多發性硬化藥物治療簡介,衛紅濤 臨床藥學,病例介紹,患者： 張xx, 女，49歲，身高155cm，體重74kg。BMI：30.8 體表面積：1.795m2 M2=0.0061H（cm）+0.0128T（kg）-0.1529 M2m=0.0057H（cm）+0.0121T（kg）+0.082 M2f=0.0073H（cm）+0.0127T（kg）-0.2106,病例介紹,既往史：雙眼交替發作視神經炎病史26年，發作3次以上，曾于外院口服激素治療，癥狀可緩解；多發性硬化病史1年，給予激素治療后好轉；高血壓病史3年，最高血壓達155/80mmHg，規律口服硝苯地平控釋片30mg，qd，鹽酸阿羅洛爾片10mg，bid。血脂代謝異常病史3年，平素口服立普妥20mg，qn。 2014年9月多發性硬化發作。,病例介紹,現病史：2015-9-1無明顯誘因出現左側肢體麻木，伴有頭昏。2015-9-3自覺走路不穩，向右側偏斜，需他人攙扶行走。2015-9-4自覺右耳聽力下降，遂就診。行頭顱CT檢查示右側橋小腦腳區低密度，較2014-08-22CT所示無著變化。,病例介紹,診斷： 左側肢體麻木、走路不穩原因待查 多發性硬化？ 視神經脊髓炎？ 腦梗死？ 高血壓病1級（極高危組） 血脂代謝異常,病例介紹,相關治療： 1、繼續激素沖擊，并逐漸減量，關注病情變化。 2、適當使用胃黏膜保護劑，避免應激性潰瘍，補鈣，監測血糖變化。 3、臥床，減少活動，避免股骨頭壞死的發生。,多發性硬化的定義,多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種免疫介導的中樞神經系統慢性炎性脫髓鞘性疾病。 病因不明確，可能與遺傳、環境因素、病毒感染及自身免疫等相關。 最終導致中樞神經系統髓鞘脫失、少突膠質細胞損傷，部分可有軸突及神經細胞受損。,多發性硬化的現狀,患病率：100200/10萬人（歐美） 0.8810/10萬人（小規模流調） 多于2050歲發病 女：男=23：1 臨床不能治愈 5年內半數患者難以從事原先的工作，15年內50%的患者難以獨立行走，30年內達到80%。,多發性硬化的分型,RRMS：急性發作與復發成穩定病程 SPMS：現有RRMS，神經惡化逐漸進展 PPMS：從發病即進展性神經惡化 PRMS：從發病即進展性神經惡化，伴復發 CIS：單次發作后到CDMS之間,多發性硬化的臨床表現,首發癥狀： 肢體無力 感覺障礙 視覺障礙,多發性硬化的診斷,CSF 誘發電位 MRI 腦脊液細胞學檢查和免疫球蛋白測定,EDSS評分 神經檢查正常（所有的功能系統評分都為） 沒有殘疾，只有功能系統的輕度異常體征 沒有殘疾，有超過1個功能系統的輕度異常體征 累及1個功能系統的輕度殘疾 累及2個功能系統的輕度殘疾 累及1個功能系統的中度殘疾或累及3-4個功能系統的輕度殘疾；行走不受限 行走不受限，1個功能系統的中度殘疾，合并有1-2個系統的評分為；或2個功能系統的評分為；或五個功能系統的評分為（其他是或） 行走不受限；即使有累及1個功能系統的較為嚴重的殘疾（評分分，或超過前幾步總和的分級），其他系統為分，但生活自理，起床行走時間大于小時；不休息獨立行走米 行走不受限；每天大多數可以站立，能完成正常工作，但活動部分受限并需要少許幫助；特點是累及1個功能系統的相對嚴重的殘疾（評分分，或超過前幾步總和的分級），其他系統為分；不休息獨立行走米 殘疾嚴重，影響日常生活和工作；不休息獨立行走200米；1個功能系統的評分為5分，或低于前幾步總和分級，其他系統為分 不休息獨立行走100米；殘疾嚴重，影響日常生活和工作；1個功能系統的評分為5分，或低于前幾步總和分級，其他系統為分 間歇行走，或一側輔助下行走100米，中間休息或不休息；2個以上的神經功能系統評分大于3+ 雙側輔助下可以行走20米，中途不休息；2個以上的神經功能系統評分大于3+ 輔助下行走不超過5米，活動限于輪椅上，可獨立推動輪椅；輪椅上的時間超過12小時；1個以上的功能系統評分為4+，少數情況下錐體束評分為5分 幾乎不能行走，生活限于輪椅上，輔助下才能挪動，不能整天呆在標準的輪椅上，需要自動輪椅；1個以上的功能系統評分為4+ 活動限于床、椅、輪椅，每天有一定時間在輪椅上活動；生活可以部分自理，上肢功能正常；幾個功能系統的評分為4+ 每天大多數時間臥床；生活部分自理，上肢保留部分功能；幾個功能系統評分為4+ 臥床不起，可以交流，吃飯，大多數功能系統評分為4+ 完全臥床不起，不能正常交流，吃飯，大多功能系統評分為4+ 死于多發性硬化，直接死因為呼吸麻痹，昏迷，或反復癇性發作。,多發性硬化的常見并發癥,痛性痙攣 慢性疼痛，感覺異常，抑郁焦慮 乏力疲勞 震顫 認知障礙 性功能障礙 膀胱直腸功能障礙,多發性硬化的藥物治療,分型與藥物 急性復發：糖皮質激素 CIS： RRMS：一線：-干擾素 GA 二線：那他珠單抗 IVIg 血漿置換 AZT 米托蒽醌（嚴重復發-進展） SPMS：進展期 -干擾素 米托蒽醌 二線：CTX MTX AZT CsA PPMS：疲勞：金剛烷胺；尿失禁：溴丙胺太林；痙攣疼痛：巴氯芬 PRMS：米托蒽醌 其他藥物：MTX CsA 克拉屈濱（Cladribine）FK506,并發癥的對癥治療,痛性痙攣：卡馬西平 慢性疼痛，感覺異常，抑郁焦慮：普瑞巴林、SNRI、NaSSA、SSRI。 乏力疲勞：金剛烷胺 震顫：苯海索、阿羅洛爾 認知障礙：膽堿酯酶抑制劑 性功能障礙：西地那非,多發性硬化的治療策略,早期治療：CIS-RRMS 強化治療： 聯合治療：INF-+那他珠單抗；激素+MX 其他治療：CTM MTX CsA 康復治療及生活指導 戴永強，胡學強多發性硬化的治療進展中國處方藥 2010.11 No.104,藥物介紹（1）,糖皮質激素： 大劑量沖擊療法： 方案1：1000mg QD 連用35天 輸注時間34h 方案2：500mg-1000mg QD 連用35天 + 250mg-500mg QD 連用2-3天 3-4W內減完 小劑量口服：維持治療2-3周，效果存在爭議,藥物介紹（1）,常見不良反應 水電解質紊亂 血糖變化 消化系統癥狀 骨質疏松及股骨頭壞死 感染風險 精神神經癥狀,藥物介紹（2）,-干擾素： 藥理作用：抑制促炎因子IFN-的表達并抑制其免疫激活作用；促使TH1、TH2 細胞恢復平衡； 減少促炎細胞因子分泌；減少T細胞透過血腦屏障進入CNS；直接誘導T 細胞凋亡 INF-1b：62.5ug ih QoD 每2次增加62.5ug ih QoD 至250ug QoD（倍泰龍） INF-1a：22ug ih Q3W 連用2W 加至 44ug ih Q3W （利比） 禁忌：白蛋白、甘露醇、醋酸鈉過敏；嚴重抑郁伴自殺傾向；失代償肝病的；孕婦及哺乳期婦女；癲癇未得到控制,藥物介紹（2）,不良反應及對策： 流感樣癥狀、寒顫、發燒：出現：2-6h持續24h。連續使用2w-1m 癥狀逐漸減輕 注射部位反應：“預熱”藥液、更換注射部位 、局部冰敷、避免日照 肝功能異常：輕度（對癥）重度（停藥）2w-2m 白細胞降低：輕度重度（停藥） 脫發：停藥,藥物介紹（2）,有效性與安全性 有效性：臨床復發率下降30%；新發病灶減少78-83%，病灶容積下降14-17%。CISCDMS風險降低47%；ARR及EDSS評分下降41.2%及22.8% 安全性：長期應用5a。不良反應較為普遍，但多數癥狀輕微，大多伴隨疾病的繼續治療而消失 王碩，吳江， 韓金鳴干擾素-1b 治療復發緩解型多發性硬化16 例療效及經驗總結中風與神經疾病雜志 2015 年7月 第32卷 第7期 武勇立干擾素在多發性硬化治療中的應用泰山醫學院學報JOUNAL OF TAISHAN MEDICAL COLLEGE Vol. 36 No. 6 2015 倍泰龍/利比藥品說明書,藥物介紹（3）,格拉替雷 藥理：抑制機體的過度炎性反應；激活細胞抑制炎性反應過程；促進CD8+T細胞在中樞神經系統內表達，誘導CD8+T細胞直接殺傷CD4+T細胞；降低細胞膜上的協同刺激分子；夠產生腦源性及其他神經營養因子 用法用量：20mg ih QD / 40mg ih Q3W 禁忌：1，4二氧六環、溴化氫、醋酸、二乙胺過敏；嚴重抑郁伴自殺傾向；癲癇未得到控制 妊娠分類B級,藥物介紹（3）,不良反應及對策： 胸痛（13%）血管擴張（20%）感染（30%）皮疹（19%）注射部位反應（40%-60%）流感樣癥狀（14%）無力（22%）呼吸困難（14%） 其他：嘔吐、惡心、心動過速、水腫、瘙癢、焦慮=,藥物介紹（3）,有效性與安全性 有效性：與-干擾素基本相同 安全性：GA更易引起注射部位反應、更容易引起磷酸激酶，肌酸激酶的增高 格拉替雷說明書 曹芳，付錦對比干擾素與醋酸格拉默治療多發性硬化的新進展中國神經免疫學和神經病學雜志2014年11月第21卷第6期 Chin J Neuroimmunol Neurol 2014，Vol.21.No,藥物介紹（4）,那他珠單抗 藥理作用：阻止-4整合素；阻止免疫細胞黏附及向組織遷移 用法用量：300mg/次 4周1次 連續使用1Y ivgtt1h 起效1m 達峰0.7-2h 消除半衰期11d 禁忌：對本藥過敏患者，妊娠分類C,藥物介紹（4）,不良反應及對策： PML：完善檢查、密切監測 高血壓、心動過速、暈厥、肌痛、胃炎：對癥與支持治療 停藥 進行性多發性白質腦病PML風險：（1）抗JCV（多瘤）抗體陽性（2）長期使用2Y （3）其他免疫抑制劑治療史,藥物介紹（4）,有效性：可以降低RRMS的復發率（68%-73%），新病灶數減少83%，減少原病灶的大小 安全性：除PML外一般不良反應能耐受，PML發生率較低 李媛媛, 李幼平, 孫 鑫那他珠單抗治療多發性硬化和克羅恩病的安全性及有效性 Meta分析中國醫學科學院學報 歷遠那他珠單抗相關進行性多灶性白質腦病的新危險因素藥物不良反應雜志2012年2月第14卷第1期 那他珠單抗說明書,藥物介紹（5）,IVIg 藥理作用：含有IgG抗體，能形成復雜的免疫網絡，所以具有免疫替代和免疫調節的雙重治療作用 用法用量：0.4g/（kg*d）ivgtt 連用5d 之后每隔4W 重復一次 使用4-6次 推薦用于：一二線藥物不良反應不能耐受或妊娠及產后的患者,藥物介紹（5）,不良反應及對策： 過敏反應： 全身反應：可出現發熱、寒戰、皮疹、惡心、頭疼、胸悶等。=輸注速度過快 神經系統副作用：頭疼=輸注速度過快 無菌性腦膜炎 溶血、腎臟的損害,藥物介紹（5）,有效性與安全性 有效性：EDSS 評分30例患者中基本治愈5 例，近期緩解者16 例，總有效率70%。顯示急性期及亞急性期均有明顯效果，慢性進展型亦有一定程度改善。 安全性：輸注反應，發熱畏寒，肌痛，皮膚潮紅等，一般出現于輸注后12-24h，持續幾小時可緩解?？捎谳斪⑶敖o予抗過敏后小劑量技術預防 楊雪松大劑量丙種球蛋白治療多發性硬化療效分析中國實用醫藥2012 年1 月第7 卷第1 期 China Prac Med，Jan 2012，Vol 7，No 1 黃宇免疫球蛋白對多發性硬化復發影響的隨訪研究內 科 2014 年10 月 第9 卷 第5 期 說明書,藥物介紹（6）,米托蒽醌 藥理作用：DNA嵌入劑；對RNA也有干擾作用；抑制拓樸異構酶II；抑制INF-和IL-2的分泌。 用法用量：8-12mg/m2 ivgtt +500ml N.S. 總劑量140mg/m2 禁忌癥：有骨髓抑制或肝功能不全者，心衰,藥物介紹（6）,不良反應及對策 1.骨髓抑制，引起白細胞和血小板減少：定期化驗血常規與血生化 2.心臟毒性：監測心臟功能，尤其是左心室射血分數 若LVEF50% 停藥 其他：惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉,藥物介紹（6）,有效性與安全性 有效性：與硫唑嘌呤比較2a 1.治療組的復發率為20.0%，對照組為66.7%； 2.EDSS評分明顯降低 安全性：骨髓抑制癥狀，左室射血分數變化 陳穎，米托蒽醌治療進展型多發性硬化的療效及安全性觀察廣東醫學院學報第29 卷第 4 期2011 年 8 月 盛明， 劉慧霞， 張燕柳米托蒽醌治療進展型多發性硬化癥的療效觀察慢性病學雜志2014 年2 月第15 卷第2 期Chronic Pathemathol J. February 2014, Vol. 15 No. 2,藥物介紹（6）,Meta 分析結果顯示: MX治療組復發率較安慰劑組低 MX 治療組EDSS 評分降低，MRI確認的新發或擴大的損害數在兩組間差異無統計學意義 MX 治療組閉經、惡心嘔吐、脫發、繼發性尿路感染的發生率較安慰劑組高，但因不良反應而中止治療的例數在兩組間差異無統計學意義 胡錦全，王云甫，孫延鵬米托蒽醌治療多發性硬化有效性和安全性的Meta 分析現代醫學Modern Medical Journal 2014，May; 42( 5) : 482-486,藥物介紹（7）,硫唑嘌呤 藥理作用：6-MP拮抗嘌呤代謝；抑制核酸的生物合成；導致DNA破壞 用法用量：1mg-2mg/kg*d 應從小劑量開始，2W內逐漸加到治療劑量。 禁忌：對6-MP過敏者、孕婦及哺乳期婦女 注意事項：硫嘌呤甲基轉移酶（TPMT）缺乏、TPMT抑制劑（美沙拉嗪、柳氮磺吡啶）、生長抑制劑（青霉胺、磺胺、卡托普利）、避免使用活疫苗，對無活性疫苗有減滅作用,藥物介紹（7）,不良反應及對策： 硫唑嘌呤的不良反應以血液系統損害最為多見，其次為肝功能損害、感染、胃腸道反應、肺毒性等 1，飯后吞服，足量飲水 2，定期檢測全血細胞計數，監測肝腎功能：用藥前8周，每周1次，后可每月1次，最長3月1次,藥物介紹（7）,有效性及安全性 有效性：起效幾周-幾月，半衰期6-28min/38-114min 能夠減少復發率，但對殘疾進展無效 安全性：骨髓抑制、肺毒性、肝臟毒性等具有潛在致死性，尤其應注意老年患者的血液學指標，一旦出現異常反應，立即停藥并對癥治療。合用別嘌呤醇應減量 裴麗，羅艷 ，李翔硫唑嘌呤不良反應的臨床表現與安全用藥實用藥物與臨床2013 年第16 卷第9 期Practical Pharmacy And Clinical emedies，2013，Vol 16，No 9 藥品說明書/藥物臨床信息參考2008版,藥物介紹（8）,芬戈莫德（FTY720） 藥理作用：鞘氨醇-1-磷酸受體1(S1PR1) 激動劑 用法用量：0.5mg po QD 禁忌癥：（1）心肌梗死，不穩定性心絞痛，卒中，短暫性缺血發作，失代償心衰 （2）病態竇房結綜合征病史 （3）基線QTc間期500 ms （4）用類Ia或類III抗心律失常藥治療,藥物介紹（8）,常見不良反應及對策 頭痛，流感，腹瀉，背痛，肝轉氨酶升高和咳嗽,藥物介紹（8）,有效性與安全性 有效性：與安慰劑相比MS復發率下降55% 安全性：心臟毒性：首次劑量后觀察所有患者心動過緩的體征和癥狀至少6小時，每小時的脈搏和血壓 任曉威，薛曉文治療多發性硬化癥的選擇性鞘胺醇-1-磷酸受體1 激動劑的臨床研究進展臨床合理用藥2014 年6 月第7 卷第6 期中 Chin J of Clinical ational Drug Use，June 2014，Vol. 7 No. 6B 藥品說明書,藥物介紹,CTX： 40歲 早期進展型MS的治療 400mg/m2 周。總劑量10g MTX ：甲強龍0.5g 或丙種球蛋白4mg 沖擊治療, 鞘內注射5mg +地塞米松5mg 1次/周, 連續4-5 周, 最多8周+長期口服或7.5mg/W CsA ：2.5mg/kg*d劑量需個體化，監測血藥濃度（腎毒性） FK506： 嗎替麥考酚酯： 克拉屈濱：療程28d 服藥10-20mg/d 4-5d 服用2年,康復及生活指導,積極的恢復訓練 增加對疾病的認識 提高治療的依從性 避免預防接種 避免過熱的熱水澡及強烈的陽光照曬 心理調整，適量運動，適當補充維生素等,臨床藥師工作介紹,工作內容,協助臨床確定治療方案 有效性，安全性，經濟性 監測患者用藥情況 不良反應及處置，監測計劃 患者用藥教育 提高患者依從性,藥物對比,藥物經濟性,藥物對比,米托蒽醌VS硫唑嘌呤VS IVIg 有效性：米托蒽醌硫唑嘌呤= IVIg 安全性： IVIg硫唑嘌呤米托蒽醌 經濟性：硫唑嘌呤米托蒽醌IVIg 經驗性： IVIg=硫唑嘌呤米托蒽醌,治療方案的確定及相關注意事項,AZT的劑量：50mg qd 一周 50mg bid 長期服用 問題：效果評判？服用時長？ 停藥？,藥學監護要點,現用藥： 奧美拉唑：20mg bid CYP2c19 停藥時間 硝苯地平：30mg qd 阿托伐他汀：20mg qn CYP3A4 阿卡波糖：50mg 早 中 停藥時間 氯化鉀緩釋片：500mg bid 骨架型 停藥時間 碳酸鈣片：400mg tid,藥學監護要點,糖皮質激素： 輸注注意事項：溶媒、時長 停用及減量計劃： 電解質監測： 血糖監測：停藥后的監測 消化系統監測：便潛血 骨質疏松的預防：2-3m VitDvs骨化三醇 雙磷酸鹽（絕經）,水電解質紊亂,K+血漿濃度的改變 治療：補K+限Na+測血氣 糾正酸堿平衡 于長征，莊淑萍，劉少璐大劑量激素沖擊療法治療脊髓損傷并發癥治療體會中國現代藥物應用2011 年11 月第5 卷第22 期Chin J Mod Drug Appl，Nov 2011，Vol 5，No 22,藥學監護要點,硫唑嘌呤： 服用注意事項：飯后、飲水 制定監測計劃：用藥后第3，7，14，28天 用藥及生活指導：禁止合用美沙拉嗪、柳氮磺吡啶。合用ACEI、磺胺、別嘌醇。華法林、神經肌肉阻斷劑，預防接種 定期隨訪,總結,MS的分型及治療選擇-治療方案及預后 藥物的選擇-有效性、安全性、