2017年2月21日,中國 上海,醫藥行業中統計技術探究,醫藥行業中統計技術探究,議題,時間 主題13:0013:20 FDA和ICH對統計應用的要求13:2013:50 藥品穩定性評析13:5014:15 BREAK TIME14:1514:50 統計學年度質量回顧應用案例14:5015:40 實驗設計-降低30分鐘溶出案例分享15:4016:00 Q&A,VELLEN.ZHANG,FDA/ICH對統計技術的要求,FDA/ICH對統計技術的要求,現狀,藥物的安全性和有效性，往往是基于臨床試驗或觀測數據，與這類數據相關的試驗設計及分析方法是生物統計學范疇，無論在學術界和企業界都受到長期和積極的關注。相比之下，與藥物的配方和工藝研究、生產與質量管理相關的統計學應用，雖然歷史悠久，但學術界和企業界的重視程度一直偏低。隨著仿制藥在整個藥品處方量中所占比例的逐年提高(2013 年美國市場的仿制藥處方量占總處方量的84%)，各國監管部門對與藥學研發、生產與質量管理領域的統計學要求也逐漸提高。,法規政策,2002 年8 月，美國食品藥品管理局( Food and Drug Administration，FDA) 啟動了“21 世紀藥品生產質量管理規范(Current Good Manufacturing Practice CGMP)”計劃。此后，FDA 相繼采納發布了人用藥品注冊技術要求國際協調會( International Conference on Harmonization，ICH) 指南Q8藥品開發，Q9質量風險管理和Q10藥品質量體系2011年FDA 年發布了工藝驗證:一般原則與規范指南工藝驗證指南建議工藝驗證團隊中包含統計學人員，“強烈建議”企業應用統計學等客觀度量方法識別和刻畫變異，在工藝驗證方案中描述用于分析收集數據的統計學方法,法規政策,Q8 中提到，“保證藥品質量不能依靠檢驗，而應當將質量設計于藥品之中”Q9 中建議，“使用統計學工具支持和促進質量風險管理，幫助做出更可靠的決策。Q10 中建議，“生產企業應當運用統計學工具，識別影響工藝性能和產品質量的變異( variation)來源，持續改進地減少或控制變異”美國聯邦法規(Code of Federal Regulations，CFR)、FDA 發布的行業指南和采納發布的ICH 指南以及美國藥典( The United States Pharmacopoeia，USP)發布的標準均涉及統計學方法的建議和要求。USP 的標準制定也有統計學考慮。美國藥典委員會下設統計學專家委員會，負責開展藥典附錄的編纂工作，幫助藥典使用者正確地運用統計學工具處理數據，不斷改進和完善現有附錄中與統計學數據處理相關的附錄，確保藥典中所有標準的制定和更新都建立在可靠的科學和統計學原則之上，并為其他專業委員會提供統計學及生物統計學方面的支持。,法規政策,FDA 發布的指南和采納發布的ICH 指南涉及配方和工藝優化、穩定性研究和有效期確定、分析方法驗證、中間控制和放行標準制定、工藝和質量監測和取樣等方面的統計學要求。美國藥典USP 的標準制定也有統計學考慮。美國藥典委員會下設統計學專家委員會，負責開展藥典附錄的編纂工作，幫助藥典使用者正確地運用統計學工具處理數據，不斷改進和完善現有附錄中與統計學數據處理相關的附錄，確保藥典中所有標準的制定和更新都建立在可靠的科學和統計學原則之上，并為其他專業委員會提供統計學及生物統計學方面的支持。,各應用方面的監管要求、主要法規政策和常用統計學方法,相關論文（DOE）,質量年度回顧論文,Journal of New Drugs,相關文獻,VELLEN.ZHANG,藥品穩定性研究與加速測試,概述,藥品穩定性是指原料藥及其制劑在保持物理、化學、生物學和微生物學的能力藥品的穩定性研究是藥品質量研究的主要內容之一，與藥品的質量研究和標準的建立有密切關系適用范圍：新原料藥、制劑及仿制原料藥、制劑的上市申請主要工具是借助回歸分析等統計方法,穩定性分析,研究內容,考察原料藥或制劑在溫度、濕度或光照強度等條件改變時的變化規律。,研究目的,為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期提供科學依據。,最終目的,保障臨床用藥安全有效。,階段性,臨床前研究,擬上市研究,上市后研究,影響因素試驗,加速試驗,長期試驗,藥物研究具有階段性特點，貫穿藥品研究與開發的整個過程。,實驗條件,穩定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這些放置條件的設置應充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環境因素。考察時間點應基于對藥品性質的認識、穩定性趨勢評價的要求而設置。,分析方法,評價指標所采用的分析方法應經過充分的驗證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準確度、精密度等。,案例I,一家制藥公司希望以評估他們的產品性能相對于一個為期兩年的有效期限 . 特別是，該公司希望以確定產品是否符合ICH指導原則進行穩定性分析（其中的邊界，對平均值的95可信區間的一個符合規范的地步）。有兩個響應變量:雜質百分比 ( 0.90 mg/mL).,案例介紹,為了考察某種藥劑在25攝氏度存儲條件的雜質含量變化情況(小于1.5%)，確定使用Weibull分布情形下的恒定應力加速壽命試驗。根據經驗，把溫度作為加速應力，其加速應力水平分別為：30，35，40，45. 現在該批藥劑中隨機抽取了80瓶，然后隨機等分為4組，每組20瓶，分別做高溫試驗。請據此試驗數據分析該藥劑的工作溫度和時間的加速關系，及當溫度為25攝氏度時5年(43800小時)后藥劑中雜質含量仍能滿足要求的比例。 【加速壽命.MTW】,謝謝,( BREAK TIME 15S),統計在藥品質量回顧中應用,定義,定義：產品年度質量回顧 - （FDA）是對產品標準的定期回顧以確定改進產品質量標準，生產控制流程或生產工藝的需求。 - （EU Product Quality Review PQR）是對活性藥物成分和藥品的定期質量回顧性分析。解釋： 要對與產品質量有關的所有因素進行統計、回顧、分析，并根據評估結果對各種指標制訂今后的警戒線標準。 是針對一系列的生產或質量控制數據的回顧分析，客觀評價產品生產與批準工藝（已驗證的工藝）一致性，以及起始物料與成品的質量標準對工藝的適應性，辨識任何顯著的趨勢并控制；,相關法規,FDA1979年3月28日生效GMP法規21CFR211.80（e）2001年FDA公布了Q7A對活性藥物成分的指導原則，該指導原則要求企業對API進行產品年度回顧。,EU2004年，在對公眾發布的歐盟GMP草案中，第一次提出產品年度質量回顧的要求。2006年1月生效EU GMP第一章1.5節執行PQR的要求。,相關法規,新版GMP對產品年度質量回顧的規定應當按照操作規程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數據，還應當對產品質量回顧分析的有效性進行自檢。應當對回顧分析的結果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再驗證的評估意見及理由，應及時、有效地完成整改。,二、目的,26,產品標準確認工藝的有效性 工藝及控制手段 再驗證,發現產品改進或成本降低的機會檢驗變更控制的有效性,為法規檢查提供幫助與管理層溝通產品質量情況,三、范圍,包括：本公司所有生產的藥品，包括委托生產及委托加工的產品分類：FDA產品分類EU和中國GMP以產品的劑型分類，如固體制劑、液體制劑、無菌制劑等,內容,內容（續）,如何做？,生產和質量控制情況分析生產工藝過程控制、中間體質量指標統計分析統計生產過程控制參數并分析，例混合粉水分、含量，片劑硬度、片厚直徑、片重、脆碎度、崩解時限，收率等。（趨勢分析圖）比較常用的工具是統計過程控制（SPC），過程能力分析（PCA），ANOVA等統計成品質量控制指標，例如成品雜質檢查、含量、溶出度、含量均勻度、崩解時限、酸堿度、微生物限度等。,案例：,某公司在對某新產品收率的回顧分析,措施,每一個超標結果都應該有一個明確的原因，應調查原因，采取適當措施，評估措施效果。例如選擇內包裝材料供應商穩定性試驗中發現產品水分超標，確定是由于內包裝材料不符合要求，而拒絕使用；某一注射劑產品一批含量明顯低于標準，啟動OOS調查程序，確定操作人員稱量物料過程操作錯誤，少投料。,案例,年度產品質量回顧分析報告,醫用氣態氧,回顧日期：2013年01月2013年12月,公司,概述,概要： 根據年度產品質量回顧分析管理規程SMP-ZL019-00的規定，2013年1月對醫用氣態氧產品進行產品質量回顧分析。本報告在隨機抽取30批的基礎上重點對該品種進行了統計和趨勢分析。 回顧期限：2013年01月01日2013年12月31日 制造情況： 本回顧年度共生產醫用氣態氧產品365批，總產量為110000m3。 產品描述： 產品工藝：以醫用氧（液態）為原料，用低溫貯槽將其以醫用氧 （貯存）。采用低溫液氧泵壓縮液體至空溫式汽化器復溫至00C，經管 道、充裝架、氣瓶連接軟管及防錯裝接頭連接各氣瓶，至醫用氧氣瓶內。 產品給藥途徑及適應癥:用于缺氧和呼吸困難等引起的臨床癥狀。關鍵參數：純度99.5%,產品質量標準,產品質量標準,生產工藝分析,關鍵工藝參數控制情況: 液氧貯罐壓力0.8mpa, 液體純度99.6%等等。工藝變更情況：無工藝變更返工與再加工：無返工與再加工維修情況：本年度給低溫液體充裝泵電機更換軸承小結：本年度設備設施運行穩定人員體檢及培訓情況：所有人員均參加每年度的正常體檢，并取得健康證。本年度組織化驗員，質檢員，參加黑龍江省食品藥品監督管理人員培訓中心舉辦的“藥品生產企業化驗員，質檢員培訓班”學習；,數據,結論,結論：綜合以上分析，在回顧期2013年01月01日到2013年12月31日內：本公司所生產醫用氣態氧質量穩定，符合中國藥典2010版。,謝謝,QUESTIONS?,QbD中的實驗設計實施,質量發展觀,檢驗質量Quality Test,控制質量Quality Control,設計質量Quality Design,1900 1930 1950,沃特阿曼德休哈特,威廉戈塞特,Genichi Taguchi,質量發展觀,什么是QbD？,ICH Q8的定義：質量源于設計，是一種系統的研發方法。此法基于可靠的科學和質量風險管理之上，預先定義好目標以及強調對產品與工藝的理解，及對工藝的控制。,背景, 美國FDA為面向21世紀之醫藥cGMPs，于2004年首次提出QbD ICH于2005年出版的Q8, Q9, 2008年出版的 Q10中也有相關條款 美國FDA 希望到2013年1月，所有非專利藥生產企業都能采用QbD,流程,持續監控和更新工藝確保穩定的質量,確定目標產品的特性，制定產品的關鍵質量屬性（CQA）,利用風險分析確定關鍵工藝參數,確定和控制物料及工藝中變異的來源,了解物料屬性和工藝參數對產品CQA的影響,QbD總覽,目標,設計和理解,實施,F,標簽使用安全性和有效性,設定質量標準目標產品概況,設計配方和工藝,確定關鍵物料屬性和關鍵工藝參數,控制物料和工藝,產品生命周期,選擇候選藥品,產品設計和開發,工藝設計和開發,制藥工業的發展,產品批準,持續的改進,實驗設計,模型的建立和評估,工藝設計和研發初始框架工藝特性工藝粗放度,統計工具,產品設計和研發初始框架產品特性產品優化,制藥工業的發展和持續的改進開發控制系統規模化發展預測跟蹤和趨勢分析,統計過程控制,藥品研發和產品生命周期,DOE,DOE是實施QbD研發理念的重要工具之一，是探究對產品關鍵質量屬性有顯著影響的物料屬性及工藝參數及其設計空間的最有效途徑。在明確關鍵方法參數和屬性后，需要采用實驗設計的方法確定兩者之間的關系。AQbD鼓勵采用DOE方法，提高實驗效率和找出最佳的參數設置通常選擇部分因子設計或全因子設計,分析步驟,安排設計考慮影響的因子，設置因子水平確定設計的類型實施實驗收集實驗數據分析設計識別顯著的影響因子找出最佳的參數設置,案例介紹,About Minitab,發展歷程,1972年誕生于美國的賓夕法尼亞州立大學。,1983年，Minitab公司成立,1988年Barbara F. Ryan，擔任Minitab 公CEO,1989年，Minitab 7中第一次加入控制圖等質量工具,1995年