哮喘的治療與管理四川大學華西醫院陳文彬教授,目錄,吸入激素的抗炎作用機制吸入激素與長效2受體激動劑的協同作用機制哮喘的控制目標完全控制（GOAL研究）ACT哮喘控制測試降階梯治療方案的選擇,治療原則和方案,堅持長期、持續、規范、個體化治療 * 發作期:快速緩解癥狀、抗炎、平喘 * 緩解期:長期控制癥狀,抗炎；降低氣道 高反應性,防止氣道重塑,避免 激發因素; 做好自我管理,哮喘的藥物治療,吸入型糖皮質激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP)吸入長效2激動劑沙美特羅(Salmeterol)福莫特羅(Formoterol)其他口服長效2激動劑抗白三烯藥物甲基黃嘌呤色甘酸鈉/尼多克羅米全身激素減量療法,速效吸入型2受體激動劑短效口服2受體激動劑抗膽堿能藥物甲基黃嘌呤全身性皮質激素,快速緩解用藥,長期控制用藥,全球哮喘防治創議(GINA 2002年),全身循環,全身性副作用,(Barnes, N. Eng. J. Med.1995),全身生物活性,80-90%咽下,10 - 20 % 在肺部沉積,胃腸吸收,經“首過效應”失活,哮喘抗炎的首選吸入激素 的代謝途徑,糖皮質激素,結構細胞,炎癥細胞,嗜酸性細胞,-淋巴細胞,肥大細胞,巨嗜細胞,樹突狀細胞,上皮細胞,內皮細胞,氣道平滑肌,腺體, 細胞因子介質, 滲漏, 受體, 腺體分泌, 數量（凋亡）, 細胞因子, 數量, 細胞因子, 數量,6,糖皮質激素(GCS)的抗炎作用機制,皮質激素受體,熱休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反應靶基因,X,細胞因子誘導型一氧化氮合成酶環氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受體內皮素-1,脂皮素 -1-受體內核酶中性肽鏈內切酶,GCS,GRE糖皮質激素反應分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,氣道平滑肌痙攣,平滑肌收縮,治療策略支氣管擴張劑解痙為主,50-70年代對哮喘的認識,80-90年代初對哮喘本質的認識,上皮脫落，受損,炎癥，水腫,粘液，血漿滲出,哮喘病人的氣道,治療策略 短效2受體激動劑快 速緩解癥狀 吸入激素長期抗炎提 倡高劑量,氣道慢性炎癥,目前認為哮喘的本質,平滑肌,上皮,肺泡隔,健康人的氣道,上皮脫落，受損,炎癥，水腫,粘液，血漿滲出,哮喘病人的氣道,平滑肌收縮,治療策略：抗炎+解痙聯合治療,氣道炎癥+平滑肌痙攣,GINA 哮喘階梯治療成人/5歲以上兒童推薦在中重度哮喘中聯合使用激素與2受體激動劑,哮喘治療藥物細胞水平的作用,抗原,病毒?Adenosine運動霧,肥大細胞,支氣管痙攣,血漿滲出,感覺神經激活,病毒?,氣道高反應性,巨噬細胞,嗜酸性細胞,T-lymphocyte,吸入激素,Barnes Nice 2001,氟替卡松與沙美特羅協同作用機理,糖皮質激素受體的活化,Pi,Pi,GRE,S,S,F,TF,F,MAPKinase,激素受體 (無活性),激素受體(預激活),激素受體(活化),F,Johnson, 1999,激素與2受體激動劑之間的相互作用,2-受體,Barnes Nice 2001,吸入激素聯合長效2受體激動劑協同作用哮喘兩大病因,炎癥細胞的浸潤/活化粘膜水腫細胞的增殖上皮損傷基底膜增厚,支氣管狹窄氣道高反應性增生炎癥介質釋放,癥狀/哮喘惡化,吸入激素,長效2受體激動劑,Bousquet. AJRCCM 2000,氣道炎癥,平滑肌功能障礙,吸入長效2受體激動劑-沙美特羅,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2 CH2 CH2,吸入激素-丙酸氟替卡松 (輔舒酮),舒利迭的主要成分,同時分別吸入氟替卡松 + 沙美特羅,通過準納器吸入激素與2受體激動劑（舒利迭）肺部沉積率高,Physicochemical properties of Salmeterol and fluticasone,L/min,天,舒利迭50/250微克每日兩次,同時分別吸入氟替卡松250微克沙美特羅50微克,舒利迭50/250與同時分別吸入氟替卡松沙美特羅平均清晨PEF值改變的比較,synergy,使用舒利迭準納器后，藥物可等比均勻地沉積在氣道，使得協同效果得到增強！,在準納器中吸入舒利迭比同時分別吸入氟替卡松和沙美特羅中增強了協同效應,Jenkins C et al. Respir Med 2000;94(7):715-23.,舒利迭50/250 bid改善肺功能明顯優于3倍劑量的布地奈德都保組800mcg bid,療效差異*p0.001,舒利迭50/250mcg bdN=180,布地奈德(800mcg bd)N=173,清晨PEF的均值(L/min),*,*,*,*,*,Jenkins C et al. Respir Med 2000,舒利迭50/250 bid改善哮喘患者的癥狀優于3倍劑量的布地奈德都保組800mcg bid,舒利迭50/250 bid 改善哮喘患者的生活質量優于3倍劑量的布地奈德都保組 800mcg bid,Juniper et al. Eur Respir J 1999;14(Suppl 30):370s P2460.,1.5,舒利迭50/250mcg bd (n=73),p=0.002,布地奈德 800mcg bd (n=71),p=0.026,p=0.001,p=0.006,p=0.017,1.0,0.5,AQLQ 總積分,活動受限,哮喘癥狀,情緒變化,環境刺激,生活質量計分的平均改變,Nelson HS, Busse WW, Kerwin E et al. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1088-1095,舒利迭50/100 bid在改善FEV1方面優于(氟替卡松+孟魯司特),Ringdal et al. Respir Med 2003,舒利迭(沙美特羅/氟替卡松) 50/100 g bidFP 100 g bid + 孟魯司特 10 g qn,123 1,惡化次數,p0.05,25,35,14,34,54,6,3,5,60,50,40,30,20,10,0,N=725,舒利迭比氟替卡松+孟魯司特明顯減少哮喘惡化,病人數,吸入激素+沙美特羅 vs 吸入激素+茶堿 薈萃分析結果,-20 0 20 40,茶堿 沙美特羅,D 清晨PEF,沙美特羅 茶堿,0 0.5 1.0 1.5 1.67,不良反應危險比,Davies, Respir Med, 1998,小 結,舒利迭臨床療效明顯優于高劑量布地奈德吸入激素白三烯受體拮抗劑吸入激素茶堿,在44個國家326個中心共入選5068例受試者,歐洲 50%,北美 11%,拉丁美洲 10%,亞太 29%,GOAL 一個全球哮喘研究的里程碑,哮喘控制標準,最少的(最好沒有)哮喘癥狀最少的(不經常)發作沒有急診最少的(最好沒有)按需使用2受體激動劑沒有活動限制(包括運動)晝夜PEF變異小于20%(接近)正常PEF最少的(或沒有)藥物治療不良反應PEF：峰值呼氣流速,GOAL 研究目的,針對輕、中、重度哮喘,驗證哮喘指南中的目標對于大多數病人是否可以達到驗證到底多少比例的病人可以達到哮喘的完全控制和良好控制確定達到哮喘控制需要的劑量確定達到哮喘控制需要的時間,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM,GOAL 研究目的,針對輕、中、重度哮喘,確定以達到哮喘完全控制為目的治療方案對以下幾個方面的影響：病人的生活質量急性加重率實驗室檢查，如肺功能安全性,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM,GOAL 研究設計,一年、多中心、隨機、雙盲、分層、平行對照的研究成年人和12歲以上的青少年患者已經治療，但未達到哮喘控制根據研究隨機前6個月吸入激素的使用情況分為三層層1：無吸入激素層2：低劑量吸入激素，500 g 二丙酸倍氯米松（BDP）或等效劑量層3：中劑量吸入激素，5001000g BDP或等效劑量,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM,一些?,一天一次?,大多數時候正常,偶爾?,極少?,極少?,癥狀,沙丁胺醇使用,清晨肺功能（PEF）,夜間憋醒,急性加重,急診就醫,治療相關的不良反應,無?,GOAL Study,哮喘完全控制的定義,GOAL研究設計方案,Visit,Week,1,2,3,4,5,6,7,8,9,- 4,0,4,12,24,36,52,56,第一階段第二階段,8周哮喘控制評估期4周哮喘控制評估期,Eric Bateman, Home Bousley, Jean Bousquet et al.Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control Study. AJRCCM 2004,持續治療達到哮喘完全控制的情況,舒利迭第2階段,舒利迭第1階段,FP第2階段,FP第1階段,44%,29%,50%,16%,28%,40%,20,80,60,40,0,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,獲得完全控制患者的比例（）,未用過激素(S1),低劑量 激素 (S2),中等劑量激素(S3),0,4,0.2,0.8,1.0,0,0.6,0.4,8,36,40,44,48,52,在先前接受過低劑量ICS完全控制后的時間,舒利迭,氟替卡松,Week 45,Week 21,12,16,20,24,28,32,P 0.001;舒利迭 vs氟替卡松),舒利迭達到完全控制時間更早,接受過低吸入激素劑量,完全控制患者的比例（）,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,20,60,0,40,舒利迭 500,舒利迭 250,氟替卡松 500,氟替卡松 250,舒利迭 100,氟替卡松 100,舒利迭達到完全控制所需激素劑量更低,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,完全控制患者的比例（）,未用過激素(S1),低劑量 ICS (S2),中度劑量 ICS (S3),0.12,0.07,0.17,0.12,0.37,0.27,*,*,*,0.2,0.4,0.7,0,0.1,0.3,0.6,0.5,以完全控制為目標舒利迭可使急性發作都減少到極低的水平,基線,基線,*P 0.01, 研究入選前12個月內有病史記錄的需口服激素和/或抗生素、或住院治療；需口服激素或住院/急診治療,每個病人每年的平均急性發作率(%),GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,未用過激素(S1),低劑量 ICS (S2),中度劑量 ICS (S3),舒利迭顯著改善生命質量（52周）,2 - 3,3 - 4,40,60,0,1 - 2,20,4 - 5,5 - 6,6 - 7,7,氟替卡松,基線,P 0.001 舒利迭 vs 氟替卡松第1階段和第2階段終點,嚴重受損,中度受損,輕度或沒有受損,總AQLQ評分 (所有患者),GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,患者的比例（）,AQLQ評分：主要包括4個方面32個問題:如活動受限，哮喘癥狀，情感功能，環境刺激暴露等,GOAL試驗證實舒利迭可使 更多的哮喘患者達到完全控制 更快地達到完全控制 更少的激素用量達到完全控制,哮喘控制測試(ACT) 概述,制定 ACT作為一種哮喘控制的評價方法，應該滿足以下要求：多方面的/復合性的評價指標能適用于各級醫療機構對病情變化高度敏感使用快速、簡便易于解釋適宜于患者使用,治療方案的設計是為了實現上述的特定目標以達到疾病的“控制”,慢性疾病治療的目標,很多慢性疾病都有非常明確的治療目標并以“這些數據 ”為量化標準高血壓 血壓 140/90 mmHg或更低 糖尿病 HbA1c 7% 或更低 脂肪代謝紊亂 LDL 100 mg/dl,Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004,ACT所選擇的內容,哮喘控制測試(ACT)所選擇的5項內容呼吸急促患者對哮喘控制的主觀感受急救藥物的使用對生活和工作的影響夜間憋醒,哮喘控制測試是一個哮喘評分工具，來量化評定哮喘控制水平，而哮喘患者只需要簡單回答5個問題即可低于20分=未控制20-24分 =良好控制等于25分=完全控制使病人能通過簡明扼要的問題更加開放坦誠地與醫生討論哮喘的治療已經證實與肺功能檢測和專科醫師評價的一致性,哮喘控制測試：總結三個關鍵,GINA提出： 正確評估哮喘的嚴重度并采取相應的治療方案 哮喘管理目標為完全控制 達到哮喘控制后至少維持三個月，再逐漸降階梯治療,GINA建議采用降階梯治療,達到哮喘控制的時間,Woolcock, ERS 2000,僅給予短效2受體激動劑(SABA),-2,0,12,25,周,導入 開放期 雙盲期 隨訪,20,8,4,16,24,基線/隨機分組,沙美特羅/氟替卡松50/250g Bidn = 641,降階梯聯合治療，或改為單用吸入激素(ICS),Batema