1 Chapter8超敏反應Hypersensitivity 2 超敏反應 Hypersensitivity 概念 又稱變態反應 Allergy 是指機體受到某些抗原再次刺激時 出現生理功能紊亂或組織細胞損傷的異常適應性免疫應答所致 變應原 Allergen 的概念 引起超敏反應的抗原性物質 3 1963年GellandCoombs TypeI anaphylacticorimmediate TypeII cytotoxic TypeIII Immunecomplex TypeIV cellmediatedordelayed 超敏反應的類型 型抗體介導 可經血清被動轉移 型T細胞介導 可經細胞被動轉移 4 Hypersensitivity TypeI 主要特征 再次接觸變應原后反應發生快 消退亦快 通常使機體出現功能紊亂性疾病而不發生嚴重組織細胞損傷 具有明顯個體差異和遺傳背景 患者多為對變應原易產生IgE型抗體應答的超敏個體即特應性素質個體 5 一 參與變態反應的主要因子 變應原 IgE 效應細胞 IgEFcR 肥大細胞 嗜堿性粒細胞 生物活性介質預先合成存貯于顆粒中組胺 激肽原酶 肝素新合成花生四烯酸 白三烯 前列腺素D2 IL 4 6 一 Allergen 一 Majorfactorsofallergy smokingincreasesallergy 8 引起 型超敏反應的抗體主要是IgE 過敏患者體內 特異性IgE含量異常增高IgE由鼻咽 扁桃體 支氣管 胃腸粘膜等處固有層的漿細胞產生 這些部位也是過敏原侵入引起過敏反應的好發部位 IgE為親細胞抗體 通過Fc段與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面IgEFc受體結合 使機體處于致敏狀態 正常血清IgE半衰期約2 5天 IgG為21天 IgE與肥大細胞IgEFcRI結合后半衰期延長到12周 IL 4在誘導B細胞由產生IgM轉換為產生IgE的過程中起著至關重要的作用 二 GenerationofIgE 9 肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面具有高親和性IgEFc Fc RI 受體 胞質內含有類似的嗜堿性顆粒 Fc R 高親和力IgE受體 只存在于肥大細胞 嗜堿性粒細胞膜上 在I型超敏反應中起重要作用 三 肥大細胞 嗜堿性粒細胞及其表面分子 Fc RI 10 二 變態反應的發生機制 11 致敏階段 激發階段 效應階段 12 激發階段 交聯反應 Cross linkedReaction 指由雙價或多價抗原分子和兩個以上的IgE分子的Fab段發生特異性結合 從而使靶細胞膜上兩個相鄰近的Fc R 發生相互聯接 脫顆粒 Degranulation 交聯后 觸發細胞膜一系列生物化學反應 胞外鈣離子流入胞內 致使肥大細胞 嗜堿性粒細胞的顆粒排出 釋放出顆粒中預合成介質和新合成介質的過程 13 EffectPhase 生物活性介質作用于效應組織和器官 引起局部或全身過敏反應的階段EarlyPhase預先合成存貯于顆粒中組胺 激肽原酶 肝素LatePhase新合成花生四烯酸 白三烯 前列腺素D2 IL 4 14 15 預合成并存于顆粒中的介質 1 Histamine 2 Tryptase類胰蛋白酶 顆粒內預先形成的貯備介質 通常以復合物的形式存在于顆粒內 當顆粒排至胞外后 通過離子交換而釋放 16 Histamine 使小靜脈和毛細血管擴張 通透性增高 刺激支氣管 子宮和膀胱等處的平滑肌收縮 促進粘膜 腺體分泌增多 組胺生物學活性 17 新合成的介質 細胞膜磷脂代謝產物 Leucotrienes LT 又稱為過敏性慢反應物質 PGD2細胞因子 TNF IL 1 IL 4 IL 5 IL 6和CSF血小板活化因子 PAF 嗜酸性粒細胞產生的酶 脂類介質 主要堿性蛋白MBP 血清嗜酸性細胞陽離子蛋白ECP 18 19 20 炎癥早期 肥大細胞是主要的啟動細胞 起 板機 作用 局部組織出現以嗜酸性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤 炎癥區毛細血管擴張和血管通透性增高 局部滲出增多 粘膜腫脹及分泌物增多 型超敏反應性炎癥的主要特征 21 機體 IgE MastCells Basophils Degranulation Mediators 靶器官 全身性 過敏性休克 呼吸道 哮喘 鼻炎 胃腸道 食物過敏 皮膚 蕁麻疹 Allergen 產生 結合 交聯 釋放 作用 初次刺激 再次刺激 IgE I型變態反應發生機制 22 三 臨床常見的 型超敏反應性疾病 1 過敏性休克 藥物過敏性休克血清過敏性休克 2 呼吸道超敏反應 支氣管哮喘過敏性鼻炎 3 皮膚超敏反應 4 消化道超敏反應 23 24 25 26 27 28 29 青霉素 組織蛋白 新抗原 青霉噻唑醛酸青霉烯酸 青霉噻唑蛋白青霉烯酸蛋白 機體 IgE 初次 再次 休克死亡 青霉素過敏性休克 30 Hypersensitivity Type 31 Cytotoxichypersensitivity 輸血反應新生兒溶血自身免疫性溶血性貧血藥物反應藥物引起的自身耐受喪失急性移植物排斥組織抗原敏感性增加 32 型超敏反應的概念 IgG和IgM類抗體與靶細胞膜表面相應抗原結合后 在補體 吞噬細胞和NK等細胞參與作用下 引起靶細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應 故又名溶細胞型或細胞毒型超敏反應 33 一 靶細胞及其表面抗原 一 型超敏反應的發生機制 1 靶細胞 正常組織細胞 改變的自身組織細胞 被抗原或抗原表位結合修飾的自身組織細胞2 表面抗原 1 同種異型抗原的輸入ABO血型 Rh血型抗原 HLA抗原 2 外源性抗原與正常組織細胞之間具共同抗原表位 例 鏈球菌株細胞壁與腎小球基底膜 3 感染和理化因素所致改變的自身抗原 4 結合在自身組織細胞表面的藥物抗原表位 如 PG 或抗原 抗體復合物 34 細胞膜固有抗原或吸附的抗原 半抗原 相應抗體 激活補體 溶解靶細胞 調理吞噬作用 吞噬破壞靶細胞 巨噬細胞 細胞 效應 二 抗體 補體和效應細胞的作用參與 型超敏反應的抗體主要是IgG和IgM 少數為IgA CDC 35 36 37 CDC作用 38 ADCC作用 39 二 臨床常見的 型超敏反應性疾病 自身免疫性溶血性貧血 40 青霉素 半抗原 蛋白 血細胞膜或血漿 完全抗原 抗體IgM IgG 抗原 抗體復合物 紅細胞 粒細胞 血小板 溶血性貧血 粒細胞減少癥 血小板減少性紫癜 藥物 青霉素 過敏性血細胞減少癥 41 42 Hypersensitivity Type 43 概念由可溶性免疫復合物沉積于局部或全身多處毛細血管基底膜后 通過激活補體和在一些效應細胞 如血小板 嗜堿性 中性粒細胞等 參與作用下 引起的以充血水腫 局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應和組織損傷 44 一 型超敏反應的發生機制 一 可溶性免疫復合物的形成與沉積可溶性抗原 被吞噬和清除 IgG或IgM 可溶性IC 沉積于毛細血管基底膜 異常 正常 45 一 可溶性免疫復合物的形成與沉積1 血管活性胺類物質的作用IC 血小板表面Fc R組胺IC補體C3a C5a C3b肥大細胞 嗜堿性粒細胞 血小板活化組胺 46 二 中等大小的可溶性免疫復合物的沉積 2 局部解剖和血流動力學因素的作用 毛細血管迂回曲折 靜脈壓高 濾過面積大 血流緩慢且易產生渦流IC易沉積 如 腎小球 滑膜 47 二 IC沉積引起的組織損傷機制 IC補體 過敏毒素 趨化因子嗜堿性粒細胞 肥大細胞脫顆粒釋放組胺 中性粒細胞聚集局部水腫 炎癥反應組織損傷 攻膜復合物溶解局部組織細胞損傷加重 1 補體作用 48 2 中性粒細胞的作用中性粒細胞浸潤是 型超敏反應病理組織學的主要特征之一 中性粒細胞釋放蛋白水解酶 膠原酶等血管基底膜 周圍組織細胞損傷 三 IC沉積后引起的組織損傷 49 3 血小板的作用 三 IC沉積后引起的組織損傷 IC C3b血小板活化血管活性胺血管擴張 通透性增強充血 水腫 IC血小板聚集 激活凝血機制微血栓局部組織缺血 出血加重組織細胞損傷 50 51 52 53 嗜堿性粒細胞 肥大細胞脫顆粒 血小板激活 激活內源性凝血系統 血小板聚集 C3aC5aC567 激活補體系統 中等大小可溶性免疫復合物沉積于組織 中性粒細胞浸潤 吞噬免疫復合物 釋放溶酶體酶 局部組織分解壞死 血管活性胺類 毛細血管通透性增加 水腫 微血栓形成 局部缺血 出血 IC的致病機理 血管炎 54 二 臨床常見的 型變態反應性疾病 55 二 臨床常見的 型變態反應性疾病 血清病 初次大量注射抗毒素抗抗毒素抗體 抗毒素IC1 2周出現發熱 皮疹 淋巴結腫大 關節腫痛 一過性蛋白尿應用大劑量青霉素 磺胺藥也可引起類似血清病樣反應 56 57 鏈球菌感染后腎小球腎炎 免疫復合物型腎炎 腎小球腎炎 鏈球菌可溶性Ag 抗鏈球菌抗體IC沉積腎小球基底膜免疫復合物型腎炎 58 59 60 Hypersensitivity Type 61 62 型超敏反應的概念 由效應T細胞與特異性抗原結合作用后 引起的以單核細胞浸潤和組織細胞損傷為主要特征的炎癥反應 此型超敏反應發生較慢 通常在接觸相同抗原后24h 72h出現炎癥反應 又名遲發型超敏反應 它與效應T細胞和吞噬細胞及其產生的細胞因子或細胞毒性介質有關 與抗體 補體無關 63 一 發生機制 一 抗原 微生物 寄生蟲 組織抗原和某些化學物質等 尤其某些細胞內寄生菌 如結核桿菌 是最常見引起 型超敏反應的抗原 二 T細胞 TDTH T細胞介導的組織損傷 CD4 T細胞識別可溶性蛋白質抗原 CD8 T細胞識別胞內微生物抗原 64 CD4 Th1細胞介導的炎癥反應和組織損傷 CD4 Th1細胞再次與APC表面相應抗原作用后 就能通過分泌細胞因子 IL 3 GM CSF MCP 1 TNF IFN 等 而介導DTH 產生以單核 巨噬細胞及淋巴細胞浸潤為主的免疫損傷效應 65 MCP 1招募單核 巨噬細胞聚集在抗原存在部位 在活化的CD4 Th1細胞釋放的IFN 作用下 巨噬細胞活化 活化的巨噬細胞在吞噬 清除抗原的同時 釋放溶酶體酶 損害鄰近組織 導致組織損傷 TNF可直接對靶細胞及其周圍組織細胞產生細胞毒作用 引起組織損傷 同時還可使局部血管內皮細胞表面粘附分子表達增加 促使血流中中性粒細胞 淋巴細胞 單核 巨噬細胞聚集在抗原存在部位 擴大炎癥反應 66 CD8 CTL細胞介導的細胞毒作用 穿孔素蛋白顆粒酶誘導靶細胞表達凋亡分子Fas 靶細胞溶解破壞 凋亡 靶細胞凋亡 67 68 CD8 CTL 直接殺傷靶細胞 AP 血管內皮細胞活化粘附分子表達增加 型超敏反應的發生機制 69 三 常見的 型變態反應性疾病 70 Contactdermatitis 油漆染料農藥化妝品藥物 青霉素 磺胺等 71 72 73 74 75 76 77 IgE吸附于肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面 過敏原與細胞表面的IgE結合 脫顆粒釋放活性物質 作用于效應器官 抗體與細胞表面抗原結合 或抗原抗體復合物吸附于細胞表面 補體參與引起細胞溶解或損傷 巨噬細胞吞噬殺傷靶細胞 N 細胞通過ADCC效應殺傷靶細胞 中等大小的 沉積于血管壁 基底膜或其它組織間隙 激活補體 吸引中