維生素 D與成年人骨骼健康應用指南（ 2014年標準版）中國老年學學會骨質(zhì)疏松委員會維生素學科組專家委員會廖祥鵬 *張增利張紅紅 朱漢民 周建烈 黃琪仁 汪之頊王亮 劉忠厚中國骨質(zhì)疏松雜 志 2014 年 9月第 20 卷第 9 期前言 維生素 對人體健康產(chǎn)生廣泛作用，維生素 缺乏癥（ Vitamin deficiency）可能會導致骨質(zhì)疏松癥進展、跌倒和骨折；同時，在西方國家出現(xiàn)了不一致維生素 標準和實踐方案。 鑒于此，中國老年學會骨質(zhì)疏松委員會相關(guān)專業(yè)人員，制定了 維生素 與成年人骨骼健康應用指南 。 主要證據(jù)來源于 2013年英國骨質(zhì)疏松學會指南、 2011年美國健康研究院報告，以及國內(nèi)文獻。該指南適用于成年人骨骼疾病，或有骨病風險患者的維生素 缺乏癥管理。維生素 D 在骨骼健康中的作用 維生素 缺乏癥的主要表現(xiàn)在成人為軟骨病，在兒童為佝僂病；不嚴重的維生素 缺乏癥，稱為維生素 不足，可能會導致中老年繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、骨質(zhì)流失、肌肉無力、跌倒和脆性骨折。維生素 D 和甲狀旁腺激素 目前評估維生素 狀態(tài)的最佳方法為檢測血清 25OHD 。 由于血清 25OHD與甲狀旁腺激素（ PTH）之間呈負相關(guān)關(guān)系，血清 25OHD低于閾值時導致甲狀旁腺激素高于正常范圍，此閾值作為定義維生素 不足的生化標準。 荷蘭學者 Lips 分類維生素 不足為輕度不足（ 25OHD 25 50 nmol/L）、中度不足（ 12.5 25nmol/L）和重度不足（ 30%。相比之下，北美研究提示，最佳血清25OHD濃度可能需高達 80 100 nmol/L。北美內(nèi)分泌學會、國際骨質(zhì)疏松基金會、美國骨質(zhì)疏松癥基金會、加拿大骨質(zhì)疏松委員會認為，維生素 不足時， 25OHD 75nmol/L。轉(zhuǎn)換系數(shù) 2.5nmol/L血清 25OHD = 1ng/ml血清 25OHD 10g（微克）維生素 D = 400IU 維生素 D維生素 D 和骨密度 AHRQ 渥太華組發(fā)現(xiàn)充足證據(jù)支持血清 25OHD與 BMD 變化有關(guān)。血清 25OHD低于一定水平時，髖部骨質(zhì)流失增加。 AHRQ塔夫茨組根據(jù)他們的隨機對照試驗（ RCTs）得出結(jié)論：有很好證據(jù)支持維生素 和鈣劑聯(lián)合補充可以適度增加 BMD 。 AHRQ（ The Agency for Health Research and Quality）：美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局血清 25OHD與骨骼健康綜合結(jié)果相互關(guān)系（根據(jù)英國骨質(zhì)疏松學會示意圖改編）維生素 D、跌倒和骨折 關(guān)于補充維生素 對骨折效果的隨機對照試驗，薈萃分析表明：鈣和維生素 的聯(lián)合補充，可適度降低髖關(guān)節(jié)和其它非脊椎骨折的風險。 AHRQ塔夫茨組結(jié)論認為，維生素 和鈣劑聯(lián)合補充，可以降低群居機構(gòu)老年人的骨折風險。中國成年人群的維生素 D 狀況分析中國成年人群的維生素 D 狀況分析中國成年人群的維生素 D 狀況分析中國成人維生素 D 參考值的建議 針對中國成人骨骼健康，推薦維生素 參考值采用美國健康研究院、英國骨質(zhì)疏松學會和澳大利亞骨質(zhì)疏松學會的標準，即 25OHD 50 nmol/L，可以認為維生素足夠；同時，維生素 “適宜 ”狀態(tài)測定值可能需 50 75 nmol/L或更高。 即使在緯度較低和日光照射較為充足的地區(qū)，許多人群仍然 25OHD 50 nmol/L。一些大樣本研究顯示人群中 25OHD 75 nmol/L者不足 5%。 由于維生素 水平受多因素影響，并可能存在 25OHD的檢測差異，在推薦比美國健康研究院報告提出的維生素 補充劑量和 25OHD濃度更高時，也并不會產(chǎn)生毒性；同時，日光高曝露人群的舊石器時代模型提示，我們祖先正常的 25OHD濃度變化在大約 20 70 ng/ml范圍；而且，維生素 還存在許多非骨骼效應； 因此，許多專家認可血清25OHD 30 ng/ml（ 75nmol/L） 才是合適的。小結(jié) 血清 25OHD 30 nmol/L ，維生素 缺乏。 血清 25OHD 30 49.9 nmol/L ，在一些人群中為維生素 不足。 血清 25OHD 50 nmol/L ，在幾乎所有人群中為維生素 足夠。 由于在臨床中對于普通個體的維生素 實際需求量并不清楚，為了保證個體的維生素 狀況足夠或潛在益處，醫(yī)生也可建議使個體的維生素達 “適宜 ”狀態(tài)，血清 25OHD可能需 50 75 nmol/L或更高。應該如何評估維生素 D 狀態(tài) 維生素 的代謝產(chǎn)物已證實超過 40 種。實際上，絕大多數(shù)的代謝產(chǎn)物在循環(huán)中的半衰期很短，因而很少引起注意。雖然前維生素 的半衰期接近 24h，但相對短于 25OHD的半衰期（ 21 30）；因此，測量25OHD是反映體內(nèi)由日光和膳食來源的維生素 儲備的較好指標。人體內(nèi)最有生理活性的維生素 循環(huán)代謝物是 1， 25(OH)2D ，其半衰期為 4 15。同時， 25OHD需減少約 10nmol/L時， 1， 25(OH)2D 才會有顯著降低。 25OHD缺乏引起血鈣穩(wěn)態(tài)改變時， PTH 檢測可反映25OHD缺乏；但 PTH 變化受 25OHD影響外，還有很多其他因素；同時，多因素可以導致甲狀旁腺功能亢進癥。維生素代謝25OH維生素 D代謝（根據(jù)英國骨質(zhì)疏松學會改編）維生素 生化狀態(tài)評估 25OHD測量時需要考慮下列因素：血漿中的維生素 結(jié)合蛋白（VDBP），以及與維生素 結(jié)合的白蛋白濃度。 血液循環(huán)中的 25OHD （骨化二醇）包含來源于植物膳食或真菌衍生的25OHD2，以及來源于日光和動物食品的 25OHD3 。對于多數(shù)人群，大部分（ 80% 90%）循環(huán)中 25OHD由日光紫外線照射皮膚中的脫氫膽固醇，經(jīng) 25羥化酶作用在肝臟中產(chǎn)生，其余（ 10% 20% ） 25OHD來自飲食。維生素 生化狀態(tài)評估 評估 25OHD的主要方法是免疫分析法，同時還有高效液相色譜（ HPLC）熒光法、串聯(lián)質(zhì)譜法（ Tandem MS）。 免疫法測量常兼自動化特點，并聯(lián)合大型分析儀器操作，顯示出良好功能并能夠定期處理大量樣品。它能檢測得出總 25OHD值，不能定量分辨維生素 D2和維生素 D3。然而，免疫法不一定需要單獨檢測出血中全部的維生素 D2 ，因為在大多數(shù)樣品中，維生素 D2檢測值通常很低或測不出，除非患者接受維生素 D2的治療或添加劑。 串聯(lián)質(zhì)譜法能同時檢測 25OHD2 和 25OHD3 ，它比免疫法更敏感，但測量工作量更大，并需更多專業(yè)知識。即使串聯(lián)質(zhì)譜法采用半自動化樣品處理，它每天檢測的樣本量仍顯著少于自動免疫法。小結(jié) 盡管檢測維生素 需考慮一些技術(shù)因素，但從臨床角度，可簡化考慮下列方面： 檢測血清 25OHD是評價維生素 狀態(tài)的最好方法。 專業(yè)人員應該知道所使用維生素 檢查方法的變異范圍，能否檢測出 25OHD3 、 25OHD2 或 25OHD異構(gòu)體等。 若需要檢測出各種形式的 25OHD （ D2 或 D3 等），這就意味著應該使用高效液相色譜法，甚至串聯(lián)質(zhì)譜法。免疫測量法無法分別報告不同形式的 25OHD的數(shù)值。 有些實驗室當發(fā)現(xiàn)病人的校正血鈣、 PTH 和堿性磷酸酶異常時，不進行 25OHD測量；然而，這些變化在維生素 缺乏癥的后期才表現(xiàn)出來，同時，它們作為生化指標，在維生素 缺乏癥的后期也不夠敏感。因此，當有臨床證據(jù)懷疑維生素 缺乏癥時，就應該進行 25OHD檢測，而不必先進行其它替代檢測。誰應該檢測維生素 D 缺乏有助于臨床思維和決策的人群分類示意圖（根據(jù)英國骨質(zhì)疏松學會改編）維生素 D 治療可能改善病情或特殊治療之前，需矯正維生素 D 缺乏的骨病患者 此組病人主要包括軟骨病和骨質(zhì)疏松癥患者。軟骨病患者常感覺到不同癥狀，包括骨骼關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、痛覺過敏、肌肉無力和步態(tài)蹣跚。有很好證據(jù)支持矯正維生素 對軟骨病十分必要。有些骨病在藥物治療之前，宜先矯正維生素 缺乏。應用高效抗吸收藥物（唑來膦酸Zoledronate 或狄諾塞麥 Denosumab）開始治療骨質(zhì)疏松癥之前，也需矯正維生素 缺乏癥，以避免發(fā)生低鈣血癥。患者具有肌肉骨骼癥狀，可能歸因于維生素 D缺乏 維生素 缺乏癥的癥狀常模糊不典型，同時，難以確定血清低 25OHD水平、或其它生化標記物是否與癥狀具有因果關(guān)系。然而，如果懷疑患者癥狀由軟骨病導致，或有慢性全身疼痛，此時，該患者的臨床和實驗評估中應該包括檢測血清 25OHD 。具有維生素 D 缺乏癥高風險的無癥狀個體 無癥狀個體中有許多因素導致 25OHD水平較低，更可能有維生素 缺乏，相關(guān)人群包括：所有孕婦和哺乳期婦女（尤其是青少年和年輕婦女）；65歲及以上老年人；日光暴露不足或缺乏的人群，例如一些人群由于文化因素遮蓋皮膚、足不出戶、或長時間居于室內(nèi)；膚色較深人群。 中國老年學學會骨質(zhì)疏松委員會建議這些人群需較高的維生素 攝入量。誰將得到治療 血清 25OHD 30 nmol/L，建議治療。 血清 25OHD 30 49.9 nmol/L，具有下列高危因素者建議治療： 脆性骨折、有骨質(zhì)疏松病史或骨折高風險； 應用抗骨吸收藥物治療骨病； 具有癥狀疑為維生素 缺乏癥所導致； 具有發(fā)生維生素 缺乏癥的相關(guān)風險因素，如日光曝露不足、宗教或文化著裝、黑皮膚，等等； 甲狀旁腺素升高； 應用抗癲癇藥物或口服糖皮質(zhì)激素； 吸收不良相關(guān)的情況。 血清 25OHD 50 nmol/L，說明維生素 在安全范圍；并提出建議，通過日光曝露和飲食維持充足維生素 水平。如何治療維生素 D 缺乏癥基本原則和目的 維生素 缺乏癥治療，應該根據(jù)患者特征、病情狀況，同時結(jié)合維生素 制劑和劑型、維生素檢測、以及季節(jié)等因素，綜合考慮治療方案。 在初級保健中，維生素 治療實踐應該是任何臨床管理指南的核心。 維生素 缺乏癥骨病患者治療的主要目的： 使用足夠的劑量，以確保矯正維生素 缺乏（達到理想情況 25OHD 50 nmol/L ）； 及時改善維生素 缺乏癥的臨床后果； 避免維生素 中毒。如何治療維生素 D 缺乏癥下述給藥方法已證明無效，或無效和中毒的風險增加，因此不推薦：使用活性維生素 制劑（骨化三醇和阿法骨化醇）。監(jiān)測 多數(shù)研究顯示約 3個月后 25OHD達到新的穩(wěn)定狀態(tài)。鑒于 25OHD的半衰期，此結(jié)果與預期結(jié)果相符；但最近一項研究發(fā)現(xiàn)治療后 6個月， 25OHD也沒有達到穩(wěn)態(tài)水平。因此，在治療后不久開始測量維生素 水平將導致資源浪費；持續(xù)治療 3個月后進行維生素 檢測，更謹慎方案可能要等待治療 6個月。 建議：沒必要常規(guī)監(jiān)測血清 25OHD ，但患者有維生素 缺乏癥狀、吸收不良、懷疑用藥效果不佳等，可能需常規(guī)監(jiān)測血清 25OHD 。維生素 D 中毒 當維生素 D持續(xù)到達高水平，如 25OHD 150 nmol/L （ 60ng/ml），有可能出現(xiàn)潛在副作用；持續(xù)血清 25OHD 500 nmol/L （ 200ng/ml）可認為是潛在維生素 中毒。 維生素 D中毒可引起非特異性癥狀，如食欲不振、體重減輕、多尿、心律失常等；同時，明顯癥狀包括因慢性持續(xù)血鈣水平升高導致血管和組織鈣化，影響心臟、血管和腎臟。除非維生素 D劑量非常高，維生素 D中毒罕見。維生素 D 中毒 美國醫(yī)學研究院指出當 25OHD 500nmol/L時，沒有發(fā)現(xiàn)因高鈣血癥導致維生素 D中毒。 維生素 D2和維生素 D3的過多攝入均可因高鈣血癥導致毒性。血清鈣過高可能導致軟組織鈣化，并由此導致腎臟和心血管的損害。有證據(jù)表明，維生素 D2過量比維生素 D3過量更容易耐受。 有觀測研究顯示，攝入鈣劑增加腎結(jié)石風險，而攝入膳食來源鈣卻可以避免腎結(jié)石。維生素 D 缺乏癥預防維生素 D 來源 維生素 D的來源包括日光照射皮膚合成、食物和補充添加。在通常情況下，皮膚受 B簇紫外線（ UltravioletB： 波長 290 315nm）照射合成維生素 D是最主要來源（ 80% 90%）。 缺乏戶外活動、防曬霜或服裝等遮蓋日光接觸是影響皮膚維生素 D合成的重要因素；由于對皮膚癌的關(guān)注，人們也減少日光曝露。 含維生素 D的天然食物很少，單靠食物，幾乎不能獲得足夠維生素 D 。如果從日光照射和食物中獲得的維生素 D不足，需進行維生素 D添加補充。從日光中獲得維生素 D 當今人類比歷史上任何時期都花費較少時間接觸日光，這是維生素 D缺乏的最重要原因。 普通窗玻璃能阻擋 90%以上波長 300nm以下的光線，隔著玻璃曬太陽顯著影響皮膚合成維生素 D。 防曬霜可以減少絕大多數(shù)維生素 D3皮膚合成。健康個體維生素 D 的日常添加補充 如果個體很少曝露日光，應該從食物和添加劑中獲得足量維生素，進行維生素 添加補充。 在無癥狀健康人群中，極少數(shù)個體獲得推薦攝入量維生素 水平，仍然會出現(xiàn)維生素 不足。若發(fā)現(xiàn)相關(guān)不足，應該同維生素 缺乏癥高危人群一樣，適量增加維生素的攝入含量或進行治療。 負荷量方案中的維生素 不應來源于鈣維生素 的組合，這可導致鈣劑量過高。主要建議 檢測血清 25OHD是評價維生素 狀態(tài)的最好方法。當有臨床證據(jù)懷疑患者有維生素 缺乏癥時，就應該進行 25OHD檢測。血鈣、甲狀旁腺素和堿性磷酸酶異常時，通常在維生素 缺乏癥的后期才表現(xiàn)出來。 推薦進行血清 25OHD檢測的對象： 通過維生素 治療可能改善病情的骨病患者； 在特殊治療之前，需矯正維生素 缺乏的骨病患者； 由于維生素 缺乏導致肌肉骨骼癥狀的患者。 一般不需常規(guī)監(jiān)測血清 25OHD ，但某些情況需進行維生素 檢測，包括患者有維生素 缺乏癥狀、吸收不良、懷疑用藥效