1、糖尿病的預防,1型糖尿病的預防,1型糖尿病的自然病程,細胞 (T 細胞) 自身免疫,第一時相胰島素分泌缺失,糖耐量異常 (OGTT),胰島素第一時相應答缺失,時間,可能進行干預的階段,B細胞數量,糖尿病,糖尿病前期,遺傳易感性,胰島炎B細胞受損,新診斷的糖尿病,存在遺傳風險,多抗體檢測陽性,歐洲煙酰胺糖尿病干預實驗,endit,endit,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,Jun-94,Dec-94,Jun-95,Dec-95,Jun-96,Dec-96,Jun-97,Dec-97,Apr-98,隨機化入組人數,ENDIT 實驗對象入組,

2、DPT-1 目的,了解對于非糖尿病的親屬使用抗原介入療法（如：胰島素），是否能延緩1型糖尿病的發生。,DPT-1 干預方案,注射抗原 在5年內發生1型糖尿病風險50%的人群 口服抗原 在5年內發生1型糖尿病風險=28-50%的人群,DPT-1 注射抗原研究 發生糖尿病的時間,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,1,2,3,4,5,6,7,339,275,197,138,79,27,1,Number at Risk,Survival Distribution Function,Years Followed,As of April 30, 2

3、001,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,1,2,3,4,5,6,7,339,275,197,138,79,27,1,Number at Risk,Survival Distribution Function,Years Followed,As of April 30, 2001,DPT-1 注射抗原研究 發生糖尿病的時間,目 的,完成DPT-1研究 開展一些新研究以求保護b細胞功能，避免 1型糖尿病發生，同時進一步了解1型糖尿病的自然病程及免疫病生理過程,2型糖尿病的預防,從糖耐量正常到2型糖尿病的進展模式,由胰島素抵抗經IGT發展到

4、糖尿病的過程,胰島素抵抗 糖代謝正常 大血管病變 高胰島素血癥 （細胞代償） 糖耐量異常 糖代謝失常 大血管病變 高胰島素血癥 細胞輕度缺陷 糖尿病早期 糖代謝異常 加微血管病變 細胞缺陷 神經病變 糖尿病后期 糖代謝異常加重 微血管病變 細胞重度衰竭神經病變加重,早期b細胞功能進展性減退,Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958,Years from diagnosis,Beta-cell function (%),121086420246,100 80 60 40 20 0,121086420246,延緩b細胞功能的減退,1996年美國診

5、斷的糖尿病，未診斷的糖尿病和IGT患病率,糖尿病和IGT的患病率 （年齡35-64歲人群）,IGT 是2型糖尿病前的餐后高血糖狀態,IGT,定義,:,OGTT,服糖后,2 hr,PG,在,7.0,到,11.0 mM,之間,診斷中,存在的問題,:,OGTT,服糖后,2 hr,PG,個體之間,的,CV,約為,0.30,IGT,個體的,異質性,:,一些人是真正的,NGT,一些人是真正的,IGT,一些人是,假陰性的糖尿病,進展的,危險性,:,5,年后再測定,:,1/3,糖尿病,1/3 IGT,1/3 NGT,意味著,IGT,不總是進展為,2,型糖尿病,(BMJ 1990, 301: 397,-,402

6、),IGT與健康危險性,2型糖尿病的危險性: 荷蘭年齡50-75歲的個體IGT到糖尿病的進展率為13.8%/年 英國和美國的進展率為 1.5 7.3%/年 (Diab Med 1996, 13:S12-14; Diabetes Care 1987, 36:523-34) 心血管疾病（CVD）危險性: 死于CVD事件的危險性增加2倍 (Horm. Metab. Res. 1985, suppl 15:51-46),關于預防2型糖尿病我們有何證據?,來自普通人群的前瞻性研究的證據 來自IGT病人干預研究的證據,運動,劇烈運動,=,1/周, 危險性降低25%,(Lancet 1991, 338:77

7、4-8, JAMA 1992, 268:63-7),飲食,攝入大量的全脂 ，尤其是飽和脂肪酸,增加IGT/2型糖尿病的危險性,(Diabetes Care 1995, 18:1104-12),肥胖,女性2型糖尿病的相對危險性（RR） (ref. BMI 22,kg/m,),BMI 22-23,RR 3.0,BMI 24-25,RR 5.0,BMI 31,RR 40.0,(Ann,Int,Med, 1995, 122:481-6),2型糖尿病可改善的危險因素：來自前瞻性研究的證據,每 100,000 病人年2型糖尿病的發病率,每 100,000 病人年2型糖尿病的發病率,1.5,2.9,3.6,

8、2,5.6,7,4.3,7.3,5.6,6.1,0,1,2,3,4,5,6,7,8,英國Bedford (10),英國Saltimorn(10),英國(10),日本Tokoyo(12),日本Osaka(7),日本(5),美國(8),美國白人(4),NOURU(5),PIMA(10),IGT患者年均2型糖尿病發病率(不同國家或地區),首鋼346例IGT患者二年后的自然轉歸,轉變為: DM: 62 例17.9% IGT: 136例39.3% NGT:148例42.8%,IGT干預 Malmhus 研究,267,名,IGT,病人隨機,入組,:,-,未治療,-,安慰劑,+,飲食,-,甲苯磺丁脲,0.5

9、 g x 3 daily,失訪率高,:,甲苯磺丁脲組,49,例失訪,26,例,安慰劑,組,48,例失訪,22,例,結果,:,穧,繼續服用甲苯磺丁脲的,23,例受試者沒有發生糖尿病,穧,在沒有,接受治療的,59,例受試者中,29,例發生了糖尿病,(Diabetes 1980, 29:41-9),IGT干預 Malmhus 研究,Malm 預防研究,問,:,飲食,和運動的長期干預能夠降低,IGT,的死亡率嗎,?,方法,:,最初,于,48,歲時接受檢查的男性隨訪,12,年,-,IGT,干預組,(n=288),-,IGT,非隨機,常規治療組,(n=135),-,NGT,組,(n=6389),結果,:,

10、IGT,干預組的,死亡率和,NGT,組相似,杴,而,IGT,常規治療組,的死亡率增高兩倍,(,Diabetologia 1998, 41:1010-1016),大慶IGT研究,中國多中心研究包括,577,例,IGT,病人隨機進入對照組,或者下列三種治療組之一,:,穧,單純飲食,穧,單純運動,穧,飲食加,運動,隨訪,6,年,(Diabetes Care 1997, 20:537-44),IGT非藥物干預治療大慶研究,用于IGT干預治療的藥物應符合以下條件,有效的減輕餐后高血糖; 恢復生理性胰島素分泌模式; 改善胰島素抵抗; 改善血脂異常; 不引起低血糖; 不增加體重; 無嚴重副作用,IGT的藥物

11、干預,研究和治療,IGT,病人的,例數,發展為,2,型糖尿病,的例數,（,%,）,發病率比值,Bedford,安慰劑,125,10 (8),甲苯磺丁脲,123,11 (9),1.1 (0.5-2.5),Whitehall,安慰劑,89,14 (16),二甲雙胍,92,13 (14),0.9 (0.4-1.8),Bedford,研究隨訪,10,年,，,Whitehall,研究隨訪,5,年,.,。發病率比值為藥物治療,組的累計發病率除以安慰劑組的累計發病率。,(BMJ 1983, 287:867-870;,Diabetologia 1982, 22:73-78),Finnish DPS : 對IG

12、T患者進行生活方式的干預，預防2型糖尿病,522例中年、超重的IGT患者，改變生活方式，平均隨訪3.2年 加強干預組體重凈下降3.5+5.5公斤，4年的糖尿病累積患病率為11% 對照組下降0.8+4.4公斤，糖尿病患病率為23% 干預組糖尿病危險性下降了58%。,Tuomilehto J，et al. N Engl J M2001;344:1343,Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:13439,Finnish DPS: 嚴格的生活方式干預使糖尿病的危險性下降 58%,STOP-NIDDM試驗:,Chiasson JL et al. Diabet

13、es Care 1998; 21: 1720-1725,在糖耐量減退(IGT)人群中 評估阿卡波糖對于 延遲和預防2型糖尿病發生的作用。,STOP-NIDDM : Study to Prevent Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus 預防非胰島素依賴型糖尿病的研究,研究設計,安慰劑TID (n = 715),阿卡波糖 100 mg TID (n = 714),-1,0,36,6,12,18,24,30,月,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,訪問,安慰劑n = 1429,Placebo,3個月 安慰劑,60,末次訪問,入

14、組標準,年齡：4070歲 BMI： 25 40 kg/m2 IGT ：根據WHO標準 FPG 5.6 mmol/L,Chiasson J-L et al. Diabetes Care (1998); 21: 1720-25,21.3,44.9,11.7,3.4,3.8,9.7,23.9,53.5,10.6,2.8,2.6,2.3,0,20,40,60, 6 月,6-12 月,1-2 年,2-3 年,3-4 年, 4 年,治 療 時 間,n = 1368 患者 = 100%,Intent-to-treat 人群,患者 (%),10,30,50,70,安慰劑,阿卡波糖,2 型糖尿病的發生 (基于單

15、次 OGTT),1 年0.0067 2 年 0.0002 3 年 0.0006 4 年0.0005 治療結束 0.0005,時間點,P 值,阿卡波糖/安慰劑的 差 異,Intent-to-treat 人群,主要研究終點:2型糖尿病的發生,阿卡波糖使IGT受試者減少2型糖尿病的發生,Intent-to-treat 人群,糖尿病預防研究(DPP),預防糖尿病的里程碑研究 獨立性研究 (NIH) 美國27個中心. 篩查158,177人 研究目的: 發生糖尿病的高危人群能否預防發病 2001年8月初結束研究,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,參加糖尿病預防項目的機構,.,

16、.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,入選標準 年齡 25 years BMI 24 kg/m2 餐后2小時血糖 140-199 mg/dl (7.8 - 11.1 mmol/L) 空腹血糖 95-125 mg/dl (5.3 - 7.0 mmol/L),主要研究終點: 糖尿病,每年查一次空腹血糖和75gOGTT FPG 126 mg/dL (7.0 mmol/L) or 2-hr 200 mg/dL (11.1 mmol/L), 復查一次加以證實 半年查一次空腹血糖 126 mg/dL,復查一次加以證實,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,DPP 研究設計,3234 IGT,二甲雙胍 + 標準生活 方式干預,安慰劑 +標準生活 方式干預,強化生活 方式干預,雙 盲,R,開放,隨訪 3 years,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,干預治療方案,標準生活方式干預 每年一次生活方式指導 強化生活方式干預 體重下降目標: 7% (3年中5%) 低脂肪飲食和 每周運動150 分鐘 單個訓練 和個體化生活方式教育 改變個人行為的技巧 二甲雙胍治療 850mg 每日2次 每年一次生活方式指導,N Engl J Med 2002; 346: