(1)項目負責人:劉芬(2)簡要介紹:2025年徐州醫科大學與徐州芬瑞制藥有限公司雙方經協商，達成關于醫藥產品替來他明的研發技術開發達成橫向合作意向，2025年到帳經費5000萬元，本課題對醫藥產品替來他明進行工藝改進研究，劉芬作為項目負責人，主要做了以下工作:(1)根據徐州芬瑞制藥有限公司要求得到醫藥產品替來他明的合成路線以及樣品。(2)根據徐州芬瑞制藥有限公司需要進行醫藥產品替來他明合成的工藝進行中試實驗。(3)提交醫藥產品替來他明合成工藝改進及中試結果的測試報告。本發明屬于藥物化學，具體涉及一種替來他明的合成方法。具體來說就是進行醫藥產品替來他明合成的工藝的改進以及進行中試實驗，以便后續批量生產。背景技術：替來他明又名替萊他明，化學名稱:乙胺噻吩環己酮，分子式:C12H17NOS，相對分子質量223.33，為苯環己哌啶類麻醉藥衍生物，作為苯環己哌啶類靜脈全身麻醉藥，替來他明具有良好的鎮痛作用，起效和恢復較快，肌松效果好且安全性相對較高，是一種注射用的分離麻醉劑。替來他明化學結構與氯胺酮類似，是一種具有分離麻醉作用的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid，NMDA)受體拮抗劑，臨床上也可用作誘導麻醉或與其他麻醉藥配合使用，以增強麻醉效果。該物質屬于人工合成的分離麻醉藥物，天然植物中并不含有該成分。替來他明與美托咪酯類似，也呈白色粉末狀物質，臨床上用作誘導麻醉。一些不法分子通常會將替來他明混入酒水、飲料中誘騙不明真相的人飲用，或是如同依托咪酯一般將替來他明添加進電子煙的煙油中，制成“上頭電子煙”。近年來，替來他明濫用在刑事犯罪領域時有發生。質譜法是目前檢驗替來他明的主要手段。在國外較早應用于獸醫麻醉領域，將其與唑拉西泮按1:1制成復方麻醉合劑“舒泰”(Telazol)，廣泛應用于家養寵物、野生動物和實驗動物。舒泰是一種較安全的麻醉劑，多用于犬、貓和野生動物的全身麻醉。舒泰是由肌松劑左拉西泮和鎮靜劑替來他明以1∶1的比例合成的混合物，通常能提供30min左右的外科麻醉時間。舒泰中起到麻醉主導作用的是替來他明，替來他明主要抑制丘腦和新皮質系統，可選擇性地阻斷痛覺沖動傳導，使痛覺消失。舒泰具有誘導期迅速而平穩、不良反應小、止痛效果強等特點。替來他明的傳統合成路線一般是先制備(n-(苯甲酰氧基)-n-(三氟乙酰基)烯胺，通過經過[3,3]-σ重排在與機鋁試劑作用、脫保護基得到β-(2-噻吩)-β-氨基醇。再依次經過還原qq3935256905胺化、瓊斯試劑氧化，最終得到替來他明。本發明公開一種合成替來他明的中間體化合物，其具有如下化學結構式：在氧化劑的作用下，噻吩與單質碘以及抗衡離子酸反應得到二(2-噻吩基)碘鹽。通過在堿的作用下，二(2?噻吩基)碘鹽與2?硝基環己酮反應得到該中間體化合物，上述兩反應的反應溫度可控制在380℃。以該中間體化合物為底物，經硝基還原，還原產物與乙醛在醋酸和氰基硼氫化鈉作用下進行乙基化，形成替來他明分子結構。其中所述堿為氫氧化鈉，抗衡離子酸為六氟磷酸，還原劑可以采用鋅粉/醋酸，乙基化試劑為乙醛。與傳統替來他明的合成方法相比，本發明路線簡單、成本低廉、操作方便。程序:(1)在(氮氣)氛圍下，將間氯過氧苯甲酸(80％，2.6g，12.5mmol)，碘(3.8g，5mmol)，噻吩(1.39ml，17.5mmol)加入1000ml圓底燒瓶中，再加入四氯甲烷(500ml)攪拌溶解，再向體系中加入六氟磷酸(3.01ml,17.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌持續企鵝1903004211小時。減壓蒸餾除去溶劑，得到白色固體二(2-噻吩基)碘六氟磷酸鹽(8.1g，產率69％)。(2)在干燥的10000ml燒瓶中依次加入2-硝基環己酮(28.67g，0.2mmol)，氫氧化鈉(8.00g，0.2mmol)及二(2-噻吩基)碘六氟磷酸鹽(131.44g，0.30mmol)，然后在氮氣氛圍下加入30ml四氯甲烷，用蓋子密封，于260℃油浴中反應扣扣1575511813小時。當原料消耗完之后，將體系降溫至室溫，得到淺黃色液體2-硝基-2-(2-噻吩)環己酮(37.57mg，產率89.0％)。(3)室溫下，2-硝基-2-(2-噻吩)環己酮(45.1g，0.2mmol)溶解于200.0ml醋酸/異丙醇中，然后加入鋅粉，室溫攪拌。反應完成后，加入2.0ml飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，然后用乙酸乙酯萃取(3×5.0ml)，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽干溶劑，得到淺黃色固體2-氨基-2-(2-噻吩)環己酮(38.3mg，產率85％)。(4)將2-氨基-2-(2-噻吩)環己酮(39.0g，0.2mmol)溶解于200.0ml甲胺中，然后依次加入乙醛(13.6ml，0.24mol)，醋酸(11.4ml，0.2mmol)及氰基硼氫化鈉(18.9g，0