抗血管生成藥物在腸癌跨線/

二線治療中的應用抗血管生成藥物在腸癌中的發展歷程1腸癌跨線/二線明星藥物：貝伐珠單抗2貝伐珠單抗相關出血的規范化管理3目錄約1/4的CRC患者初診時已為遠處轉移，5年生存率較低1，AdamRetal,CancerTreatRev.2015Nov;41(9):729-41.

2，SiegelRLetal,CACancerJClin.2017May6;67(3):177-193.20-25%15-25%20–25%的CRC患者初診時為IV期15–25%CRC患者初診時已肝臟轉移各期結腸癌患者5年生存率各期直腸癌患者5年生存率左右半CRC因起源和血供不同，具有不同的特點右半結腸癌30-40%1,2左半結直腸癌60-70%1,2胚胎起源3中原腸后原腸血供1腸系膜上動脈腸系膜下動脈組織學類型4低分化較多見低分化較少見血管受侵5較常見較少見生物學特性2BRAF突變較多見MSI(微衛星不穩定)↑鋸齒狀通路BRAF突變較少見染色體不穩定EGFR或HER2擴增↑1，LeeGetal,EurJSurgOncol.2015Mar;41(3):300-8.

2，MissiagliaEetal.,AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.

3，PriceTJetal,Cancer.2015Mar15;121(6):830-5.

4，胡俊杰等.中華醫學雜志2015;95(28):2268-71.

5，SnaebjornssonPetal,IntJCancer.2010Dec1;127(11):2645-53.與左半CRC相比，右半CRC預后更差單純化療的CRC患者OSSEER數據顯示，右半CRC患者的生存期較左半CRC患者更差多項研究顯示，相比左半CRC患者，右半CRC患者化療后生存期更短一項研究對SEER數據庫中2000-2012年確診CRC的患者數據進行了分析，隨訪至2013年末，研究納入了70794例IV期CRC患者數據，其中38%為右半結腸癌，28%為左半結腸癌，26%為直腸癌，9%為不明位置CRC。生存比例(%)從診斷開始(月)直腸右結腸左結腸根據年齡、性別、種族、種族特點、婚姻狀況、接受初級手術、診斷年份進行調整60個月時的截面曲線未調整HR95%CI調整HR95%CI右vs.左結腸1.321.30-1.351.251.22-1.27右vs.左直腸1.010.99-1.030.830.81-0.85SEERIV期CRC總生存期（n=64770）1，SchragD,etal.2016ASCOAbstract3505.CRC標準化療方案的生存獲益難以突破卡培他濱vs5-FU/LV12.9mvs12.8mOS時間（月）OS一項研究對兩項III期研究中共計1207例初治mCRC患者數據進行分析，這些患者隨機接受了卡培他濱（N=603）或5-FU/LV（N=604）治療，旨在評估卡培他濱的療效。OS時間（月）OS（%）FOLFOXIRIvsFOLFIRI22.6m

vs16.7m一項III期研究納入244例未接受過化療的不可切除轉移性CRC患者，隨機給予FOLFOXIRI或FOLFIRI治療，主要研究終點是ORR。FOLFOXIRI方案：伊立替康165mg/m2D1，奧沙利鉑85mg/m2D1，亞葉酸200mg/m2D1，氟尿嘧啶3200mg/m2D1開始48小時持續輸注，Q2WFOLFIRI方案：伊立替康，亞葉酸，氟尿嘧啶輸注，Q2W卡培他濱方案：卡培他濱1250mg/m2，p.o.，bid，D1-14，每21天為1周期5-FU/LV方案：5-FU425mg/m2序貫亞葉酸20mg/m2，D1-5彈丸式注射，每28天為一周期OS時間（月）OS（%）一項研究納入420例未經治療的晚期RCR患者，隨機給予LV5FU2聯合或不聯合奧沙利鉑治療，旨在評估LV序貫5-FU聯合奧沙利鉑的療效，主要研究終點是PFS。LV5FU2聯合奧沙利鉑方案：給予2小時亞葉酸輸注（200mg/m2/d）序貫5-氟尿嘧啶彈丸式注射（400mg/m2/d）以及連續兩日22小時輸注（600mg/m2/d），Q2W聯合奧沙利鉑85mg/m2兩小時輸注，D1LV5FU2方案：給予2小時亞葉酸輸注（200mg/m2/d）序貫5-氟尿嘧啶彈丸式注射（400mg/m2/d）以及連續兩日22小時輸注（600mg/m2/d），Q2WLV5FU2+奧沙利鉑vsLV5FU216.2mvs14.7m目前治療晚期或轉移性結直腸癌的主要化療藥物包括氟尿嘧啶+亞葉酸鈣、伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等化療方案的mOS僅12.8個月~22.6個月，生存獲益難以突破中華人民共和國國家衛生健康委員會.中國結直腸癌診療規范（2020年版）[J].中華外科雜志,2020,58(8):561-585.VanCutsemEetal,BrJCancer.2004Mar22;90(6):1190-7.AlfredoFalcone,etal.JClinOncol.2007May1;25(13):1670-6.AdeGramont,etal.JClinOncol.2000Aug;18(16):2938-47.血管生成是腫瘤發生發展的前提和關鍵因素血管生成是腫瘤發生的前提、浸潤及轉移的關鍵、腫瘤復發的基礎腫瘤血管異質性導致耐藥，耐放射治療腫瘤血管功能異常導致組織間壓上升，藥物輸送不通暢生長信號的自給自足死亡逃逸對抗生長信號不敏感潛力無限的復制能力組織侵犯和轉移血管生成1，HanahanD,WeinbergRA.Cell.2000Jan7;100(1):57-70.

2，ColottaFetal,Carcinogenesis.2009Jul;30(7):1073-81.

3，JainRK.JClinOncol.2013Jun10;31(17):2205-18.

4，EllisLM,HicklinDJ.NatRevCancer.2008Aug;8(8):579-91.抗血管生成治療可促使腫瘤血管結構和功能正常化，

抑制腫瘤發展，提高治療療效正常血管促血管生成和抗血管生成信號通路的平衡致使生成正常血管網絡，大血管正常的逐級分流至小血管異常腫瘤血管過量的促血管生成因子，主要是VEGF，導致血管過度生長，排列雜亂無章，血管直徑增大，生成許多無功能的微血管血管正常化抑制VEGF等促血管生成信號可抑制未成熟血管，使其余血管排列、尺寸和功能正?；?，JainRK.JClinOncol.2013Jun10;31(17):2205-18.抗血管生成藥物在腫瘤治療中的三重生物學作用降低現有腫瘤血管的通透性腫瘤組織血管功能正常促進現有血管退化抑制新生血管形成腫瘤組織血管結構正常1，JainRK.JClinOncol.2013Jun10;31(17):2205-18.

2，EllisLM,HicklinDJ.NatRevCancer.2008Aug;8(8):579-91.貝伐珠單抗4中位OS時間(月)BSC5-FU伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5,6 1980s19902000s 2010帕尼單抗7阿柏西普8瑞戈非尼90102030月呋喹替尼10化療是mCRC患者的標準治療方案之一，常用化療方案是以5-FU、奧沙利鉑或伊利替康為基礎的雙藥或三藥治療方案；三藥化療優于雙藥，但毒性難以耐受，化療的生存獲益也難以突破。隨著精準治療的發展，以抗血管生成為主的靶向治療應用顯著延長了mCRC患者的OS。隨著以抗血管生成為主的靶向治療應用與發展，

mCRC患者生存得到顯著延長1.Cunningham,etal.Lancet1998；2.VanCutsem,etal.BJC2004；3.Rothenberg,etal.JCO2003；4.Hurwitz,etal.NEJM2004；5.Cunningham,etal.NEJM2004；6.VanCutsem,etal.NEJM2009；7.VanCutsem,etal.JCO2007；8.VanCutsem,etal,JCO2012；9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet2012；10.JinLi,etal.JAMA2018抗血管生成藥物的分類和發展獲批用于治療抗血管生成藥物的主要分子靶點------2004-------------------2006------------------2010---------2012--------------------------2015------------------2017---------------2018-----2004.02FDA批準西妥昔單抗用于治療晚期CRC，兩周后FDA批準貝伐珠單抗一線治療mCRC2006.09FDA批準帕尼單抗二線治療EGFR陽性CRC2012.08FDA批準阿柏西普聯合FOLFIRI二線治療mCRC，一個月后FDA批準瑞戈非尼用于二線治療mCRC2015.04FDA批準雷莫蘆單抗聯合FOLFIRI二線治療mCRC2006.07NMPA批準西妥昔單抗治療RASwtmCRC2010.05NMPA批準貝伐珠單抗用于治療mCRC2017.03

NMPA批準瑞戈非尼二線治療mCRC2018.03

NMPA批準呋喹替尼三線治療mCRCValentinaComunanza,etal.FrontCellDevBiol.2017Dec7;5:101.FangGeng,etal.CancerBiotherRadiopharm.2017Jun;32(5):149-160.抗血管生成治療主要的分子靶點有：VEGF、VEGFR、FGFR、EGFR、PDGFR、Tie2、cMET等NCCNGuidelines.ColonCancer.2021V22021CSCO結直腸癌診療指南YoshinoTetal,AnnOncol.2018Jan1;29(1):44-70.以貝伐珠單抗為基礎的治療方案占據mCRC一/二線治療重要地位五線BSC/臨床入組BSC/臨床入組BSC/臨床入組一線二線三線四線西妥昔單抗BRAF/RASWT

瑞戈非尼/呋喹替尼/TAS-102貝伐珠單抗+

化療A貝伐珠單抗+

化療B不可切除的mCRC患者西妥昔單抗

BRAF/RASWT瑞戈非尼/呋喹替尼/TAS-102貝伐珠單抗+

化療A貝伐珠單抗+

化療B貝伐珠單抗

瑞戈非尼/呋喹替尼/TAS-102西妥昔單抗BRAF/RASWT貝伐珠單抗+

化療A貝伐珠單抗+

化療B瑞戈非尼/呋喹替尼/TAS-102BSC/臨床入組貝伐珠單抗+

化療A貝伐珠單抗+

化療B西妥昔單抗BRAF/RASWT

瑞戈非尼/呋喹替尼/TAS-102BSC/臨床入組左半右半抗血管生成藥物在腸癌中的發展歷程1腸癌跨線/二線明星藥物：貝伐珠單抗2貝伐珠單抗相關出血的規范化管理3目錄在腫瘤發展過程中，VEGF可持續表達InoueM,etal.CancerCell.2002;1(2):193-202.腫瘤持續需要VEGF以形成新的血管系統1腫瘤發展過程中，VEGF持續表達，甚至在出現次要通路時2VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持續表達貝伐珠單抗靶向結合VEGF，

抑制血管生成，可持續控制腫瘤VEGFVEGF受體貝伐珠單抗貝伐珠單抗可抑制VEGF與其受體結合，阻斷血管生成的信號傳導途徑，抑制腫瘤細胞生長1貝伐珠單抗具有持久的清除半衰期，有助于持續控制腫瘤2安可達?說明書Hanna,etal.ASCOGI2014.Abstract559.SEER回顧性研究分析：

mCRC患者治療線數越多，生存時間越長一項研究對5129例轉移性結直腸癌（mCRC）患者數據進行分析，旨在評估化療/生物治療線數與患者生存之間的關系。123450OS1.00.750.500.250時間（年）未經治療僅1線治療僅2線治療≥3線治療中位時間6.8m11.9m23.2m26.4m6.811.923.226.4mCRC患者治療線數越多，mOS越長跨線治療1二線治療2BennounaJetal,LancetOncol.2013Jan;14(1):29-37.2013年，

ML18147研究結果讓mCRC跨線治療倍受臨床關注BEV+標準一線化療（以奧沙利鉑為基礎或以伊立替康為基礎）（n=820）PD隨機1:1標準二線化療（以奧沙利鉑為基礎或以伊立替康為基礎）直至PD貝伐珠單抗（2.5mg/kg/w）+標準二線化療（以奧沙利鉑或以伊立替康為基礎）直至PD主要終點：OS次要終點：PFS、ORR、安全性化療更換：奧沙利鉑→伊立替康伊立替康→奧沙利鉑ML18147研究是一項開放標簽、多中心、III期研究，比較在標準一線貝伐珠單抗為基礎的治療后進展的轉移性結直腸癌患者中繼續使用貝伐珠單抗聯合標準二線化療的療效。OS時間（月）OS（%）貝伐珠單抗聯合化療跨線治療mCRC較單純化療顯著延長患者mOS（11.2mvs9.8m，p=0.0062）MasiGetal,AnnOncol.2015Apr;26(4):724-730.BEBYP研究再次證實ML18147研究結果，mCRC一線進展后貝伐珠單抗聯合化療跨線治療仍可顯著獲益一項III期研究，納入185例經含氟嘧啶方案一線化療的mCRC患者，隨機給予mFOLFOX-6或FOLFIRI聯合或不聯合貝伐珠單抗二線治療（根據一線治療方案而定），主要研究終點是PFS。mFOLFOX-6，亞葉酸，氟尿嘧啶，奧沙利鉑；FOLFIRI，亞葉酸，氟尿嘧啶，伊立替康中位隨訪45.3個月，化療聯合貝伐珠單抗組的mPFS較單純化療組顯著延長（6.8mvs5.0m，p=0.01）中位隨訪45.3個月，化療聯合貝伐珠單抗組的OS較單純化療組顯著改善（p=0.043）OSPFS時間（月）OS時間（月）PFS單純化療（N=92）貝伐珠單抗聯合化療（N=92）單純化療（N=92）貝伐珠單抗聯合化療（N=92）CremoliniCetal,LancetOncol.2020Apr;21(4):497-507.TRIBE2研究：mCRC患者一線進展后原方案（貝伐珠單抗聯合三藥化療）再引入可顯著獲益TRIBE2研究是一項開放標簽、III期隨機研究，納入679例不可切除未經治療的mCRC患者，旨在比較一線mFOLFOX6+BEV治療進展后二線接受FOLFIRI+BEV治療與一二線均接受FOLFOXIRI+BEV治療的療效。主要終點：PFS2次要終點：PFS、ORR、切除率、安全性OSOS時間（月）OS（%）對照組試驗組刪失中位隨訪35.9個月，試驗組mOS較對照組顯著延長（27.4mvs22.5m，p=0.032）mFOLFOX6：靜脈注射奧沙利鉑85mg/m2+同時亞葉酸鈣200mg/m2超過120min；靜脈推注氟尿嘧啶400mg/m2；輸注氟尿嘧啶2400mg/m2持續48小時貝伐珠單抗給藥劑量：靜脈注射5mg/kg，30minFOLFIRI：靜脈輸注伊立替康180mg/m2超過120min+同時亞葉酸鈣200mg/m2；靜脈推注氟尿嘧啶400mg/m2；輸注氟尿嘧啶2400mg/m2持續48小時FOLFOXIRI：靜脈輸注伊立替康165mg/m2超過60min；靜脈輸注奧沙利鉑85mg/m2+同時亞葉酸鈣200mg/m2超過120min；輸注氟尿嘧啶2400mg/m2持續48小時R1:1FOLFOXIRI+BEVFOLFOXIRI+BEVPD1PD1FOLFIRI+BEVmFOLFOX6+BEV對照組試驗組每14天為1周期，治療不超過8周期，之后給予氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+貝伐珠單抗維持治療直至出現PD，不可耐受的毒性或撤回同意SPIRITT研究：mCRC患者二線換用帕尼單抗不優于貝伐珠單抗，貝伐珠單抗跨線治療有更優的趨勢既往接受貝伐珠單抗聯合含奧沙利鉑方案治療的KRAS野生型mCRC患者（n=182）貝伐珠單抗聯合FOLFIRI（n=91）帕尼單抗聯合FOLFIRI（n=91）PDPDR主要終點：PFS次要終點：ORR,DOR,DCR,OSHR=1.06(95%CI:0.75-1.49）P=0.7518.021.4OS時間（月）OS（%）帕尼單抗聯合FOLFIRI組與貝伐珠單抗聯合FOLFIRI組mOS無顯著差異（21.4mvs18.0m，p=0.75）帕尼單抗聯合FOLFIRI貝伐珠單抗聯合FOLFIRIHR=1.01(95%CI:0.68-1.50）P=0.977.79.2PFS時間（月）PFS（%）帕尼單抗聯合FOLFIRI組與貝伐珠單抗聯合FOLFIRI組mPFS無顯著差異（7.7mvs9.2m，p=0.97）帕尼單抗聯合FOLFIRI貝伐珠單抗聯合FOLFIRIHechtJRetal,ClinColorectalCancer.2015Jun;14(2):72-80.BennounaJetal.JAMAOncol.2019Jan1;5(1):83-90.Prodige18研究：mCRC患者二線換用西妥昔單抗不優于貝伐珠單抗貝伐珠單抗跨線治療有更優的趨勢既往接受一線貝伐珠單抗聯合含奧沙利鉑方案治療的KRAS野生型mCRC患者（n=133）貝伐珠單抗聯合FOLFIRI/MFOLFOX6（n=65）西妥昔單抗聯合FOLFIRI/MFOLFOX6（n=65）PDPDR主要終點：4個月PFS次要終點：ORR,中位PFS,OS，安全性，生活質量PFS時間（月）PFS中位隨訪37.4個月，貝伐珠單抗聯合化療組與西妥昔單抗聯合化療組mPFS無顯著差異（7.1mvs5.6m，p=0.06）貝伐珠單抗聯合化療西妥昔單抗聯合化療OS時間（月）OS中位隨訪37.4個月，貝伐珠單抗聯合化療組mOS與西妥昔單抗聯合化療組mOS無顯著差異（15.8mvs10.4m，p=0.08）貝伐珠單抗聯合化療西妥昔單抗聯合化療CiardielloFetal,AnnOncol.2016Jun;27(6):1055-1061.其它藥物跨線治療研究進展：

西妥昔單抗跨線治療臨床研究未得出陽性結果中位隨訪35.3個月，接受西妥昔單抗聯合化療跨線治療的患者的mPFS和mOS與單純化療的患者相比無顯著差異PFS時間（月）PFSFOLFOX+西妥昔單抗FOLFOXOS時間（月）OSFOLFOX+西妥昔單抗FOLFOXCAPRI-GOIM研究是一項開放標簽，II期研究，納入153例一線接受FOLFIRI+西妥昔單抗治療的KRAS外顯子2野生型mCRC患者，按照1:1的比例隨機給予FOLFOX治療（N=79）或FOLFOX+西妥昔單抗治療（N=74），旨在評估FOLFOX+西妥昔單抗二線治療此類患者的療效，主要研究終點是PFS。目前，貝伐珠單抗是唯一可以跨線治療的抗血管藥物研究名稱患者人群（N）研究階段研究方案研究結果ML18147mCRC（N=820）III貝伐珠單抗+化療vs化療OS：11.2mvs9.8m（HR=0.81；P=0.0062）BEBYPmCRC（N=185）IImFOLFOX6/FOLFIRI＋貝伐珠單抗vsmFOLFOX6/FOLFIRIPFS：6.8mvs5.0m（HR=0.70；P=0.010）OS：HR=0.77；P=0.043TRIBE2mCRC（N=679）IIIFOLFOXIRI+貝伐珠單抗vs

FOLFIRI+貝伐珠單抗OS：27.4mvs22.5m（p=0.032）SPIRITTmCRC（N=182）II貝伐珠單抗＋FOLFIRIvs帕尼單抗＋FOLFIRIPFS：9.2mvs7.7m（HR=1.01；P=0.97）OS：21.4mvs18.0m（HR=1.06；P=0.75）Prodige

18mCRC（N=133）II貝伐珠單抗＋FOLFIRI/MFOLFOX6

vs西妥昔單抗＋FOLFIRI/MFOLFOX6PFS：7.1mvs5.6m（P=0.06）OS：15.8mvs10.4m（P=0.08）BennounaJetal,LancetOncol.2013Jan;14(1):29-37.

GMasi,etal.AnnOncol.2015Apr;26(4):724-730.CremoliniCetal,LancetOncol.2020Apr;21(4):497-507.HechtJRetal，ClinColorectalCancer.2015Jun;14(2):72-80.

Bennouna,etal.AnnalsofOncology,2017Volume28,Issuesuppl_5,1

國內外權威指南推薦：一線采用化療聯合貝伐珠單抗，

二線可更換化療方案繼續聯合貝伐珠單抗治療一線治療情況二線治療含奧沙利鉑且不含伊立替康方案FOLFIRI+貝伐珠單抗伊立替康+貝伐珠單抗含伊立替康且不含奧沙利鉑方案FOLFOX+貝伐珠單抗CAPEOX+貝伐珠單抗含奧沙利鉑和伊立替康方案曲氟尿苷+替吡嘧啶±貝伐珠單抗不含奧沙利鉑或伊立替康方案（FOLFOX或CAEOX）+貝伐珠單抗（FOLFIRI或伊立替康）+（貝伐珠單抗【優選】或ziv-阿柏西普或雷莫蘆單抗）伊立替康+奧沙利鉑±貝伐珠單抗推薦根據一線治療情況選擇合適的二線治療方案一線治療情況二線治療奧沙利鉑（MSS或MSI-L/pMMR，RAS和BRAF均野生型）FOLFIRI±貝伐珠單抗伊立替康+卡培他濱±貝伐珠單抗伊立替康（MSS或MSI-L/pMMR，RAS和BRAF均野生型）FOLFOX±貝伐珠單抗CAPEOX±貝伐珠單抗奧沙利鉑（MSS或MSI-L/pMMR，RAS和BRAF突變型）FOLIRI±貝伐珠單抗伊立替康±貝伐珠單抗伊立替康+卡培他濱±貝伐珠單抗伊立替康（MSS或MSI-L/pMMR，RAS和BRAF突變型）FOLFOX/CAPEOX±貝伐珠單抗不含伊立替康或奧沙利鉑（MSS或MSI-L/pMMR）FOLFOX/FOLFIRI±貝伐珠單抗CAPEOX±貝伐珠單抗伊立替康±貝伐珠單抗伊立替康+卡培他濱±貝伐珠單抗推薦根據一線治療情況選擇合適的二線治療方案一線治療情況二線治療不含貝伐珠單抗含貝伐珠單抗方案含貝伐珠單抗貝伐珠單抗疾病進展后方案推薦根據一線治療情況選擇合適的二線治療方案NCCNGuidelines.ColonCancer.2021V2中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.結直腸癌診療指南.北京:人民衛生出版社.2021YoshinoTetal,AnnOncol.2018Jan1;29(1):44-70.跨線治療1二線治療2基于E3200研究，

貝伐珠單抗先后獲FDA，EMA批準用于mCRC二線治療PFSOSE3200研究是首項將貝伐珠單抗聯合FOLFOX4方案用于伊立替康耐藥的mCRC患者二線治療的Ⅲ期研究。GiantonioBJetal,JClinOncol.2007Apr20;25(12):1539-44.

RAISE研究：mCRC一線貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑和5-Fu治療進展后，二線雷莫蘆單抗聯合FOLFIRI方案可延長患者生存2015年4月24日獲FDA批準聯合FOLFIRI用于經含貝伐珠單抗、含奧沙利鉑或含氟尿嘧啶一線治療后疾病進展的mCRC患者的二線治療一項多中心、隨機、雙盲、III期研究一線經貝伐珠單抗+奧沙利鉑+氟尿嘧啶三藥聯合治療期間或末次給藥后6個月內疾病進展mCRC患者N=1072雷莫蘆單抗+FOLFIRI（N=536）安慰劑+FOLFIRI（N=536）PD/不可耐受的毒性/死亡PD/不可耐受的毒性/死亡R1:1主要研究終點：OS中位隨訪21.7個月，雷莫蘆單抗+FOLFIRI組mOS較安慰劑+FOLFIRI組顯著延長（13.3mvs11.7m，p=0.0219）OS時間（月）OS率（%）雷莫蘆單抗+FOLFIRI安慰劑+FOLFIRI中位隨訪21.7個月，雷莫蘆單抗+FOLFIRI組mPFS較安慰劑+FOLFIRI組顯著延長（5.7mvs4.5m，p<0.0005）PFS時間（月）PFS率（%）雷莫蘆單抗+FOLFIRI安慰劑+FOLFIRITaberneroJetal.LancetOncol.2015Jun;16(6):e262.VELOUR研究：mCRC一線經奧沙利鉑為基礎的化療方案失敗后，二線阿柏西普聯合FOLFIRI治療可改善患者預后2012年8月獲FDA批準用于經含奧沙利鉑方案治療后進展或耐藥的mCRC患者的二線治療一項前瞻性、全球、隨機、雙盲、平行對照、III期研究經含奧沙利鉑方案治療期間/治療后疾病進展未接受過伊立替康治療mCRCN=1226阿柏西普+FOLFIRI（N=612）安慰劑+FOLFIRI（N=614）PD/不可耐受的毒性PD/不可耐受的毒性主要研究終點：OS中位隨訪22.28個月，阿柏西普+FOLFIRI組mOS較安慰劑+FOLFIRI組顯著延長（13.50mvs12.06m，p=0.0032）中位隨訪22.28個月，阿柏西普+FOLFIRI組mPFS較安慰劑+FOLFIRI組顯著延長（6.90mvs4.67m，p<0.0001）OS時間（月）OS率（%）安慰劑+FOLFIRI阿柏西普+FOLFIRIPFS時間（月）PFS率（%）安慰劑+FOLFIRI阿柏西普+FOLFIRIVanCutsemE,etal.2012Oct1;30(28):3499-506.2021CSCO指南對mCRC患者二線治療的推薦中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.結直腸癌診療指南.北京:人民衛生出版社.20212021CSCO結直腸癌診療指南姑息治療組二線方案分層I級推薦II級推薦III級推薦MSI-H/dMMR，一線未使用免疫檢查點抑制劑免疫檢查點抑制劑（PD-1抑制劑）（2A類）一線接受奧沙利鉑治療（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF均野生型）FOLFIRI±靶向藥物（西妥昔單抗或貝伐珠單抗）（2A類）伊立替康±西妥昔單抗（2A類）伊立替康+雷替曲塞（氟尿嘧啶類不耐受）（2A類）伊立替康+卡培他濱±貝伐珠單抗（1B類）其他局部治療（3類）一線接受伊立替康治療（MSS或MSI-L/pMMR，RAS和BRAF均野生型）FOLFOX±靶向藥物（西妥昔單抗或貝伐珠單抗）（2A類）CAPEOX±貝伐珠單抗（1A類）伊立替康+西妥昔單抗（2A類）奧沙利鉑+雷替曲塞（氟尿嘧啶類不耐受）（2A類）其他局部治療（3類）一線接受奧沙利鉑治療（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF突變型）FOLFIRI±貝伐珠單抗（1A類）伊立替康±貝伐珠單抗（2A類）伊立替康+雷西曲塞（氟尿嘧啶類不耐受）（2A類）伊立替康+卡培他濱（1B類）其他局部治療（3類）伊立替康+西妥昔單抗+維莫非尼（RAS野性/BRAFV600E突變）（2B類）BRAF抑制劑+西妥昔單抗+MEK抑制劑（RAS野生/BRAFV600E突變）（2B類）一線接受伊立替康治療（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF突變型）FOLFOX/CAPEOX±貝伐珠單抗（1A類）奧沙利鉑+雷替曲塞（氟尿嘧啶類不耐受）（2A類）其他局部治療（3類）BRAF抑制劑+西妥昔單抗±MEK抑制劑（RAS野生/BRAFV600E突變）（2B類）一線未接受伊立替康或奧沙利鉑治療（MSS或MSI-L/pMMR）FOLFOX/FOLFIRI±靶向藥物（西妥昔單抗或貝伐珠單抗）（2A類）CAPEOX±貝伐珠單抗（2A類）伊立替康±靶向藥物（西妥昔單抗或貝伐珠單抗）（2A類）奧沙利鉑或伊立替康+雷替曲塞（氟尿嘧啶類不耐受）（2A類）伊立替康+卡培他濱±貝伐珠單抗（1B類）其他局部治療（3類）伊立替康±西妥昔單抗+維莫非尼（RAS野生/BRAFV600E突變）（2B類）BRAF抑制劑+西妥昔單抗±MEK抑制劑（RAS野生/BRAFV600E突變）（2B類）CAPEOX，奧沙利鉑+卡培他濱；FOLFIRI，伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶；2021NCCN指南對mCRC患者二線治療的推薦FOLFIRI伊立替康FOLFIRI+（貝伐珠單抗【優選】或ziv-阿柏西普或雷莫蘆單抗）伊立替康+（貝伐珠單抗【優選】或ziv-阿柏西普或雷莫蘆單抗）FOLFIRI+（西妥昔單抗或帕尼單抗）（KRAS/NRAS/BRAF野生型）含奧沙利鉑且不含伊立替康方案FOLFOXCAPEOXFOLFOX+貝伐珠單抗CAPEOX+貝伐珠單抗FOLFOX+（西妥昔單抗或帕尼單抗）（KRAS/NRAS/BRAF野生型）含伊立替康且不含奧沙利鉑方案瑞戈非尼曲氟尿苷+替吡嘧啶±貝伐珠單抗含奧沙利鉑和伊立替康方案不含奧沙利鉑或伊立替康方案FOLFOXCAEOX（FOLFOX或CAEOX）+貝伐珠單抗FOLFIRI伊立替康（FOLFIRI或伊立替康）+（貝伐珠單抗【優選】或ziv-阿柏西普或雷莫蘆單抗）伊立替康+奧沙利鉑±貝伐珠單抗康奈非尼（西妥昔單抗或帕尼單抗）（BRAFV600E突變陽性）（【納武利尤單抗±伊匹木單抗】或帕博利珠單抗【優選】）（dMMR/MSI-H）（曲妥珠單抗+【帕博利珠單抗或拉帕替尼】）或fam-曲妥珠單抗deruxtecan-nxki（HER2-陽性、RAS和BRAF野生型）伊立替康+（西妥昔單抗或帕尼單抗）（KRAS/NRAS/BRAF野生型）mCRC一線治療二線治療NCCNGuidelines.ColonCancer.2021V2XieYH,etal.SignalTransduc