1、第 一 節解熱鎮痛藥解熱鎮痛藥的作用解熱鎮痛藥的作用n解熱：解熱：使發熱的體溫降至正常使發熱的體溫降至正常n鎮痛：鎮痛：n 對對慢性鈍痛慢性鈍痛有良好的作用有良好的作用n 常見的牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關常見的牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節節 痛等痛等n大部分藥物還兼有大部分藥物還兼有消炎、抗風濕消炎、抗風濕作用作用n凡消炎鎮痛、抗風濕作用顯著的藥物列為凡消炎鎮痛、抗風濕作用顯著的藥物列為非非甾體消炎藥甾體消炎藥。n對中樞的作用：對中樞的作用：n作用于作用于下丘腦的體溫調節中樞下丘腦的體溫調節中樞，使發熱的體溫，使發熱的體溫降至正常，但降至正常，但對正常人的體溫沒有影響對正常人的體溫沒有

2、影響 n可能通過抑制可能通過抑制環氧酶環氧酶而抑制而抑制prostaglandineprostaglandine在在下丘腦的生物合成下丘腦的生物合成n對外周的作用：對外周的作用：n可阻止細胞受可阻止細胞受外源性致熱原外源性致熱原刺激的激活，或抑刺激的激活，或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放制其在外源性致熱原刺激下釋放內源性白細胞內源性白細胞致熱原致熱原 花生四烯酸的代謝途徑花生四烯酸的代謝途徑磷脂（細胞膜）磷脂酶花生四烯酸(aa)白三烯脂氧酶環氧化酶cox-1cox-2前列腺素g2(pgg2)pgh2pgi2pgd2pge2pgf2血栓素a2(txa2)作用位點作用位點加劇炎癥反應促進血小板聚集

3、，形成血栓導致發熱，及痛覺敏感鎮痛作用鎮痛作用 與中樞鎮痛藥的區別與中樞鎮痛藥的區別n作用部位主要是作用部位主要是在外周在外周，與嗎啡類，與嗎啡類鎮痛藥不同，不能代替鎮痛藥不同，不能代替嗎啡類鎮痛嗎啡類鎮痛藥藥使用。使用。n只對牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、只對牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節痛等常見的關節痛等常見的慢性鈍痛慢性鈍痛有良好的有良好的作用作用n對創傷性劇痛和內臟痛無效對創傷性劇痛和內臟痛無效n不易產生耐受性及成癮性不易產生耐受性及成癮性 解熱鎮痛藥的分類解熱鎮痛藥的分類毒副作用大毒副作用大部分品種已被淘汰部分品種已被淘汰副作用低，應用較廣副作用低，應用較廣 水楊酸類水楊酸類苯胺類苯

4、胺類吡唑酮類吡唑酮類阿司匹林阿司匹林對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚安乃近安乃近阿司匹林阿司匹林aspirin n2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基) )苯甲酸苯甲酸n(2-(acetyloxy)benzoic acid)(2-(acetyloxy)benzoic acid)n又名：乙酰水楊酸又名：乙酰水楊酸 hoooo發現發現 水楊酸水楊酸n在在公元前十五世紀公元前十五世紀nhippocrateshippocratesn描述了咀嚼柳樹描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛皮可以減輕疼痛發現發現水楊酸水楊酸n18381838年年salicylic acidsalicylic acid首次從植物中提首次從植物中提取出來

5、取出來 n18601860年年kolbekolbe首次合成首次合成salicylic acidsalicylic acid，從此開辟了一條大量、廉價生產從此開辟了一條大量、廉價生產salicylic acidsalicylic acid的道路的道路 發現發現阿司匹林阿司匹林n18751875年年bussbuss首次將首次將水楊酸鈉水楊酸鈉作為解熱鎮痛和抗風作為解熱鎮痛和抗風濕藥物用于臨床。濕藥物用于臨床。n水楊酸的酸性比較強水楊酸的酸性比較強（pka3.0pka3.0），鈉鹽對胃腸道），鈉鹽對胃腸道的刺激仍比較大。的刺激仍比較大。n水楊酸的結構改造：水楊酸的結構改造：n18861886年，年，

6、水楊酸苯酯水楊酸苯酯被合成并用于臨床。被合成并用于臨床。n18591859年年gilmgilm首次合成得到首次合成得到乙酰水楊酸乙酰水楊酸，但，但4040年后年后（18991899年年）才由）才由bayerbayer公司的公司的dreserdreser應用于臨床，應用于臨床，改名為改名為阿司匹林（阿司匹林（asprinasprin）n至今已有至今已有110110多年的歷史。多年的歷史。 hoooo理化性質理化性質n水解及產物的變化水解及產物的變化n氧化氧化1. 1.鑒別反應鑒別反應hoooo水解及產物的變化水解及產物的變化n水解生成水解生成salicylic acidsalicylic aci

7、d，nsalicylic acidsalicylic acid較易氧化較易氧化n酚羥基酚羥基被氧化成醌型有色物質被氧化成醌型有色物質n空氣中可漸變為淡黃，紅棕甚至深棕空氣中可漸變為淡黃，紅棕甚至深棕色色n水溶液變化更快水溶液變化更快n堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進反應進行。子可促進反應進行。水楊酸的氧化水楊酸的氧化黃色藍至黑色oohoohohoohhoooooohoooohohooh+ohoohooohooh或ohoohooooh鑒別鑒別naspirinaspirin的水溶液加熱放冷后與三氯的水溶液加熱放冷后與三氯化鐵溶液反應，呈紫堇色化鐵溶液反應

8、，呈紫堇色合成合成雜質雜質 水楊酸水楊酸 n未反應的原料未反應的原料n產品儲存中水解產生產品儲存中水解產生salicylic acidsalicylic acidn檢查法檢查法n用鐵鹽產生紫堇色，檢查游離用鐵鹽產生紫堇色，檢查游離salicylic salicylic acidacid的存在的存在過敏性雜質過敏性雜質n合成中可能有乙酰水楊酸酐副產物生成合成中可能有乙酰水楊酸酐副產物生成n可引起過敏反應可引起過敏反應n含量不超過含量不超過0.003%0.003%（w/ww/w）時，則）時，則無影響無影響oohooooo+ooooooo其它雜質其它雜質藥典規定應檢查碳酸鈉中不溶物藥典規定應檢查碳酸

9、鈉中不溶物ooo+ooo+ohohoooooohooohoooo代謝主產物代謝主產物 cooho coch3乙酰基轉移到環氧化酶上aspirinh2o環氧化酶（活性形式）乙酰環氧化酶（非活性）coohohch3coohsalicylic acid作為酰化劑作為酰化劑磷脂（細胞膜）磷脂酶花生四烯酸(aa)白三烯脂氧酶環氧化酶cox-1cox-2前列腺素g2(pgg2)pgh2pgi2pgd2pge2pgf2血栓素a2(txa2)作用位點作用位點加劇炎癥反應促進血小板聚集，形成血栓導致發熱，及痛覺敏感aspirin的的作用模式作用模式 臨床應用臨床應用n百年來的臨床應用，證明為有效的百年來的臨床應

10、用，證明為有效的解熱鎮痛藥解熱鎮痛藥n現仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭現仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、關節痛、急性和慢性痛、神經痛、關節痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等風濕痛及類風濕痛等老藥新用途老藥新用途n用于心血管系統疾病的預防和治療用于心血管系統疾病的預防和治療抗血栓抗血栓n最近研究還表明：對結腸癌有預防作用最近研究還表明：對結腸癌有預防作用n其應用范圍不斷被拓展其應用范圍不斷被拓展作用靶點作用靶點n不可逆的花生四烯不可逆的花生四烯酸環氧酶抑制劑酸環氧酶抑制劑n抑制血小板中血栓抑制血小板中血栓素素a2a2（txa2txa2）的）的合成合成n具有強效的具有強效的抗血小抗血小板凝聚板

11、凝聚作用作用不良反應不良反應n阿司匹林呈阿司匹林呈弱酸性弱酸性（pkapka），解熱鎮痛作用比水），解熱鎮痛作用比水楊酸鈉強，副作用相對較小，但若大劑量或長楊酸鈉強，副作用相對較小，但若大劑量或長期使用時仍期使用時仍對胃黏膜有刺激作用對胃黏膜有刺激作用，甚至引起出，甚至引起出血。血。n另外由于抑制了另外由于抑制了前列腺素前列腺素的合成，致使胃粘膜的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素對它的保護作用失去了前列腺素對它的保護作用，造成胃部血，造成胃部血流減少，缺血而引起潰瘍。流減少，缺血而引起潰瘍。n原因原因游離羧基存在游離羧基存在n解決方案解決方案 將將aspirinaspirin制成前藥（鹽、酰胺或

12、酯）制成前藥（鹽、酰胺或酯）貝諾酯貝諾酯n采用采用前藥原理前藥原理和和拼合原理拼合原理，將，將阿司匹林阿司匹林的羧基的羧基和和對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚的羥基進行縮合，得到的羥基進行縮合，得到貝諾酯貝諾酯n口服對胃無刺激，在體內分解又重新生成原來口服對胃無刺激，在體內分解又重新生成原來的兩個藥物，共同發揮解熱鎮痛作用的兩個藥物，共同發揮解熱鎮痛作用n副作用較小，適合老人和兒童使用副作用較小，適合老人和兒童使用ococh3coonhcoch3貝諾酯，benorilate撲炎痛協同前藥協同前藥（mutual prodrug）其它類似衍生物其它類似衍生物 coo-ococh3乙酰水楊酸鋁 alumin

13、um acetyl salicylate2alohcoo-ococh3賴氨匹林 lysine acetylsalicylateh3nch(ch2)4nh3coo-+coo-oh（ch3）3nch2ch2oh+水楊酸膽堿 choline salicylateffcoohoh二氟尼柳 diflunisal，dolobidn在水楊酸結構中，羧酸基團是產生抗炎作用的在水楊酸結構中，羧酸基團是產生抗炎作用的重要基團，也是引起胃腸道刺激的主要官能團重要基團，也是引起胃腸道刺激的主要官能團n降低羧酸的酸性，例如，制成水楊酰胺降低羧酸的酸性，例如，制成水楊酰胺（salicylamidesalicylamide

14、）, ,也保留鎮痛作用，且對胃腸道也保留鎮痛作用，且對胃腸道幾乎無刺激性，但幾乎無刺激性，但抗炎作用抗炎作用也基本消失。也基本消失。conh2oh水楊酰胺 salicylamide其它水楊酸衍生物其它水楊酸衍生物 水楊酰胺水楊酰胺雙水楊酸酯雙水楊酸酯n將二分子水楊酸進行分子將二分子水楊酸進行分子間酯化，得到（間酯化，得到（salsalatesalsalate）n口服后在胃中不分解，而口服后在胃中不分解，而在腸道的堿性條件下逐漸在腸道的堿性條件下逐漸分解成兩分子水楊酸分解成兩分子水楊酸n幾乎無胃腸道的副作用。幾乎無胃腸道的副作用。ohcoocooh雙水楊酸酯 salsalate，disalcid

15、 對乙酰氨基酚苯胺類苯胺類nnn-(4-(4-羥基苯基羥基苯基) )乙酰胺乙酰胺n( (n-n-(4-hydroxyphenyl)acetamide)(4-hydroxyphenyl)acetamide)n商品名：撲熱息痛商品名：撲熱息痛 hohno發現發現-乙酰苯胺乙酰苯胺 n在在18861886年發現乙酰苯胺年發現乙酰苯胺n具很強的解熱鎮痛作用，稱具很強的解熱鎮痛作用，稱“退熱冰退熱冰”并在臨床上使用。并在臨床上使用。n其其毒性太大毒性太大n可導致出現高鐵血紅蛋白和黃疸可導致出現高鐵血紅蛋白和黃疸n在臨床上已不用在臨床上已不用發現發現-非那西汀非那西汀n隨后發現對氨基酚的羥基被醚化后，藥理

16、作用增隨后發現對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低強而毒性降低n在在18871887年合成年合成非那西汀非那西汀（phenacetinphenacetin），），n對頭痛、發熱、風濕痛、神經痛及痛經等效果對頭痛、發熱、風濕痛、神經痛及痛經等效果顯著顯著n曾廣泛用于臨床曾廣泛用于臨床n7070年代發現年代發現phenacetinphenacetin對腎有持續性的毒性并可對腎有持續性的毒性并可導致胃癌及對視網膜產生毒性，被各國陸續廢棄導致胃癌及對視網膜產生毒性，被各國陸續廢棄使用。使用。n我國在我國在19831983年廢棄了該品的單方，于年廢棄了該品的單方，于20032003年年6 6月

17、月又停止了含有又停止了含有phenacetinphenacetin的復方制劑的使用。的復方制劑的使用。發現發現- paracetamoln18931893年上市的解熱鎮痛藥年上市的解熱鎮痛藥n良好的解熱鎮痛作用良好的解熱鎮痛作用n臨床上用于發熱、頭痛、風濕痛神經痛及痛臨床上用于發熱、頭痛、風濕痛神經痛及痛經等經等n毒性低于毒性低于phenacetinphenacetinhohnon在在paracetamolparacetamol上市上市5050年后，才發現它是年后，才發現它是phenacetinphenacetin和和acetanilideacetanilide的體內代謝產物的體內代謝產物 乙

18、酰苯胺acetanilide非那西丁phenacetinnhonhoohohno葡萄糖醛酸結合物主要反應主要反應 引起高鐵血紅蛋白血癥, 溶血性貧血 引起血紅蛋白血癥、溶血的貧血，毒害肝細胞 n-乙 酰基亞胺醌毒性代謝物gsh腎排泄 引起肝壞死、腎衰竭 n-乙 酰半胱氨酸honoohnhohonhoonh2onhonoho肝蛋白ononohosnhoohonohosg主要反應nhogluoo onhoosho硫酸酯主要反應主要反應乙酰苯胺對乙酰氨基酚非那西丁代謝代謝 作用特點作用特點n解熱鎮痛作用與解熱鎮痛作用與aspirinaspirin相當相當n無抗炎作用無抗炎作用n對對aspirinas

19、pirin有過敏的患者，對有過敏的患者，對paracetamolparacetamol有很好的耐受性。有很好的耐受性。合成合成fe,hclacohhonh2hono2hohno第 二 節非甾體抗炎藥炎癥n炎癥炎癥 n機體對感染的一種防御機制機體對感染的一種防御機制n主要表現為紅腫，疼痛等主要表現為紅腫，疼痛等炎癥的發展過程炎癥的發展過程（1 1）初期，釋放炎癥介質）初期，釋放炎癥介質（2 2）擴張血管）擴張血管（3 3）增加血管通透性和滲出液）增加血管通透性和滲出液（4 4）白細胞滲出、白細胞趨化性和吞噬作用）白細胞滲出、白細胞趨化性和吞噬作用（5 5）結締組織細胞增生）結締組織細胞增生抗炎藥

20、物的作用抗炎藥物的作用n治療膠原組織疾病治療膠原組織疾病n如風濕、類風濕性關節炎、風濕如風濕、類風濕性關節炎、風濕熱、骨關節炎、紅斑狼瘡和強直熱、骨關節炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病性脊椎炎等疾病抗炎藥物的分類及發展抗炎藥物的分類及發展n始于始于1919世紀末水楊酸鈉的使用，世紀末水楊酸鈉的使用，aspirinaspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用一直作為抗炎藥物在臨床上使用n從從2020世紀世紀4040年代起抗炎藥物的研究和開年代起抗炎藥物的研究和開發得到迅速發展發得到迅速發展n主要包括：主要包括：n1 1、甾體消炎藥、甾體消炎藥，如可的松、強的松，如可的松、強的松 n2 2、解熱鎮痛

21、藥、解熱鎮痛藥，除苯胺類，除苯胺類n3 3、非甾體抗炎藥、非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥n化學結構化學結構與皮質激素類抗與皮質激素類抗炎藥物不同，因此被稱為炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥n現在所用的大部分非甾體現在所用的大部分非甾體消炎藥通過選擇性抑制花消炎藥通過選擇性抑制花生四烯酸生四烯酸環氧化酶環氧化酶，而顯，而顯示消炎抗風濕作用。示消炎抗風濕作用。 非甾體抗炎藥與前列腺素非甾體抗炎藥與前列腺素n n前列腺素前列腺素是一類致熱物質，其中前列腺素是一類致熱物質，其中前列腺素e2(pge2)e2(pge2)致熱作用致熱作用最強。最強。n前列腺素本身前列腺素本身致痛作用致

22、痛作用較弱，但能增強其他致較弱，但能增強其他致痛物質例如緩激肽、痛物質例如緩激肽、5-5-羥色胺等的致痛作用，羥色胺等的致痛作用，使疼痛加重。使疼痛加重。n另外，前列腺素也是一類另外，前列腺素也是一類炎癥介質炎癥介質。n非甾體抗炎藥通過抑制非甾體抗炎藥通過抑制環氧合酶環氧合酶(cox)(cox)阻斷前阻斷前列腺素的生物合成列腺素的生物合成發揮消炎、解熱鎮痛作用。發揮消炎、解熱鎮痛作用。非甾體抗炎藥的非甾體抗炎藥的分類分類3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類重點學習藥物重點學習藥物n吡唑酮類吡唑酮類-羥布宗羥布宗n鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯甲酸類-甲芬那酸甲芬那酸n吲哚乙酸類吲哚乙酸類-吲哚美辛吲哚美辛

23、n芳基烷酸類芳基烷酸類-布洛芬布洛芬n 1，2-苯并噻唑類苯并噻唑類-吡羅昔康吡羅昔康n 選擇性選擇性cox-2抑制劑抑制劑-塞來昔布塞來昔布 羥布宗羥布宗吡唑酮類吡唑酮類n4-4-丁基丁基-1-(4-1-(4-羥基苯基羥基苯基)-2-)-2-苯基苯基-3,5-3,5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮n(4-butyl-1- (4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-(4-butyl-1- (4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione) pyrazolidinedione) n羥基保泰松羥基保泰松發現發現-安替比林安替比林n18841

24、884年合成安替比林（年合成安替比林（antipyrineantipyrine）n研究奎寧類似物的過程中偶然發現的具研究奎寧類似物的過程中偶然發現的具 有有解熱鎮痛作用解熱鎮痛作用的藥物的藥物nnonno發現發現-氨基比林氨基比林n在安替比林分子中引入在安替比林分子中引入二甲氨基二甲氨基n受嗎啡結構中有甲氨基的啟發受嗎啡結構中有甲氨基的啟發n解熱鎮痛作用比安替比林更好解熱鎮痛作用比安替比林更好, ,但作用稍慢但作用稍慢nnonnnon發現發現-淘汰氨基比林淘汰氨基比林n曾廣泛用于臨床曾廣泛用于臨床n 鎮痛、解熱和抗風濕效果與鎮痛、解熱和抗風濕效果與aspirinaspirin和水楊酸鈉相似和水

25、楊酸鈉相似nantipyrineantipyrine和和aminophenazoneaminophenazone都可引起白細胞減少及粒細胞都可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等缺乏癥等n 各國相繼淘汰各國相繼淘汰nnonnnon發現發現-安乃近安乃近n在在aminophenazoneaminophenazone的分子中引入的分子中引入水水溶性基團亞甲基磺酸鈉溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到安乃近，得到安乃近n主要用于解熱主要用于解熱n毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥n水溶性大水溶性大，可以制成注射劑，可以制成注射劑nnonsooo-na+nnonsooo-na+發現發現-

26、保泰松保泰松n19461946年合成具有年合成具有3 3，5-5-吡唑烷二酮結構吡唑烷二酮結構的保泰松的保泰松n作用類似作用類似氨基比林氨基比林 n解熱鎮痛作用較弱，而解熱鎮痛作用較弱，而抗炎作用較強抗炎作用較強n臨床上用于類風濕性關節、痛風臨床上用于類風濕性關節、痛風n毒副作用毒副作用較大較大胃腸道副作用及過敏反應胃腸道副作用及過敏反應對肝臟及血象有不良的影響對肝臟及血象有不良的影響nnoo發現發現-羥布宗羥布宗19611961年發現保泰松體內的年發現保泰松體內的代謝物代謝物羥布宗羥布宗（oxyphenbutazoneoxyphenbutazone）具有消炎抗風濕作用具有消炎抗風濕作用毒性低

27、，副作用小毒性低，副作用小nnohoo發現歷程發現歷程nno安替比林phenazone氨基比林aminophenazone安乃近metamizole sodiumnnonsooo-na+nnonnno安替比林phenazone氨基比林aminophenazone安乃近metamizole sodiumnnonsooo-na+nnonnnoo保泰松phenylbutazonennohoo羥布宗羥布宗都具有吡唑酮的結構都具有吡唑酮的結構酸性酸性n3 3，5-5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的合物的酸性酸性有密切關系有密切關系n二羰基增強二羰基增強4-4-位的氫原

28、子酸性位的氫原子酸性n易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液nhnhroohnhnhroo_+h+nhnhrooh_鑒別鑒別n酸水解后重排，呈酸水解后重排，呈芳伯胺芳伯胺反應反應n與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽n再與再與b-b-萘酚偶合生成橙色沉淀萘酚偶合生成橙色沉淀hnnhoh+nh2nh2honhnh2honnooohooohoh+體內代謝體內代謝 羥布宗oxyphenbutazone- 羥基保泰松-hydrophenylbutazone保泰松phenylbutazonennoonnooohnnoooglunnooohnnooohohnnoo

29、o-酮保泰松-ketophenylbutazonennooohglunnooglu臨床應用臨床應用n 5-5-吡唑酮類藥物吡唑酮類藥物具有較明顯的解熱，鎮痛和一具有較明顯的解熱，鎮痛和一定的抗炎作用，曾是臨床上用于高熱、鎮痛的定的抗炎作用，曾是臨床上用于高熱、鎮痛的較常用藥物。較常用藥物。n由于該類藥物有的可引起白細胞減少及粒細胞由于該類藥物有的可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等缺乏癥等毒副作用毒副作用，例如安替比林、氨基比林，例如安替比林、氨基比林已被淘汰。已被淘汰。n臨床上仍在使用的藥物主要是臨床上仍在使用的藥物主要是安乃近安乃近 解熱鎮痛解熱鎮痛作用迅速而強大作用迅速而強大 易溶于水，易溶

30、于水，可制成注射液可制成注射液，對頑固性發熱有效，對頑固性發熱有效 但仍可引起粒細胞缺乏癥但仍可引起粒細胞缺乏癥, ,需需慎用慎用。 構效關系構效關系 吡咯、異f唑環替代吡唑環有活性環戊烷、環戊烯烷無活性12345nnoooh活性增加 ,ch3,nh2也有活性h,活性增加 , ch3取代活性消失丙基、烯丙基也有抗炎作用, -羥基正丁基無活性, -酮基正丁基活性增加cl,重點學習藥物重點學習藥物n吡唑酮類吡唑酮類- -羥布宗羥布宗n鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯甲酸類- -甲芬那酸甲芬那酸n吲哚乙酸類吲哚乙酸類- -吲哚美辛吲哚美辛n芳基烷酸類芳基烷酸類- -布洛芬布洛芬n 1 1，2-2-苯并噻唑類苯

31、并噻唑類- -吡羅昔康吡羅昔康n 選擇性選擇性cox-2cox-2抑制劑抑制劑- -塞來昔布塞來昔布 甲芬那酸甲芬那酸鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯甲酸類nnn-(2,3-(2,3-二甲基苯基二甲基苯基) )氨基氨基- -苯甲酸苯甲酸n(2-(2,3-dimethylphenyl)amino benzoic (2-(2,3-dimethylphenyl)amino benzoic acid) acid) oohhn發現發現 n采用采用生物電子等排原理生物電子等排原理設計設計n以氮原子取代以氮原子取代salicylic acidsalicylic acid中氧原子的衍中氧原子的衍生物生物n較較salic

32、ylic acidsalicylic acid類藥物并無明顯的優點類藥物并無明顯的優點hoooooohhn結構特點結構特點n苯環與鄰氨基苯甲酸不共平面苯環與鄰氨基苯甲酸不共平面n由于位阻由于位阻n可能更適合于抗炎藥物作用靶點的要求可能更適合于抗炎藥物作用靶點的要求oohhnnhrrroohx體內代謝體內代謝同類藥物同類藥物nn-n-芳基鄰氨基苯甲酸芳基鄰氨基苯甲酸類衍生物，均具有較強的消炎鎮類衍生物，均具有較強的消炎鎮痛作用，也稱為痛作用，也稱為滅酸類藥物。滅酸類藥物。n副作用副作用較多，主要是胃腸道障礙如惡心、嘔吐、腹瀉、較多，主要是胃腸道障礙如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細

33、胞缺乏癥食欲不振等，亦能引起粒性白細胞缺乏癥n臨床上已漸少用。臨床上已漸少用。oohnhclcloohnhfffoohnhcl甲氯芬那酸meclofenamic acid氟芬那酸flufenamic acid氯芬那酸chlofenamic acid構效關系構效關系 oohhnn氮原子若以氮原子若以oo，s s，ch2ch2，so2so2，nch3nch3或或coch3coch3置置換，活性降低換，活性降低若將氨基移到羧基的若將氨基移到羧基的對位或間位，與對位或間位，與salicylic acidsalicylic acid結構相似結構相似性降低，活性消失。性降低，活性消失。吲哚美辛吲哚美辛 吲

34、哚乙酸類吲哚乙酸類n2-2-甲基甲基-1-(4-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-)-5-甲氧基甲氧基-1 -1h h- -吲哚吲哚-3-3-乙酸乙酸n(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1h-h-indole-3-acetic acid) indole-3-acetic acid) noohoocl發現發現 5-5-羥色胺羥色胺（serotoninserotonin，5ht5ht）為炎癥的化學致痛）為炎癥的化學致痛物質物質n 5 -5 - 羥 色 胺 的 體 內

35、生 物 來 源 與羥 色 胺 的 體 內 生 物 來 源 與 色 氨 酸色 氨 酸（tryptophantryptophan）有關）有關n風濕病患者體內色氨酸代謝水平較高風濕病患者體內色氨酸代謝水平較高nhnh2honhhooohnh25-羥色胺serotonin色氨酸tryptophan 發現發現 n對吲哚乙酸類衍生物進行了研究對吲哚乙酸類衍生物進行了研究n約約300300多個吲哚類衍生物中得到多個吲哚類衍生物中得到indometacin indometacin noohoocl作用機制作用機制n不能拮抗不能拮抗5-ht5-ht，不能糾正色氨酸的異常，不能糾正色氨酸的異常代謝代謝n與設計思想

36、不符與設計思想不符-偶然性偶然性n而是和其他大多數抗炎藥物一樣，作用而是和其他大多數抗炎藥物一樣，作用于環氧合酶，抑制前列腺素的合成。于環氧合酶，抑制前列腺素的合成。酸性酸性 npka = 4.5pka = 4.5n幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液noohoocl水解性水解性n可被強酸或強堿水解可被強酸或強堿水解n水溶液在水溶液在ph 28ph 28時較穩定時較穩定n室溫空氣中穩定，但對光敏感室溫空氣中穩定，但對光敏感noohoocl吸收與代謝吸收與代謝n口服吸收迅速口服吸收迅速n2323小時血藥濃度達峰值小時血藥濃度達峰值n與血漿蛋白高度結合（與血漿蛋白高度結

37、合（97%97%）n酸性物質（酸性物質（pka=4.5pka=4.5）n代謝失活，代謝失活，n大約大約50%50%為去甲基衍生物為去甲基衍生物n10%10%與葡萄糖醛酸結合與葡萄糖醛酸結合 。體內代謝體內代謝 noogluooclnoohooclnoohhooclnhoogluhonhoohhonhooho作用特點作用特點n強力強力的鎮痛消炎藥的鎮痛消炎藥n約為保泰松的約為保泰松的2525倍倍 n解熱作用強于解熱作用強于aspirinaspirin和和paracetamol paracetamol n鎮痛作用為鎮痛作用為aspirinaspirin的的1010倍倍n治療風濕性和類風濕性關節炎治

38、療風濕性和類風濕性關節炎n具有較強的酸性，對胃腸道的刺激較大具有較強的酸性，對胃腸道的刺激較大n 對肝功能和造血系統也有影響。對肝功能和造血系統也有影響。n 毒副作用較大毒副作用較大同類藥物 n齊多美辛齊多美辛為為indomethacinindomethacin中氯原子以疊氮基取中氯原子以疊氮基取代的化合物，比代的化合物，比indomethacinindomethacin的抗炎作用強，的抗炎作用強，且毒性較低。且毒性較低。n舒林酸舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好用小，耐受性較好舒林酸sulindac齊多美辛zidometacinohfo

39、sonohooon3合成合成noclonhnnoohhnnh2onh2onooclohonoclonh2clocln1.nano2,hclohooha chcl2.sncl2布洛芬布洛芬芳基烷酸類芳基烷酸類na-a-甲基甲基-4-(2-4-(2-甲基丙基甲基丙基) )苯乙酸苯乙酸n(a-methyl-4-(2-methylpropyl) (a-methyl-4-(2-methylpropyl) benzeneacetic acid)benzeneacetic acid)n別名：異丁苯丙酸別名：異丁苯丙酸 ooh發現發現n研究某些植物生長刺激素時，發現吲哚乙酸和研究某些植物生長刺激素時，發現吲哚

40、乙酸和苯乙酸等苯乙酸等芳基乙酸化合物芳基乙酸化合物具有抗炎作用。具有抗炎作用。 ooh4-異丁基苯乙酸ibufenacoohooh布替布芬butibufen布洛芬布洛芬消炎作用增強消炎作用增強毒性降低毒性降低首先應用于臨床首先應用于臨床大劑量服用時使大劑量服用時使谷草轉氨酶增高谷草轉氨酶增高致潰瘍作用較輕致潰瘍作用較輕 代謝代謝 n主要代謝產物為主要代謝產物為s s（）（）- -構型構型nr r（）異構體在體內可以轉化為（）異構體在體內可以轉化為s s（）（）- -異構體異構體n在體內這兩種異構體生物活性為等價的在體內這兩種異構體生物活性為等價的 oohohohooohooohhooohooh

41、ohoohho () isomer major () isomer()ibuprofendarzen縮合縮合h3cch3ch3h3coch3h3cch3ch3ch3coclclch2cooc2h5etonaooc2h5oalcl3oh3cch3hch3oh3cch3ohch31, naoh2, hcl1, agno3, oh-2, h+名稱 結構式 抑制鹿角菜水腫 （indomethacin = 1） pka 布洛芬 ibuprofen h3cch3oohch3 1/10 4.4 氟比洛芬 flurbiprofen ohfch3o 5 4.2 非諾洛芬 fenoprofen ohch3oo 1

42、/10 4.5 酮洛芬 ketoprofen ohch3oo 1.5 4.55 萘普生 naproxen ohch3ooh3c 1 4.39 噻洛芬酸 tiaprofenic acid sohch3oo - 3.0 吡洛芬 pirprofen nohch3ocl 1 - 吲哚洛芬 indoprofen nohch3oo 2 - 洛索洛芬鈉 loxoprofen sodium onach3oo - - nar為一平面結構芳香環或芳雜環。為一平面結構芳香環或芳雜環。n羧基與芳香環羧基與芳香環ar之間相距一個或一個以上碳原子；在羧基的之間相距一個或一個以上碳原子；在羧基的位有一個甲位有一個甲基基，以

43、限制羧基的自由旋轉，使其保持適合與受體或酶結合的構象，以，以限制羧基的自由旋轉，使其保持適合與受體或酶結合的構象，以增強消炎鎮痛作用。增強消炎鎮痛作用。n在芳環（通常是苯環）上可以引入一個在芳環（通常是苯環）上可以引入一個疏水基團疏水基團，其在羧基的對位或間，其在羧基的對位或間位活性均有所加強。位活性均有所加強。n在芳環的對位引入另一疏水基團后，還可在間位引入一個吸電子基團，在芳環的對位引入另一疏水基團后，還可在間位引入一個吸電子基團，如如f, cl等，可以加強抗炎活性。等，可以加強抗炎活性。aroohxs構型對位也可以取代芳基、雜環、脂環等引入甲基或乙基非共平面間位f，cl，活性增強aroo

44、hxs構型對位也可以取代芳基、雜環、脂環等引入甲基或乙基非共平面間位f，cl，活性增強萘普生萘普生 萘丁美酮萘丁美酮 ooohhoo萘丁美酮nambumetonen萘丁美酮萘丁美酮：非酸性非酸性非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥n胃腸道刺激作用最小胃腸道刺激作用最小萘普生萘普生n體內被代謝成體內被代謝成6-甲氧基萘乙酸而起效甲氧基萘乙酸而起效n生物前體藥物生物前體藥物成功設計的范例成功設計的范例 雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉芳基乙酸芳基乙酸 類類n2-(2,6-2-(2,6-二氯苯基二氯苯基) )氨基氨基 苯乙酸鈉苯乙酸鈉n(sodium 2-(2,6-dichlorophenyl) (sodium 2-(2,

45、6-dichlorophenyl) aminobenzeneacetic acid) aminobenzeneacetic acid) onanhclclo與芳基烷酸類的區別？空間結構空間結構n兩個間位氯原子迫使苯胺中的苯環與苯兩個間位氯原子迫使苯胺中的苯環與苯乙酸中的苯環乙酸中的苯環非共平面非共平面n有利于非甾體抗炎藥與環氧酶的活性部有利于非甾體抗炎藥與環氧酶的活性部分結合分結合 onanhclclo作用機制作用機制n它具有抗炎、鎮痛和解熱功能，活性高它具有抗炎、鎮痛和解熱功能，活性高 n作用機制：作用機制：n抑制花生四烯酸抑制花生四烯酸環氧酶系統環氧酶系統，導致，導致prostagland

46、insprostaglandins和血小板生成的減少。和血小板生成的減少。n抑制抑制脂氧酶脂氧酶，該酶能導致白三烯的生成，特，該酶能導致白三烯的生成，特別對白三烯別對白三烯b4b4的抑制作用更強。的抑制作用更強。n抑制抑制花生四烯酸花生四烯酸的釋放和刺激花生四烯酸的的釋放和刺激花生四烯酸的再攝入，結果導致花生四烯酸數量的減少再攝入，結果導致花生四烯酸數量的減少 磷脂（細胞膜）磷脂酶花生四烯酸(aa)白三烯脂氧酶環氧化酶cox-1cox-2前列腺素g2(pgg2)pgh2pgi2pgd2pge2pgf2血栓素a2(txa2)作用位點作用位點加劇炎癥反應促進血小板聚集，形成血栓導致發熱，及痛覺敏感

47、三重作用三重作用活性高活性高clohclnh2nhclclclch2coclnclclonaohnhclclonao吡羅昔康吡羅昔康 昔康類昔康類n2-2-甲基甲基-4-4-羥基羥基- -nn-(2-(2-吡啶基吡啶基)-2)-2h h-1,2-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪- -3-3-甲酰胺甲酰胺-1,1-1,1-二氧化物二氧化物n(4-hydroxy-2-methyl-(4-hydroxy-2-methyl-n-n-2-pyridinyl-22-pyridinyl-2h-h-1,2-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide)benzothiazin

48、e-3-carboxamide 1,1-dioxide)n別名炎痛昔康別名炎痛昔康 snnhnoohoo發現發現n為了得到為了得到不含羧酸不含羧酸的抗的抗炎藥炎藥n2020世紀世紀7070年代，年代，pfizerpfizer公司，篩選了不同結構公司，篩選了不同結構的的苯并雜環化合物苯并雜環化合物后而后而得到的一類抗炎藥得到的一類抗炎藥snnhnoohoo酸性酸性酸性烯醇羥基酸性烯醇羥基 rr1作用機制作用機制n抑制多核白細胞向炎癥部抑制多核白細胞向炎癥部位遷移和抑制這些細胞中位遷移和抑制這些細胞中溶酶體酶的釋放溶酶體酶的釋放n抑制誘導血小板的聚集抑制誘導血小板的聚集n抑制花生四烯酸抑制花生四烯

49、酸環氧酶環氧酶的的活性，活性，n從而從而抑制抑制prostaglandinsprostaglandins的的生物合成生物合成。 snnhnoohoo代謝代謝snch3nhnooho osnch3nhnooho osnch3nhnooho oohsnch3o onnosnch3ohooho osnch3oo osnho oo吡吡羅羅昔昔康康人人體體內內主主要要代代謝謝物物狗狗中中主主要要代代謝謝物物少少量量hosn naooo+cloch3odmfsnooooch3oc2h5onasnhoho oooch3snoho oooch3ch3二甲苯nnh2snch3nhnooho o(ch3)2so4

50、naoh構效關系構效關系nr1r1為甲基時，活性最強為甲基時，活性最強n而而r r則可以是芳核或芳雜環則可以是芳核或芳雜環snohr1nrooooxicams同類藥物同類藥物舒多昔康sudoxicam依索昔康isoxicam噻吩昔康tenoxicam美洛昔康meloxicamhsnohnonsoonhsnohonsoohsnohnoonoohsnohnonsoo環系電子等排體的應用環系電子等排體的應用選擇性選擇性cox-2抑制劑抑制劑 n吡唑酮類吡唑酮類n鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯甲酸類n吲哚乙酸類吲哚乙酸類n芳基烷酸類芳基烷酸類n1 1，2-2-苯并噻嗪類苯并噻嗪類n選擇性選擇性cox-2cox

51、-2抑制劑抑制劑 共同的副作用：共同的副作用：胃腸道反應胃腸道反應選擇性選擇性cox-2抑制劑抑制劑 n前列腺素前列腺素是產生炎癥的介質，當細胞膜受到損是產生炎癥的介質，當細胞膜受到損傷時，便可釋放傷時，便可釋放prostaglandinsprostaglandins。n體內的花生四烯酸（體內的花生四烯酸（aaaa）經環氧化酶（）經環氧化酶（coxcox）的作用轉化為的作用轉化為prostaglandinsprostaglandins。n非甾體抗炎藥的作用機制主要是非甾體抗炎藥的作用機制主要是抑制抑制coxcox，減，減少了少了prostaglandinsprostaglandins的合成，從

52、而起到了抗炎的的合成，從而起到了抗炎的作用。作用。n近年來發現，近年來發現，coxcox至少有兩種異構體存在，即至少有兩種異構體存在，即cox-1cox-1和和cox-2cox-2n經典的非甾體抗炎藥的抗炎作用是經典的非甾體抗炎藥的抗炎作用是抑制了抑制了cox-2cox-2，不良反應則是抑制了，不良反應則是抑制了cox-1 cox-1 花生四烯酸的代謝途徑花生四烯酸的代謝途徑磷脂（細胞膜）磷脂酶花生四烯酸(aa)白三烯脂氧酶環氧化酶cox-1cox-2前列腺素g2(pgg2)pgh2pgi2pgd2pge2pgf2血栓素a2(txa2)作用位點作用位點加劇炎癥反應促進血小板聚集，形成血栓導致發

53、熱，及痛覺敏感cox-1和cox-2ncox-1cox-1和和cox-2cox-2是一種結合在細胞膜上的血紅糖蛋白，是一種結合在細胞膜上的血紅糖蛋白，分子量在分子量在71ku71ku左右。左右。都能將花生四烯酸氧化成都能將花生四烯酸氧化成pgg2pgg2，并轉化為并轉化為pgh2pgh2，ncox-1cox-1和和cox-2cox-2屬于屬于不同的基因表達不同的基因表達。n cox-1cox-1：基礎性：基礎性 cox-2cox-2：誘導性的：誘導性的ncox-1cox-1在正常在正常靜態條件下靜態條件下就存在與胃腸道、腎臟和血就存在與胃腸道、腎臟和血栓烷栓烷a2a2合成的促進，有合成的促進，

54、有保護胃腸道粘膜、調節腎臟血保護胃腸道粘膜、調節腎臟血流和促進血小板聚集流和促進血小板聚集等內環境穩定作用。等內環境穩定作用。ncox-2cox-2在正常組織細胞內的活性極低，只有受到外來在正常組織細胞內的活性極低，只有受到外來刺激時，才在某些細胞因子、有絲分裂物質和內毒素刺激時，才在某些細胞因子、有絲分裂物質和內毒素等的等的誘導下誘導下，在巨嗜細胞、滑膜細胞、內皮細胞和其，在巨嗜細胞、滑膜細胞、內皮細胞和其它某些細胞中大量它某些細胞中大量產生產生。ncox-2cox-2通過對通過對pgpg合成的促進作用，介導疼痛、炎癥和合成的促進作用，介導疼痛、炎癥和發熱等反應發熱等反應 環氧化酶環氧化酶-1（cox-1）組成酶，功能是合成pg來調節細胞的正常生理活性，對消化道粘膜起保護作用。環氧化酶環氧化酶-2（cox-2）誘導酶，在炎癥部位能被誘導，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中pge2，pgi2和pge1的含量增加，產生紅腫、水腫、痛覺過敏和發熱。 環環氧氧化化酶酶選擇性選擇性cox-2抑制劑抑制劑n非甾體抗炎藥物作用的靶點為非甾體抗炎藥物作用的靶點為coxcox抑制劑，傳抑制劑，傳統的非甾體抗炎藥是通過抑制存在包括在統的非甾體抗