用免疫增強劑如胸腺肽等增強機體免疫力，減少感染發生。部分患者可出現腹瀉、腹脹、腹痛等，多在減量后好轉，并且患者對胃腸道反應可逐漸耐受，此時mmf劑量又可逐漸增加至原劑量。mmf骨髓抑制的發生率遠遠小于ctx，如患者臨床發生血白細胞計數3.0109/l時，mmf應減半量，以后如白細胞計數恢復后mmf劑量可恢復至原劑量。mmf使用患者出現貧血的情況罕見，如出現嚴重貧血則應及時停藥。血小板減少也罕見。肝功能損傷比較少見，一般出現丙氨酸轉氨酶的一過性升高，多不需停藥，常在24周左右恢復正常。另外，用藥開始時應每2周監測血常

32、規、肝功能，如無異常以后可每個月定期檢查血常規和肝功能；出現輕度異常時應至少每周檢查1次，直至恢復正常后再改為每個月1次；半年內無副反應可每3個月檢查1次。霉酚酸酯霉酚酸酯32內容優選 來氟米特來氟米特33內容優選來氟米來氟米特特( (l leflunomideeflunomide. . lef)lef) 來氟米特是由美國欣凱公司研制的一種新型免疫抑制劑，1998 年在美國上市，1999 年中國藥品監督管理局批準在我國上市。由于內在的免疫抑制、抗炎癥以及抗病毒作用，本藥已廣泛應用于風濕免疫性疾病、器官移植與某些病毒性疾病的治療，如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和腎移植等的治療。現本藥已擴展至腎

33、小球疾病的治療領域。34內容優選副作用及副作用及其防治措其防治措施施 來氟米特最常見的不良反應有腹瀉、瘙癢、脫發、皮疹等，以及可逆性肝酶活性升高和一過性白細胞下降等，可發生在20%患者。這種癥狀隨著時間的推移可以改善，如腹瀉持續存在需減少來氟米特劑量。 其他少見不良反應包括眩暈、消化不良、皮疹、脫發。不足10%患者可出現肝功能異常、血細胞減少，故服用此藥時應注意監測血常規及肝功能。 已有為數不少的文獻報道了來氟米特治療腎臟疾病的有效性和安全性。但對免疫缺陷狀態（如aids）未控制的感染、活動性胃腸道疾病、腎功能不全、骨髓發育不良的患者應慎用，對白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、肝腎功能嚴重損害者

34、應禁用，孕婦及哺乳期婦女禁用。來氟米特來氟米特35內容優選 雷帕霉素雷帕霉素36內容優選西羅莫司，西羅莫司，原稱雷帕霉素原稱雷帕霉素( (r rapamycinapamycin r rapamuneapamune，rpm)rpm) 西羅莫司(sirolomus)，原稱雷帕霉素，是1975年加拿大ayerst試驗室vezina等從太平洋easler島土壤樣品中分離的吸水鏈霉菌( streptomyceshygroscopicus)所產生的一種親脂性三烯含氮大環內酯抗生素類免疫抑制藥，1989年，morris正式開始把rpm作為器官移植抗排斥作用的新型高效免疫抑制劑進行研究。37內容優選rapa有

35、與有與fk506相似的不良反應。相似的不良反應。 在大量的臨床試驗中發現其不良反應有劑量依賴性，并且是可逆的，治療劑量的rapa尚未發現有明顯的腎毒性，無齒齦增生。 rapa不良反應主要包括：頭痛、惡心、頭暈、鼻出血、關節疼痛。實驗室檢查異常包括：血小板減少、白細胞減少、血紅蛋白降低、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高血糖、轉氨酶升高(sgot和sgpt)、乳酸脫氫酶升高、低血鉀、低血鎂等。 最近有報道稱，服用rapa可產生眼瞼浮腫，而導致血漿磷酸鹽水平較低的原因被認為是以rapa為基礎的免疫抑制治療延長了磷酸鹽自移植腎臟的排泄。 與其他免疫抑制劑一樣，rapa有增加感染的機會，有報道稱特別有肺

36、炎增加的傾向，其他機會性感染的發生與csa無明顯差異。 與csa合用時，rapa的用量較單獨使用時要少，建議雷帕霉素的濃度維持于515g/ml，同時csa用量亦可減少，但csa濃度最少要維持于50150g/ml。 目前（2010年）認為由于雷帕霉素的半衰期較長，故無需每天測定其濃度。 首次測定可在服藥后4天，第一個月內每周測定12次，第二個月每周測定1次，之后每月測定一次或在有臨床需要時進行檢測，例如停用或增加了對細胞色素p450系統代謝有影響的藥物，或懷疑患者未遵醫囑服藥，胃腸功能紊亂及毒副作用明顯時。西羅莫司西羅莫司38內容優選 蛋白類及其他新型免蛋白類及其他新型免疫抑制劑疫抑制劑39內容

37、優選蛋白類及其他新型免疫抑制劑蛋白類及其他新型免疫抑制劑可分為可分為和和 蛋白類及其他新型免疫抑制劑蛋白類及其他新型免疫抑制劑是是用于抗體誘導治療的用于抗體誘導治療的抗體。抗體。多克隆抗體多克隆抗體包括抗淋巴細胞球蛋白包括抗淋巴細胞球蛋白（antilymphocyteantilymphocyte globulin globulin，algalg）和抗胸腺細胞球）和抗胸腺細胞球蛋白（蛋白（antithymocyteantithymocyte globulin globulin，atgatg），），單克隆抗單克隆抗體體包括抗包括抗cd3cd3單抗（單抗（okt3okt3）、抗）、抗cd25cd25

38、單抗、抗單抗、抗ctla4-ctla4-igig、cd4cd4單抗、單抗、icam-1icam-1單抗等。單抗等。 目前一些新型免疫抑制劑包括阿侖單抗、目前一些新型免疫抑制劑包括阿侖單抗、lea29ylea29y、fty720fty720也已開始進入臨床。也已開始進入臨床。40內容優選 抗cd25單抗不會增加基本疾病所導致的不良反應，也不會增加因同時服用免疫抑制劑或其他藥物所導致的不良反應。最常見的不良事件為便秘、尿道感染、疼痛、惡心、外周性水腫、高血壓、貧血、頭痛以及高血鉀。 對抗cd25單抗具有潛在過敏可能性的病人應謹慎使用。igg能通過胎盤屏障，育齡婦女使用本藥必須評估潛在利弊，建議在用

39、藥期間和最后一次給藥后4個月內使用避孕方法以防懷孕。尚不知道本藥是否會被分泌到人乳中，因此哺乳婦女用藥也需在評估獲益與風險的基礎上確定是停止哺乳還是停止用藥。 輸液反應如發熱和寒顫，主要發生在第一次滴注時，通常在2個小時內。其他可能癥狀包括惡心、嘔吐、蕁麻疹/皮疹、疲勞、頭痛、瘙癢、支氣管痙攣/呼吸困難、舌或喉頭水腫（血管神經性水腫），鼻炎、暫時性低血壓、潮紅、心律失常、腫瘤性疼痛等。也有報道少數人出現輕微出血性副作用，偶見血小板減少、中性粒細胞減、貧血。盡管可誘發b淋巴細胞的清除，但感染的發生率并不比預期的高，且嚴重感染的發生明顯少于傳統化療。這些感染是常見的非機會致病菌感染。肝腎毒性較少發

40、生。蛋白類蛋白類及及其他新型其他新型免疫抑制劑免疫抑制劑41內容優選 用藥前1小時可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。如果發生過敏反應或與輸液有關的反應，應減慢或停止輸入；原有高血壓者，可考慮在輸入本藥前12小時及輸入過程中停止抗高血壓藥物治療；對有心臟病病史的病人(如心絞痛，心律不齊或心衰)應密切監護；孕婦及哺乳期婦女用藥需在評估獲益與風險的基礎上，謹慎選用本藥。蛋白類蛋白類及及其他新型其他新型免疫抑制劑免疫抑制劑42內容優選 中藥及中成藥制劑中藥及中成藥制劑43內容優選中藥及中成藥制劑中藥及中成藥制劑44內容優選雷公藤雷公藤 雷公藤是一個特殊的天然化合物庫，數十種生物學活

41、性強烈、多類型而微量的化合物集中于一體，這些化合物又因品種、產地、藥用部位、株齡、生長環境條件及產地加工而有很大差異；加之大多現有品種制劑工藝失當、產品質控標準粗劣，這些都成為了現今影響此類藥物安全有效的重要原因。主要損傷心、肝、胃腸道及骨髓；生物堿類主要損害肝，并可破壞紅細胞，引起進行性貧血，甚至誘發腎小管缺氧性損害，吸收后損傷中樞神經系統，可導致嚴重營養不良性改變。45內容優選雷公藤雷公藤46內容優選胃腸道的不良反應是雷公藤臨床應用中發生頻率最高的癥候群，而且在正常的劑量范圍內就會發生。主要表現為食欲不振、上腹不適、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。喻麗珍等在動物急性中毒實驗中發現中毒小鼠胃底部明

42、顯充血，腸道無規則散在潰瘍。若出現上腹不適等表現，可將服藥時間移至飯后或睡前，或同時服用保護胃黏膜的藥物，可明顯減少胃腸道反應的發生；表現嚴重，則停服雷公藤，徹底洗胃、及時導瀉、消除消化道殘存毒物，給予相應的解毒治療。雷公藤雷公藤47內容優選雷公藤引起肝毒性的臨床表現多為急性，似急性病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、肝臟腫大、肝區疼痛、血清alt、ast升高，甚者出現黃疸。實驗病理學研究表明，雷公藤可能具有肝臟蓄積性，提示肝病患者應該慎用或忌用雷公藤制劑。駱永偉等報道，雷公藤制劑所引起的急性肝毒性，主要表現為類似急性病毒性肝炎或無黃疸型肝炎，病理檢查發現肝臟有大灶性壞死，提示所致肝毒性以肝實質細胞

43、損傷為主。雷公藤糖漿引起肝中毒，部分病人死亡病例病理學檢查顯示，肝細胞內脂肪沉著，呈灶性壞死，以小葉中央為著，匯管區炎細胞浸潤、顯微組織增生，肝細胞、毛細膽管及星狀細胞內有膽汁瘀積。雷公藤雷公藤48內容優選雷公藤引起肝毒性的臨床表現多為急性，似急性病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、肝臟腫大、肝區疼痛、血清alt、ast升高，甚者出現黃疸。實驗病理學研究表明，雷公藤可能具有肝臟蓄積性，提示肝病患者應該慎用或忌用雷公藤制劑。駱永偉等報道，雷公藤制劑所引起的急性肝毒性，主要表現為類似急性病毒性肝炎或無黃疸型肝炎，病理檢查發現肝臟有大灶性壞死，提示所致肝毒性以肝實質細胞損傷為主。雷公藤糖漿引起肝中毒，部分

44、病人死亡病例病理學檢查顯示，肝細胞內脂肪沉著，呈灶性壞死，以小葉中央為著，匯管區炎細胞浸潤、顯微組織增生，肝細胞、毛細膽管及星狀細胞內有膽汁瘀積。雷公藤雷公藤49內容優選 藥物對肝細胞的直接毒性作用主要為藥物在肝內經代謝轉化為親電子基、自由基及氧基，這些產物與大分子物質共價結合或造成脂質過氧化而導致肝細胞壞死。 雷公藤原藥或其代謝產物可激發肝內免疫應答，引起免疫介導性肝毒性。 祿保平等研究發現，雷公藤多甙灌胃后小鼠肝細胞凋亡程度嚴重，說明其可通過各種途徑誘導小鼠肝細胞發生凋亡而表現出肝毒性。 p450酶系的遺傳多態性使得少數特異性體質的病人服用雷公藤后可能會發生肝毒性；年齡、性別和人種不同，p

45、450酶系對雷公藤的代謝能力不同，也會引起肝毒性。雷公藤雷公藤50內容優選雷公藤雷公藤 對于肝損害，常發生在用藥后對于肝損害，常發生在用藥后24周，這期間應監測周，這期間應監測肝功能，以后可延至肝功能，以后可延至48周檢測周檢測1次。如出現肝損害，次。如出現肝損害，輕者可口服護肝藥物，重者應立即停藥并行靜脈護肝、輕者可口服護肝藥物，重者應立即停藥并行靜脈護肝、退黃等治療。退黃等治療。預防措施預防措施51內容優選 體外研究指出雷公藤甲素影響了雌雄激素形成的終端酶-芳香化酶，從而降低了雌雄激素的水平。動物實驗顯示雷公藤降低小鼠睪丸組織enos的表達，從而導致睪丸組織微循環障礙。雷公藤片長期用藥組小

46、鼠附睪精子畸形率顯著提高，精子頭尾分離、無鉤、頸尾彎曲、無定形現象顯著增多。光學顯微鏡檢查發現，用藥組小鼠睪丸組織生精小管內初級精母細胞和精子明顯減少，精原細胞和支持細胞也有所減少。管腔內可見蛻變脫落的生精細胞，尤其是圓形精子細胞較為多見，少數管腔內可見多核巨細胞，并出現嚴重的生精上皮細胞排列紊亂。雷公藤能顯著抑制正常睪丸組織nf-b的表達，導致睪丸組織凋亡相關基因表達上調，引起組織凋亡。對nf-b表達的抑制作用，既是其發揮抗炎效應的作用靶點，也是其產生毒副作用的因素之一。實驗結果還表明，雷公藤甲素對睪丸具有蓄積毒性。臨床觀察，口服雷公藤制劑2周以上能影響男性精子的活力，出現精子數目減少，畸形

47、率增加，超過6個月可引起睪丸體積縮小，性欲減退。育齡婦女持續服用雷公藤制劑3個月易引起月經不調，經量減少，甚至閉經；對40歲以上患者可使卵巢功能減退或衰竭，停藥后月經可能不再來潮。雷公藤對性腺的抑制是可逆的，一般來說，停藥半年內可自行恢復。也可給予激素周期治療，或以中藥復方調理。有學者發現中藥復方(首烏、蛇床子和甘草)有對抗雷公藤提取物所致大鼠胸腺、睪丸萎縮及腎上腺增大的作用，并能逆轉其導致的大鼠肝臟轉氨酶的增高和肝糖原-血糖的降低，而對脾臟未見影響；還有學者研究得出當歸芍藥散、六味地黃丸、八珍湯、逍遙丸等在拮抗雷公藤對雌鼠生殖系統影響上有一定作用。雷公藤雷公藤52內容優選 雷公藤醇提物可明顯

48、抑制正常骨髓細胞增殖，使細胞周期進程中g0/g1期細胞比例顯著增多，s期和g2/m期細胞比例顯著減少，骨髓細胞阻滯于g0/g1期，細胞增殖指數顯著降低，早期凋亡率顯著升高。并且此抑制作用呈明顯的時間和劑量依賴性。 臨床主要表現為白細胞、紅細胞、血小板、急性粒細胞的減少，以白細胞減少更為常見。嚴重者可致急性再生障礙性貧血、蛛網膜下腔出血、繼發性再生障礙性貧血及粒細胞缺乏癥、骨髓抑制、類白血病反應等。 治療的頭4周應每2周監測血常規，以后每4周監測一次。發生造血系統不良反應者，如白細胞3.0109/l應及時停藥或調整藥物劑量和療程，并積極改善骨髓功能和對癥治療。雷公藤雷公藤53內容優選急性中毒動物

49、實驗結果顯示：腎小管上皮細胞變性壞死，中毒性腎病癥狀表現明顯。小鼠亞慢性雷公藤甲素中毒實驗病理學研究發現，多數小鼠腎小球囊壁層上皮輕度增生，同時見中毒死亡者腎小球開始損傷，體積縮小，細胞成分減少，囊腔內蛋白性液體漏出。服藥后迅速出現或逐漸發生少尿、浮腫、血尿、蛋白尿、管型尿；嚴重者可因腎小管上皮細胞變性壞死導致急性腎功能衰竭。一般認為是可逆的，停藥后癥狀即可逐漸消失。但嚴重中毒時可發生腎衰而死亡。一旦發生上述癥狀，應立即停藥，給予補液、抗炎、糾酸、利尿等對癥治療，必要時行血液透析。雷公藤雷公藤54內容優選雷公藤雷公藤55內容優選臨床上使用本藥時，應定期進行心電圖檢查，并選擇適當的劑量，以免中毒發生。主要為心悸、胸悶、氣短、心律失常及心電圖改變，嚴重中毒時血壓可急劇下降，甚至出現心源性休克而危及生命，心電圖的改變可以表現為頻發性室性早博、st段下移、t波倒置、竇性心動過速及竇性心動過緩等。 雷公藤及其制劑所致大鼠急性中毒實驗發現，心肌損害較為明顯，主要表現為多發性微小肌溶灶形成，灶內心肌纖維腫脹，分離或溶解，線粒體游離于分散的心肌纖維間。各種雷公藤制劑急性中毒的心肌損害中以雷公藤甲素的心肌損害最為嚴重。亞慢性中毒實驗發