1、兒科臨床抗生素選擇1 兒科臨床抗生素選擇2 G+菌菌 G -菌菌 毒力毒力 醫(yī)治感染性疾病一定不可忽視醫(yī)治感染性疾病一定不可忽視 病人的病情病人的病情 微生物狀況微生物狀況 醫(yī)師的作用醫(yī)師的作用 抗生素抗生素 評估病原微生物 選擇抗菌藥物 評價療效好壞 是否為耐藥菌株 進一步作出處理 兒科臨床抗生素選擇3 l 著名的管理學家彼得著名的管理學家彼得. .德魯克曾說過：德魯克曾說過：“如果未來如果未來 的歷史學家回顧今天，他們會記得今天最大的改革并的歷史學家回顧今天，他們會記得今天最大的改革并 不是技術或網(wǎng)絡的革新，而是不是技術或網(wǎng)絡的革新，而是人類將擁有選擇人類將擁有選擇” l 信息信息，是選擇

2、的基礎；，是選擇的基礎；思考，思考，可以幫你作出選擇，可以幫你作出選擇， 信息信息+ +思考思考選擇就是一種選擇就是一種智慧智慧 l 人生是一連串的選擇的過程，有風雨，也有陽光人生是一連串的選擇的過程，有風雨，也有陽光 l 選擇選擇，一是為自己選擇，一是為他人選擇，如果，一是為自己選擇，一是為他人選擇，如果 為他人選擇如同為自己選擇一樣，那就是為他人選擇如同為自己選擇一樣，那就是智慧與道德智慧與道德 的完美結合的完美結合 兒科臨床抗生素選擇4 醫(yī)師一生醫(yī)師一生為病人選擇為病人選擇，選擇選擇是醫(yī)生是醫(yī)生智慧的結晶智慧的結晶。 今天要今天要交流的信息交流的信息是，如何為病人選好抗生素，為患是，如何

3、為病人選好抗生素，為患 者解除痛苦、縮短病程、治愈病人者解除痛苦、縮短病程、治愈病人 為病人做選擇要有為病人做選擇要有“三戒三戒”“”“兩防兩防”“”“一積累一積累” 一、力戒對藥物一、力戒對藥物“不解不解”, ,應做到對藥應做到對藥無所不知無所不知 二、力戒對病情二、力戒對病情“盲目盲目”, ,應做到對病應做到對病了如指掌了如指掌 三、力戒人為的三、力戒人為的“誘惑誘惑”, ,應做到對錢應做到對錢不為所動不為所動 一、防藥物治療一、防藥物治療“無效無效”, ,應做到用藥應做到用藥方法正確方法正確 二、防藥物誘導二、防藥物誘導“耐藥耐藥”, ,應做到掌握應做到掌握耐藥規(guī)律耐藥規(guī)律 一、積累，在

4、治療中經(jīng)常一、積累，在治療中經(jīng)常“反躬自省反躬自省”，總結經(jīng)，總結經(jīng) 驗吸取教訓驗吸取教訓 兒科臨床抗生素選擇5 l大家已經(jīng)熟悉或應該熟悉的有：大家已經(jīng)熟悉或應該熟悉的有： l藥效學藥效學/ /藥動學藥動學= PD/PK=Pharmacodynamics / = PD/PK=Pharmacodynamics / l Pharmacokinetic Pharmacokinetic lT1/2:T1/2:半衰期半衰期 lTmax/hTmax/h：平均達峰時間平均達峰時間/ /小時小時 lCmaxCmax：平均血藥濃度平均血藥濃度 lAUC24AUC24：2424小時小時藥時曲線下面積（表觀面積）藥

5、時曲線下面積（表觀面積） lMIC50MIC50和和MIC90MIC90最小抑菌濃度最小抑菌濃度 lMBCMBC最小殺菌濃度最小殺菌濃度 lAUC24/MICAUC24/MIC7575，（，（100-125100-125） lCmax/MICCmax/MIC88，（，（8-108-10） l 兒科臨床抗生素選擇6 l濃度依賴型濃度依賴型抗生素抗生素 l時間依賴型時間依賴型抗生素抗生素 l抗生素抗生素后效應后效應（Post Antibiotic EffectPost Antibiotic Effect） l交叉交叉過敏反應過敏反應 l給藥給藥安全性安全性 l藥品藥品不良反應不良反應(Advers

6、e Drug Reaction,ADR)(Adverse Drug Reaction,ADR) l藥品藥品不良事件不良事件(Adverse Drug Event,ADE)(Adverse Drug Event,ADE) l不良反應的不良反應的預防預防 l抗生素抗生素持效時間持效時間 l以上內(nèi)容今天不再重復以上內(nèi)容今天不再重復 兒科臨床抗生素選擇7 l超過超過MICMIC濃度濃度的用藥時間的用藥時間40%40%50%50%才有效才有效 l防突變濃度防突變濃度( (Mutant prevention concentration,MPC) l細菌突變選擇窗細菌突變選擇窗( (Mutant selec

7、tion window,MSW) l如何判讀藥敏報告如何判讀藥敏報告 兒科臨床抗生素選擇8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12h MIC 8 7 6 5 4 3 2 1 0 在在4050時時 MPC MPC值值 第一次注射第一次注射第二次注射第二次注射 兒科臨床抗生素選擇9 l 值得注意和重視的值得注意和重視的MPCMPC概念：概念： l MPC MPC= =在接種細菌量為在接種細菌量為10101010CFU/mlCFU/ml的瓊脂平板上用的瓊脂平板上用 稀釋法進行藥敏試驗，稀釋法進行藥敏試驗，不出現(xiàn)菌落生長的抗菌素濃度不出現(xiàn)菌落生長的抗菌素濃度 即為即為MPC=MPC=防突

8、變濃度防突變濃度； l 以以MPCMPC為上限，為上限，MICMIC為下界為下界，這一濃度范圍為，這一濃度范圍為MSW=MSW= 細菌突變選擇窗細菌突變選擇窗：血藥濃度：血藥濃度在在MSWMSW范圍內(nèi)范圍內(nèi)時，時，敏感敏感菌株菌株 受抑制，受抑制，突變耐藥株突變耐藥株仍可繁殖。血藥濃度仍可繁殖。血藥濃度MICMPCMPC時可時可限制限制 突變耐藥突變耐藥株的產(chǎn)生，臨床療效好株的產(chǎn)生，臨床療效好 兒科臨床抗生素選擇10 0 MPCMPC的應用是防止耐藥菌株產(chǎn)生的根本的應用是防止耐藥菌株產(chǎn)生的根本 可限制突變耐藥株的產(chǎn)生可限制突變耐藥株的產(chǎn)生 MSWMSW敏感株受敏感株受抑制抑制，突變耐藥株，突變

9、耐藥株仍可繁殖仍可繁殖 細菌繼續(xù)細菌繼續(xù)繁殖繁殖，促進新的突變耐藥株，促進新的突變耐藥株產(chǎn)生產(chǎn)生 Mutant prevention concentration,MPC Mutant selection window,MSW 兒科臨床抗生素選擇11 l肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌(藥敏舉例藥敏舉例) l試驗試驗 藥物藥物 藥敏測藥敏測 判斷標準判斷標準 l藥物藥物 敏感度敏感度 試結果試結果 R S l頭孢羥氨芐頭孢羥氨芐 S 28 =17 21 l美羅培南美羅培南 R 15 =15 20 l舒普深舒普深 I 25 =17 22 l MPC MIC lMPCMIC MSW 細菌突變選擇窗細菌突變選擇窗

10、 兒科臨床抗生素選擇12 l 選擇選擇藥物，歷史上有過許多藥物，歷史上有過許多教訓教訓： l 50 50年代，年代，磺胺類藥物引起的磺胺類藥物引起的腎病腎病；鏈霉素引起的；鏈霉素引起的 耳聾耳聾 l 60 607070年代，年代，慶大霉素引起的慶大霉素引起的耳聾；耳聾；四環(huán)素引起四環(huán)素引起 的的黃牙；黃牙；青霉素引起的青霉素引起的青霉素耐藥菌青霉素耐藥菌 l 到了到了80809090年代，上述問題得到了遏制，耐藥問年代，上述問題得到了遏制，耐藥問 題又成了頭等重要的大事題又成了頭等重要的大事 兒科臨床抗生素選擇13 l 80809090年代抗生素的數(shù)量猛增，誘導的耐藥菌株，構年代抗生素的數(shù)量猛

11、增，誘導的耐藥菌株，構 成了以下成了以下三大問題三大問題 l 目前，面臨微生物的目前，面臨微生物的變異、變遷變異、變遷和抗生素的和抗生素的發(fā)展發(fā)展，大，大 大增加了我們?yōu)椴∪诉x擇抗生素的大增加了我們?yōu)椴∪诉x擇抗生素的難度難度 l 我們的我們的視角視角要從針對要從針對病原菌病原菌擴大到擴大到耐藥菌上耐藥菌上 l 智者千慮，貴在選擇智者千慮，貴在選擇。選好了。選好了可以譜寫生命的樂章可以譜寫生命的樂章 l 耐藥菌株的存在，既是選擇的根據(jù)，也是治療成敗的耐藥菌株的存在，既是選擇的根據(jù)，也是治療成敗的 關鍵關鍵 兒科臨床抗生素選擇14 6060年代出現(xiàn)年代出現(xiàn)鏈球菌鏈球菌 和和萄球菌萄球菌耐藥耐藥 7

12、0年代革蘭陰性菌年代革蘭陰性菌 綠濃桿菌綠濃桿菌耐藥耐藥 80年代革蘭年代革蘭陽性菌陽性菌耐藥耐藥 細菌耐藥的歷史細菌耐藥的歷史 耐甲氧西林耐甲氧西林金葡金葡 萄萄、腸球菌腸球菌和和肺肺 炎鏈球菌炎鏈球菌的增加的增加 2121世紀的情況世紀的情況 兒科臨床抗生素選擇15 PBPPBP、肽延長、肽延長 烯烯 Neu. Science 1992;257:1064. 氨基糖苷類氨基糖苷類 夫西地酸夫西地酸 ( (立思丁立思丁) ) 延長因子延長因子G G 抗生素的作用機制抗生素的作用機制 與耐藥機制是互為與耐藥機制是互為 因果的因果的 糖肽類telavacin 惡唑烷酮linezolid 酯肽dat

13、omycin 鏈陽synercid 酮內(nèi)酯 telithromycin 核糖體核糖體 合成酶合成酶 還原酶還原酶 兒科臨床抗生素選擇16 固有耐藥固有耐藥 青霉素耐藥青霉素耐藥 慶大霉素耐藥慶大霉素耐藥 碳青霉烯類耐藥碳青霉烯類耐藥 氨芐青霉素耐藥氨芐青霉素耐藥 天然攜帶染色體介導的天然攜帶染色體介導的AmpCAmpC酶酶，因此，因此 對對內(nèi)酰胺類、酶抑制劑、喹諾酮類、氨基糖苷類、磺內(nèi)酰胺類、酶抑制劑、喹諾酮類、氨基糖苷類、磺 胺類、頭霉素天然耐藥胺類、頭霉素天然耐藥 獲得耐藥獲得耐藥 質粒質粒染色體染色體變異變異 l 兒科臨床抗生素選擇17 細菌產(chǎn)生了細菌產(chǎn)生了新的青霉素結合蛋白新的青霉素結

14、合蛋白 (PBP(PBP1 16 6) ) PBPPBP1A1A、1B1B，PBPPBP2A2A、2B2B、2X2X，PBPPBP3A3A、3B3B 細菌產(chǎn)生滅活抗生素的細菌產(chǎn)生滅活抗生素的水解酶水解酶ESBLsESBLs、AmpCAmpC、L1L1、 L2L2等，等，改變抗生素結構使其滅活，該酶類已達改變抗生素結構使其滅活，該酶類已達300300余種余種 細菌的細菌的轉運蛋白、外膜通道蛋白、連接蛋白等轉運蛋白、外膜通道蛋白、連接蛋白等共共 同作用，將抗生素快速同作用，將抗生素快速泵出泵出 革蘭陰性菌的革蘭陰性菌的膜孔蛋白數(shù)量減少、孔徑變小或缺膜孔蛋白數(shù)量減少、孔徑變小或缺 失，失，從而從而阻

15、止藥物進入阻止藥物進入細菌體內(nèi)細菌體內(nèi) 抑制細菌蛋白抑制細菌蛋白核糖體核糖體30s30s、50s50s、60s60s、70s70s的合成的合成 轉座子轉座子、整合子整合子、基因盒基因盒等等 關于細菌產(chǎn)生耐藥機制的進展關于細菌產(chǎn)生耐藥機制的進展 兒科臨床抗生素選擇18 l 青霉素類青霉素類青霉素酶、甲氧西林酶、青霉素酶、甲氧西林酶、PBPsPBPs l - -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類ESBLsESBLs、AmpCAmpC酶酶 l 大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素乙酰轉移酶、乙酰轉移酶、靶核糖靶核糖 體變異、膜孔蛋白缺失阻止藥物進入、將藥物泵出體變異、膜孔蛋白缺失阻止藥物進入、將藥物泵出 l 喹諾

16、酮類喹諾酮類G-G-菌菌DNADNA旋轉酶或旋轉酶或G+G+菌拓撲異構酶菌拓撲異構酶 發(fā)生變異發(fā)生變異 l 氨基苷類氨基苷類細菌產(chǎn)生細菌產(chǎn)生鈍化酶分鈍化酶分：磷酸轉移酶、磷酸轉移酶、 腺苷轉移酶、乙酰轉移酶腺苷轉移酶、乙酰轉移酶 l 糖肽類抗生素糖肽類抗生素膜氨基酸變異膜氨基酸變異 l 磺胺類抗菌藥磺胺類抗菌藥二氫葉酸合成酶、還原酶二氫葉酸合成酶、還原酶 l 氯霉素氯霉素細菌產(chǎn)生細菌產(chǎn)生乙酰轉移酶、核苷轉移酶乙酰轉移酶、核苷轉移酶 兒科臨床抗生素選擇19 l耐藥機制耐藥機制 常見的細菌常見的細菌 l青結合蛋白亞類青結合蛋白亞類 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 l青霉素酶青霉素酶 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄

17、球菌 l甲氧西林酶甲氧西林酶 肺炎克雷白菌肺炎克雷白菌 lESBLsESBLs酶酶 腸球菌腸球菌 lAmpCAmpC型酶型酶 大腸埃希菌大腸埃希菌 lL1金屬酶金屬酶 陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌 lL2絲氨酸酶絲氨酸酶 沙雷氏菌沙雷氏菌 lG-菌阻止藥進入菌阻止藥進入 枸緣酸桿菌枸緣酸桿菌 l多種外排泵多種外排泵 沙門菌屬沙門菌屬 l氨基苷鈍化酶氨基苷鈍化酶 傷寒桿菌傷寒桿菌 lDNA旋轉酶旋轉酶 鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌 l拓撲異構酶拓撲異構酶 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌 l整合子等整合子等 嗜麥芽假單胞嗜麥芽假單胞 菌菌 兒科臨床抗生素選擇20 細胞壁 PBP PBP PBP 細菌細胞壁的合成有賴

18、于細菌細胞壁的合成有賴于PBP(PBP(青霉素結合蛋白青霉素結合蛋白) )的存在的存在 PBP PBP 1 2 3 4 5 細菌細胞 細胞膜 細胞漿細胞漿 兒科臨床抗生素選擇21 細胞壁細胞壁 細胞漿細胞漿 PBP PBP PBP b- lactam PBP 細胞壁被破壞細胞壁被破壞 抑制抑制PBPsPBPs b-lactam b-lactam b-lactam b-lactam 細胞膜細胞膜 b-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 b-lactam = b-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 兒科臨床抗生素選擇22 PBP PBP PBP -lactamase b-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 被破壞被

19、破壞 -lactamase b-lactam b-lactam b-lactam 細胞漿細胞漿 細胞壁細胞壁 細胞膜細胞膜 -lactamase b-lactam b-lactamase = b-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 b b b 兒科臨床抗生素選擇23 細胞膜細胞膜 PBP PBPb-lactam PBP 耐酶b-內(nèi)酰胺類抗生素， 甲氧西林，頭孢菌素，碳青霉烯類 b-lactamase b-lactamase b-lactamase b-lactam M PBP M b-lactam M b-lactam M b-lactam M 細胞壁細胞壁 細胞漿細胞漿 細胞壁被破壞細胞壁被破壞 b-lact

20、amase b-lactamase = b-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 兒科臨床抗生素選擇24 q研究發(fā)現(xiàn)：研究發(fā)現(xiàn)： MRSA/MRSEMRSA/MRSE的耐藥機制與細菌產(chǎn)生一種低親的耐藥機制與細菌產(chǎn)生一種低親 和力青霉素結合蛋白有關和力青霉素結合蛋白有關(PBP 2a(PBP 2a或或PBP PBP 2)2) l合成合成PBP 2aPBP 2a的基因是的基因是mecAmecA lmecAmecA基因在基因在MRSA/MRSEMRSA/MRSE菌株中呈高度保守菌株中呈高度保守 兒科臨床抗生素選擇25 mecA基因可以通過基因水平轉移獲得基因可以通過基因水平轉移獲得 細胞壁細胞壁 細胞膜細胞膜 細胞漿細

21、胞漿 PBP b-lactam M PBP PBP femA Aux. genes b-lactam M M PBP2a b-lactam M b-lactam M -Lactamaseb -Lactamaseb -Lactamaseb 耐酶b-內(nèi)酰胺類抗生素 兒科臨床抗生素選擇26 轉肽交叉連結轉肽交叉連結 萬古霉素 細胞膜PBP 合成中的粘肽連合成中的粘肽連結結 阻斷交叉連結阻斷交叉連結 轉糖作用被阻止轉糖作用被阻止 糖糖 萬古霉素萬古霉素 兒科臨床抗生素選擇27 q抑制細菌細胞壁的合成抑制細菌細胞壁的合成 q改變細菌細胞膜的通透性改變細菌細胞膜的通透性 q阻礙細菌阻礙細菌 RNA RNA

22、 的合成的合成 Lyytikainen et al. Eur J Clin Microbial Infect Dis 1996 兒科臨床抗生素選擇28 PBP1a (79.7 Kda) G+G+菌耐菌耐- -內(nèi)酰胺抗生素的內(nèi)酰胺抗生素的機制機制: : PBPPBP修飾修飾 PBP1b (89.6 Kda) PBP2x (82.3 Kda) PBP2a (80.8 Kda) PBP2b(82.3 Kda) PBP3 (45.2 Kda) Penicillin Cefaclor Cefprozil Ceftaxime Cefuroxime MRSA SP SP 兒科臨床抗生素選擇29 絲氨酸絲氨酸

23、-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 金屬金屬-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 B組-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 （碳青霉烯酶） L1 IMP-1 A組-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 （青霉素、超廣譜酶） ESBLs D組-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 （苯唑西林酶） 甲氧西林酶甲氧西林酶 C組-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 （頭孢菌素酶L2）AmpC 兒科臨床抗生素選擇30 lESBLsESBLs lTEMTEM= =132132種種 lSHVSHV= =5353種種 lCTX-MCTX-M= =3434種，共種，共分分4 4組：組： l CTX-M1=1 CTX-M1=1、3 3、1010、1111、1212等等1212種種 l CTX-M2 CTX-M22 2、4

24、 4、5 5等等8 8種種 l CTX-M3 CTX-M39 9、TOHO2TOHO2等等1111種種 l CTX-M8 CTX-M88 8、2525、2626等等3 3種種 lOXAOXA=11=11種種 ，合計，合計230230種種 lAmpCAmpC酶的酶的DNADNA基因序列有基因序列有CMY-2CMY-2、ACT-1ACT-1、ACCACC、 DHA-1DHA-1、EBCEBC、CITCIT等等6 6種種 兒科臨床抗生素選擇31 對于產(chǎn)對于產(chǎn)ESBLsESBLs酶者，應視為對所有酶者，應視為對所有頭孢菌素和氨曲南頭孢菌素和氨曲南 耐藥耐藥 l 可用可用：酶抑制劑、頭霉素、碳青霉酰類、

25、氟喹酮類、：酶抑制劑、頭霉素、碳青霉酰類、氟喹酮類、 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素 l 對于產(chǎn)對于產(chǎn)AmpCAmpC型酶者，對型酶者，對-內(nèi)酰胺類、氟喹酮類、氨內(nèi)酰胺類、氟喹酮類、氨 基糖苷類、磺胺類耐藥基糖苷類、磺胺類耐藥 l 可用可用：4 4代頭孢、碳青霉酰類代頭孢、碳青霉酰類 兒科臨床抗生素選擇32 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 M M表型表型外泵外泵 mefmefA/EA/E基因基因 msrmsrD/AD/A基因基因 低耐藥低耐藥 MICs 1-8mg/mlMICs 1-8mg/ml 大環(huán)大環(huán)/ /克林克林 MLSB MLSB 表型表型 ermermB/AB/A基因基因 高耐藥高耐藥 MI

26、Cs 16mg/mlMICs 16mg/ml erm(B) 兒科臨床抗生素選擇33 A B C E 細菌細菌DNA DNADNA旋轉酶旋轉酶( (拓撲異構酶拓撲異構酶II)II) 拓撲異構酶拓撲異構酶IVIV 莫西沙星莫西沙星 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 加替沙星加替沙星 左氧沙星左氧沙星 帕珠沙星帕珠沙星 陰性菌陰性菌 陽性菌陽性菌 兒科臨床抗生素選擇34 細菌細菌DNA DNADNA旋轉酶旋轉酶 基因片段基因片段 拓撲酶拓撲酶IVIV 基因片段基因片段 喹諾酮耐藥決定區(qū)喹諾酮耐藥決定區(qū) (QRDR突變) A B C E A B C E parC gyrA parC+gyrA gyr par 兒科臨床

27、抗生素選擇35 兒科臨床抗生素選擇36 菌體外膜菌體外膜通通透性透性模式圖模式圖 OprDOprD2 2 OprMOprM MexAMexA MexBMexB PBPPBPs s -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 肽聚糖層肽聚糖層 細胞細胞膜膜 外膜外膜 堿性堿性 氨基氨基酸酸 碳青霉烯類碳青霉烯類 碳青霉烯類碳青霉烯類 進不去進不去 外泵外泵 兒科臨床抗生素選擇37 抗綠膿桿菌活性抗綠膿桿菌活性 不受不受D2通道缺失的影響，對綠膿桿菌顯示出抗菌活性通道缺失的影響，對綠膿桿菌顯示出抗菌活性 綠膿桿菌外膜通透性示意圖綠膿桿菌外膜通透性示意圖 兒科臨床抗生素選擇38 l菌株數(shù)菌株數(shù) 革蘭陰性菌革蘭陰性菌 革蘭陽

28、性菌革蘭陽性菌 l22774 22774 66.9% 33.1%66.9% 33.1% l肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌耐青霉素耐青霉素61%61% l流感嗜血桿菌產(chǎn)酶率流感嗜血桿菌產(chǎn)酶率8.4%8.4% l金葡菌金葡菌耐甲氧西林耐甲氧西林69%(52%69%(52%93%)93%) l凝固酶陰性金葡菌凝固酶陰性金葡菌耐甲氧西林耐甲氧西林82%(74%82%(74%95%)95%) l糞腸球菌對高濃度慶大霉素耐藥率糞腸球菌對高濃度慶大霉素耐藥率61.4%61.4% 兒科臨床抗生素選擇39 l屎腸球菌對高濃度慶大霉素耐藥率屎腸球菌對高濃度慶大霉素耐藥率81.9%81.9% l大腸埃希菌產(chǎn)大腸埃希菌產(chǎn)ESB

29、LsESBLs檢出率檢出率38.9%(20%38.9%(20%57%)57%) l肺炎克雷白菌產(chǎn)肺炎克雷白菌產(chǎn)ESBLsESBLs檢出率檢出率39.1%(13%39.1%(13%70%)70%) l各種腸桿菌科細菌對碳青霉烯類耐藥率為各種腸桿菌科細菌對碳青霉烯類耐藥率為0%3% l銅綠假單胞菌和不動桿菌屬對碳青霉烯類耐藥率銅綠假單胞菌和不動桿菌屬對碳青霉烯類耐藥率30% l上海地區(qū)發(fā)現(xiàn)上海地區(qū)發(fā)現(xiàn)3株株屎腸球菌屎腸球菌耐萬古霉素耐萬古霉素，其中，其中2 2株屬株屬 l VanAVanA型，型，1 1株屬株屬VanBVanB型耐藥型耐藥 兒科臨床抗生素選擇40 DANGEROUS 選擇選擇 兒科

30、臨床抗生素選擇41 兒科臨床抗生素選擇42 兒科臨床抗生素選擇43 l青霉素類：青霉素類：（無效時，可能無效時，可能產(chǎn)青霉素酶）產(chǎn)青霉素酶） l廣譜青霉素廣譜青霉素：（青霉素酶或（青霉素酶或ESBLsESBLs）氨芐青霉素，阿氨芐青霉素，阿 l 莫西林莫西林 l抗葡萄球菌青霉素：抗葡萄球菌青霉素：（無效時，可能無效時，可能產(chǎn)耐甲氧西產(chǎn)耐甲氧西 l 林酶）林酶）苯、苯、氯氯唑西林，唑西林，新青霉素新青霉素IIII，甲氧西林，甲氧西林 l抗假單胞菌青霉素抗假單胞菌青霉素：（無效時，可能為無效時，可能為多重耐藥菌）多重耐藥菌） l 哌拉西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林哌拉西林、羧芐西林、替卡西林、

31、美洛西林 l抗抗G-G-菌青霉素菌青霉素：（無效時，可能為無效時，可能為產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs耐藥菌）耐藥菌） l 美西林、美西林、匹美西林、替莫西林匹美西林、替莫西林 兒科臨床抗生素選擇44 l第一代第一代：（無效時，可能為無效時，可能為甲氧西林酶耐藥菌）甲氧西林酶耐藥菌） l 頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢羥氨芐頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢羥氨芐 l （力欣奇）、（力欣奇）、頭孢硫脒頭孢硫脒（仙力素）、頭孢塞吩（仙力素）、頭孢塞吩 l （鋒塞星）、頭孢替唑（特子社復、益替欣、（鋒塞星）、頭孢替唑（特子社復、益替欣、 l 替拉姆）、頭孢菌素（舒復）替拉姆）、頭孢菌素（舒復） l第

32、二代第二代：（無效時，可能無效時，可能為為G+G+甲氧西林酶或甲氧西林酶或G- ESBLsG- ESBLs） l 頭孢呋新頭孢呋新（西力欣、優(yōu)樂新、新福欣、天心、（西力欣、優(yōu)樂新、新福欣、天心、 l 亞心、嘉諾欣、達力新、信力欣）、亞心、嘉諾欣、達力新、信力欣）、頭孢克羅頭孢克羅 l （希克勞、可福樂、優(yōu)克諾）（希克勞、可福樂、優(yōu)克諾） 兒科臨床抗生素選擇45 l第三代第三代： （無效時，可能為無效時，可能為產(chǎn)產(chǎn)ESBlsESBls或或AmpCAmpC酶耐藥酶耐藥 l 菌）菌）頭孢噻肟頭孢噻肟（凱福隆、凱帝龍、安塞銘）、（凱福隆、凱帝龍、安塞銘）、 l 頭孢曲松頭孢曲松（頭孢三嗪、菌必治、安塞

33、隆、羅塞（頭孢三嗪、菌必治、安塞隆、羅塞 l 嗪、羅氏芬）嗪、羅氏芬） l抗假單胞菌三代抗假單胞菌三代： （無效時，可能為無效時，可能為多重耐藥菌）多重耐藥菌） l 頭孢他定頭孢他定（復達欣、頭孢塔齊定、頭孢噻甲羧（復達欣、頭孢塔齊定、頭孢噻甲羧 l 肟、益他欣、復敵、英貝齊、達力欣）、肟、益他欣、復敵、英貝齊、達力欣）、頭孢頭孢 l 他美酯他美酯（力欣美）、（力欣美）、頭孢克肟頭孢克肟（力建克、彼優(yōu)（力建克、彼優(yōu) l 素、世福素、克妥）、素、世福素、克妥）、頭孢哌酮頭孢哌酮 兒科臨床抗生素選擇46 l第四代：第四代：（無效可能無效可能不是不是AmpCAmpC酶，而是其他機制）酶，而是其他機制

34、） l 頭孢吡肟頭孢吡肟（馬斯平，信力威）（馬斯平，信力威） l頭霉素類頭霉素類（無效時，可能為無效時，可能為產(chǎn)產(chǎn)AmpAmp酶或其他耐藥菌）酶或其他耐藥菌） l 頭孢西丁、頭孢西丁、頭孢美唑頭孢美唑（與二代相似）、頭孢替坦（與二代相似）、頭孢替坦 l碳氫霉烯類碳氫霉烯類：( (無效時，可能無效時，可能為產(chǎn)為產(chǎn)IMP-1IMP-1酶或其他酶或其他 l 耐藥菌）耐藥菌）美羅培南美羅培南= =美平、倍能；美平、倍能；亞胺倍南亞胺倍南+ +西司西司 l 他定他定= =泰能泰能 l單環(huán)類單環(huán)類：( (無效時，可能為無效時，可能為產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs酶或酶或G+G+菌感染）菌感染） l 氨曲南、氨曲

35、南、卡蘆莫南卡蘆莫南 l氧頭孢烯類氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢？：拉氧頭孢、氟氧頭孢？ 兒科臨床抗生素選擇47 l阿奇霉素阿奇霉素( (希舒美希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒樂、泰力特、因培康、舒美特、抒樂 l 康、搏抗、開奇、泰力特康、搏抗、開奇、泰力特) )（阻止藥物進入或泵（阻止藥物進入或泵 l 出）出） l利福霉素利福霉素( (立復欣、立福定立復欣、立福定) ) l萬古霉素萬古霉素( (穩(wěn)可信穩(wěn)可信、萬迅、萬迅) ) （PBPPBP修飾）修飾） l替可拉寧替可拉寧（PBPPBP修飾）修飾） l克林霉素克林霉素( (克林美、天方力泰、力深、博士多他、益君克林美、天方力泰、力深、博士多

36、他、益君 l 定、搏樂定、搏樂) )（ESBLsESBLs、甲氧西林酶、甲氧西林酶） 兒科臨床抗生素選擇48 l氨芐西林舒巴坦氨芐西林舒巴坦（優(yōu)立新優(yōu)立新、先瑞司安、舒氨西林、先瑞司安、舒氨西林、 l 強力安必仙、舒敵、舒氨新、舒他西林、強力安必仙、舒敵、舒氨新、舒他西林、 l 青坦威）青坦威） AmpCAmpC酶或其他耐藥機制酶或其他耐藥機制 l阿莫西林克拉維酸阿莫西林克拉維酸（愛美丁愛美丁、力百丁、安奇、安滅、力百丁、安奇、安滅 l 菌、艾克兒、奧格門丁、元欣、博美欣）菌、艾克兒、奧格門丁、元欣、博美欣） l AmpCAmpC酶或其他耐藥機制酶或其他耐藥機制 l阿莫西林舒巴坦阿莫西林舒巴坦

37、（AmpCAmpC酶或其他耐藥機制酶或其他耐藥機制 l頭孢塞肟舒巴坦頭孢塞肟舒巴坦（卓立佳卓立佳AmpCAmpC酶或其他耐藥機制酶或其他耐藥機制 l頭孢曲松舒巴坦頭孢曲松舒巴坦（可塞舒可塞舒、冷生舒復）、冷生舒復） AmpCAmpC酶或其酶或其 l 他耐藥機制他耐藥機制 加酶抑制劑的抗生素加酶抑制劑的抗生素 兒科臨床抗生素選擇49 l替卡西林克拉維酸替卡西林克拉維酸（特美丁特美丁AmpCAmpC酶或酶或 l 其他耐藥機制其他耐藥機制 l頭孢哌酮舒巴坦頭孢哌酮舒巴坦（舒普深舒普深 AmpCAmpC酶或其他耐藥機制酶或其他耐藥機制 l哌拉西林舒巴坦哌拉西林舒巴坦（特滅特滅AmpCAmpC酶或其他耐

38、藥酶或其他耐藥 l 機制機制 l美洛西林舒巴坦美洛西林舒巴坦（凱唯可凱唯可、英力）、英力）（無效時，可能無效時，可能 l 為為AmpCAmpC酶）或其他耐藥機制酶）或其他耐藥機制 l哌拉西林他唑巴坦哌拉西林他唑巴坦（特智欣特智欣, ,可與馬斯評比美）針對可與馬斯評比美）針對 l AmpCAmpC酶，酶，無效時可能為其他耐藥機制無效時可能為其他耐藥機制 兒科臨床抗生素選擇50 -內(nèi)內(nèi) 酰酰 胺胺 酶酶 的的 分分 類類 (1995)(1995) lBuch /Buch /分子學分類分子學分類 最最 佳佳 底底 物物 代代 表表 酶酶 克拉維酸克拉維酸/ /舒巴坦舒巴坦/ /他唑巴坦他唑巴坦 lC

39、 1 C C 1 C 頭孢菌素類頭孢菌素類 G-G-菌菌AmpCAmpC酶酶,MIR-1 ,MIR-1 lP 2a A P 2a A 青霉素類青霉素類 G+G+菌產(chǎn)的青霉素酶菌產(chǎn)的青霉素酶 + + + + + + lP 2b A P 2b A 頭孢頭孢/ /青霉素青霉素 TEMTEM-1,2.-1,2.SHVSHV-1 + + +-1 + + + lP 2be A P 2be A 青青/ /頭頭/ /單環(huán)素單環(huán)素 TEM,SHV,TEM,SHV,克產(chǎn)克產(chǎn)K1,MEN1 + + +K1,MEN1 + + + lP 2brP 2br* * A A 青霉素青霉素 TEM,TRC,TEM,TRC, P

40、SE-1PSE-14 +/- + +4 +/- + + lP 2c A P 2c A 青霉素青霉素/ /羧芐霉羧芐霉 OXAOXA-11,-11,CTX-MCTX-M + + + + + + lP 2d D P 2d D 青霉素青霉素/ /苯唑青苯唑青 OXA-10, PSE-2 +/- + +OXA-10, PSE-2 +/- + + lP 2e A P 2e A 頭孢菌素類頭孢菌素類 變桿菌產(chǎn)變桿菌產(chǎn)ESBLsESBLs + + + + + + lP 2fP 2f* * A A 青青/ /頭頭/ /碳青烯碳青烯 陰溝陰溝NMC-A,Imi-1,NMC-A,Imi-1,沙沙Sme-1 + +

41、 +Sme-1 + + + lC 3C 3* * B B 多數(shù)多數(shù)內(nèi)酰內(nèi)酰(Zn)(Zn)麥單孢菌麥單孢菌LILI, ,類桿菌類桿菌CcrA CcrA + + lCP 4CP 4* * 未定未定 青霉素類青霉素類 洋蔥假單孢菌產(chǎn)青霉素酶洋蔥假單孢菌產(chǎn)青霉素酶 + + lC=C=染色體；染色體；P=P=質粒；質粒；Bush jacoby(1995)Bush jacoby(1995) 兒科臨床抗生素選擇51 l發(fā)達國家發(fā)達國家病毒感染多見，病毒感染多見，發(fā)展中國家發(fā)展中國家細菌感染多見細菌感染多見 l患者的患者的基礎疾病？基礎疾病？ l體檢的發(fā)現(xiàn)？咽部、面色、心肺、皮疹體檢的發(fā)現(xiàn)？咽部、面色、心肺

42、、皮疹 l感染性疾病的感染性疾病的“微生物環(huán)境微生物環(huán)境”狀況狀況 l病毒？血象、病毒？血象、CRPCRP l細菌？細菌？G+G+菌？菌？G-G-菌？菌？ 關于關于“姑息養(yǎng)兇姑息養(yǎng)兇”和和“截變而安截變而安”的討論的討論 兒科臨床抗生素選擇52 社區(qū)感染中社區(qū)感染中G G菌菌多見于：多見于： 年長兒、營養(yǎng)好、急性、呼吸道、輕、中癥感染年長兒、營養(yǎng)好、急性、呼吸道、輕、中癥感染 社區(qū)感染中社區(qū)感染中G G菌菌多見于：多見于： 新生兒、營養(yǎng)不良、慢性、泌尿系統(tǒng)感染、久治新生兒、營養(yǎng)不良、慢性、泌尿系統(tǒng)感染、久治 不愈的重癥感染不愈的重癥感染 兒科臨床抗生素選擇53 兒科臨床抗生素選擇54 兒科臨床

43、抗生素選擇55 兒科臨床抗生素選擇56 兒科臨床抗生素選擇57 l 把握病情，對癥治療把握病情，對癥治療 l 目前上市的口服抗生素有目前上市的口服抗生素有： l頭孢羥氨芐（力欣奇）頭孢羥氨芐（力欣奇） 青霉素青霉素V V 氨芐青霉素氨芐青霉素 羥氨芐羥氨芐 l頭孢克羅（希刻勞）頭孢克羅（希刻勞） 阿莫阿莫/ /棒酸棒酸 頭孢氨芐頭孢氨芐 頭孢拉定頭孢拉定 頭孢呋新酯（西力欣）頭孢呋新酯（西力欣） 氯碳頭孢氯碳頭孢 頭孢地尼頭孢地尼 頭孢博肟頭孢博肟 l頭孢他美酯（力欣美）頭孢他美酯（力欣美） 頭孢妥侖酯頭孢妥侖酯 磷霉素鈣磷霉素鈣 l頭孢克肟（四福素）頭孢克肟（四福素） 紅霉素紅霉素 克拉霉素

44、克拉霉素 羅紅霉素羅紅霉素 l阿奇霉素（希舒美）阿奇霉素（希舒美） 等等1010數(shù)種數(shù)種 l 如果要如果要靜脈點滴靜脈點滴可在青霉素族及頭孢一、二代中選擇，可在青霉素族及頭孢一、二代中選擇，盡量不用盡量不用 三代頭孢菌素三代頭孢菌素 l 新開發(fā)的口服抗生素的特點：新開發(fā)的口服抗生素的特點： l 增強了抗革蘭陰性菌和陽性菌的增強了抗革蘭陰性菌和陽性菌的抗菌活性抗菌活性，尤其對金葡菌敏感株，尤其對金葡菌敏感株 l 增強了對增強了對-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性酶的穩(wěn)定性 l 口服吸收非常快，空腹口服可口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率提高吸收率 組織滲透性好組織滲透性好、半衰期有所延長、達峰時間縮短、

45、半衰期有所延長、達峰時間縮短 兒科臨床抗生素選擇58 l1、考慮：肺炎鏈球菌，用、考慮：肺炎鏈球菌，用力欣奇力欣奇或頭孢克羅或頭孢克羅 l2、考慮：嗜血流感桿菌，用、考慮：嗜血流感桿菌，用希舒美希舒美 l3、考慮：上述二者，用、考慮：上述二者，用力欣奇希舒美力欣奇希舒美 l4 4、考慮：上述治療無效，可能為、考慮：上述治療無效，可能為G G菌，可用菌，可用頭孢克頭孢克 l 肟或頭孢他美酯肟或頭孢他美酯 l5 5、支、依原體、支、依原體IgMIgM陽性，先后用陽性，先后用紅霉素紅霉素、克拉霉素、克拉霉素、 l 羅紅霉素之一種，再用羅紅霉素之一種，再用希舒美，不可同時使用希舒美，不可同時使用 l6

46、 6、慢性咳嗽，如果是過敏體質，過敏原、慢性咳嗽，如果是過敏體質，過敏原、CRPCRP不升不升 l 高、痰中伊紅細胞計數(shù)升高，高、痰中伊紅細胞計數(shù)升高，以尋找原因以尋找原因 l7 7、高熱、面色難看的病人盡量收住醫(yī)院，以防、高熱、面色難看的病人盡量收住醫(yī)院，以防超抗原超抗原 l 引起的超敏反應引起的超敏反應! ! 兒科臨床抗生素選擇59 0 在容許范圍內(nèi)加大劑量，在容許范圍內(nèi)加大劑量，抬高抬高MIC的折點的折點 兒科臨床抗生素選擇60 按照循證醫(yī)學原則，將治療方法的可靠程度一般按照循證醫(yī)學原則，將治療方法的可靠程度一般 分為分為3 3級：級： I I級級：完全依據(jù)科學證據(jù)，合理可靠：完全依據(jù)科

47、學證據(jù)，合理可靠 IIII級級：有一定科學依據(jù)，并得到專家支持，合理：有一定科學依據(jù)，并得到專家支持，合理 IIIIII級級：科學依據(jù)不足，但有專家及資料支持：科學依據(jù)不足，但有專家及資料支持 我們要討論的治療問題屬于我們要討論的治療問題屬于IIII級或級或IIIIII級范疇級范疇 兒科臨床抗生素選擇61 l全面全面采集病史要采集病史要 l圍繞圍繞“臆斷臆斷”進行實驗室檢查進行實驗室檢查 l影像學影像學檢查不可或缺檢查不可或缺 l多方位尋找切入點多方位尋找切入點，進行綜合分析，進行綜合分析 l成大事者，善抓機遇成大事者，善抓機遇 兒科臨床抗生素選擇62 盡一切可能作盡一切可能作病原學檢查病原學

48、檢查 注意感染的注意感染的多米諾骨牌現(xiàn)象多米諾骨牌現(xiàn)象 避免避免院內(nèi)感染院內(nèi)感染（再感染）（再感染） 警惕警惕新細菌新細菌造成的感染造成的感染 倍加注意細菌的倍加注意細菌的耐藥問題耐藥問題 兒科臨床抗生素選擇63 lG+G+菌所產(chǎn)的酶菌所產(chǎn)的酶: : l青霉素酶青霉素酶A A組組 ESBLsESBLs l甲氧西林酶甲氧西林酶D D組組 l萬古霉素萬古霉素 PBP16發(fā)生變異發(fā)生變異 lG-G-菌所產(chǎn)的酶菌所產(chǎn)的酶: : l超廣譜超廣譜內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶A A組組 ESBLsESBLs l頭孢菌素酶頭孢菌素酶C C組組 AmpCAmpC l碳青霉烯酶碳青霉烯酶B B組組 IMP-1IMP-1 （金

49、屬酶）（金屬酶） 兒科臨床抗生素選擇64 HN O CCH CH2OH 頭霉素類的頭霉素類的 酶抑制劑不具有抗菌活性酶抑制劑不具有抗菌活性 l酶抑制劑復方抗生素不要用于用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染酶抑制劑復方抗生素不要用于用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染， l因為未獲任何國家有關部門批準因為未獲任何國家有關部門批準 兒科臨床抗生素選擇65 碳青霉烯類碳青霉烯類抗生素抗生素針對針對ESBLs,AmpCESBLs,AmpC酶酶 主要針對主要針對ESBLsESBLs， AmpCAmpC酶產(chǎn)生菌酶產(chǎn)生菌有有良好的抗菌作用良好的抗菌作用 第一代有第一代有亞胺培南亞胺培南( (ImiAmpImiAmp和帕尼培南和帕尼培南(

50、(Penipenem)Penipenem)， 需與去氫肽酶抑制劑合用需與去氫肽酶抑制劑合用 第二代有第二代有美羅培南美羅培南( (MeroAmpMeroAmp和百阿培南和百阿培南( (Biapenem)Biapenem)， 可以單獨使用，可以單獨使用，在兒科應用，美平比泰能好在兒科應用，美平比泰能好 丁胺卡那不能與美平或泰能合用，因為有拮抗作用！丁胺卡那不能與美平或泰能合用，因為有拮抗作用！ 兒科臨床抗生素選擇66 l l頭孢吡肟頭孢吡肟 l頭孢匹羅頭孢匹羅 l特智欣特智欣 HN O C CHCH2OH Syn2190 、 Ro48-1220AmpC型型 酶酶 AmpC酶酶 兒科臨床抗生素選擇

51、67 l HN O C CHCH2OH 萬古霉素萬古霉素 利福霉素利福霉素 耐萬古者耐萬古者 改用改用 替可拉寧替可拉寧 惡唑烷酮類惡唑烷酮類 鏈陽霉素類鏈陽霉素類 抑制抑制 甲氧西林甲氧西林 酶酶 兒科臨床抗生素選擇68 l l由碳氫霉烯類由碳氫霉烯類誘導誘導產(chǎn)生產(chǎn)生 l不能再用不能再用內(nèi)酰類抗生素內(nèi)酰類抗生素 l改用大環(huán)內(nèi)酯類或其他改用大環(huán)內(nèi)酯類或其他 H2 O Zn Zn O H H 金屬金屬-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 兒科臨床抗生素選擇69 聯(lián)合用藥可避免出現(xiàn)耐藥菌株聯(lián)合用藥可避免出現(xiàn)耐藥菌株 l 單一抗生素自然單一抗生素自然耐藥變異率耐藥變異率為為10-10-8 8 l 聯(lián)用時的細菌耐藥變異率為聯(lián)用時的細菌耐藥變異率為 10- 10-8 810-10-8 810-10-16 16 l 在在10-10-16 16 的情況下細菌幾乎不出現(xiàn)耐藥的情況下細菌幾乎不出現(xiàn)耐藥 兒科臨床抗生素選擇70 l 頭孢菌素在頭孢菌素在CSFCSF中占同期血濃度的率中占同期血濃度的率 l 頭孢呋辛頭孢呋辛17178888 l 頭孢他