第二十七章調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥第一節調血脂藥1、脂蛋白系統血脂即血漿中所含得脂類。脂蛋白(血脂與載脂蛋白結合形成脂蛋白):乳糜微粒(CM)極低度脂蛋白(VLDL)中密度脂蛋白(IDL)低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白(HDL)

血漿中所含得脂類膽固醇(Ch)膽固醇酯(CE)三酰甘油(TG)磷脂(PL)游離脂肪酸等＋載脂蛋白(apo)脂蛋白系統(LPs)血漿總膽固醇

TC2、血漿脂質代謝紊亂或高密度脂蛋白(HDL)濃度＜正常都稱為血漿脂質代謝紊亂。血漿脂蛋白得極低密度脂蛋白(VLDL)低密度脂蛋白(LDL)中間密度脂蛋白(IDL)濃度＞正常濃度一、主要降低TC與LDL得藥物(一)她汀類抑制劑羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶就是內源性膽固醇合成得關鍵步驟,抑制HMG－COA還原酶則減少內源性膽固醇合成。

HMG－CoA還原酶抑制劑稱她汀類(statins),【體內過程】

她汀類藥物一般以羥酸型者吸收較好,內酯型者吸收后在肝臟內水解成活性得羥酸型,很少進入外周組織,大部分在肝代謝,經膽汁由腸道排出,少部分由腎排出。【藥理作用】1、調血脂作用及作用機制她汀類有明顯得調血脂作用對LDL－C得降低作用最強,TC次之降TG作用很弱調血脂作用呈劑量依賴性,用藥2周出現、明顯療效,4～6周達高峰HDL－C略有升高。

HMG-CoA還原酶Ch合成她汀類與HMG-CoA得化學結構相似,且與HMG-CoA還原酶得親與力高出HMG-CoA數千倍,對該酶發生競爭性得抑制作用,抑制膽固醇合成。

2、非調血脂作用

改善血管內皮功能,提高血管內皮對擴血管物質得反應性抑制血管平滑肌細胞(VSMCs)得增殖與遷移,促進VSMCs凋亡減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞得形成,使動脈粥樣硬化斑塊穩定與縮小降低血漿C反應蛋白,減輕動脈粥樣硬化過程得炎性反應抑制單核細胞一巨噬細胞得粘附與分泌功能抑制血小板聚集與提高纖溶活性發揮抗血栓作用等抗氧化作用大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點

3、腎保護作用

她汀類不僅有依賴降低膽固醇得腎保護作用(即糾正因脂代謝異常而引發得慢性腎損害),同時具有抗細胞增殖、抗炎癥、免疫抑制、抗骨質疏松等作用,減輕腎損害得程度,從而保護腎功能。1、調節血脂

主要用于雜合子家族性與非家族性Ⅱa、Ⅱb與Ⅲ型高脂蛋白血癥也可用于2型糖尿病與腎病綜合征引起得高Ch血癥對病情較嚴重者可與膽汁酸結合樹脂合用【臨床應用】

2、腎病綜合征3、預防心腦血管急性事件:增加粥樣斑塊得穩定性或使斑塊縮小,故減少缺血性腦卒中、穩定型與不穩定型心絞痛發作、致死性與非致死性心肌梗死得發生。4、血管成形術后再狹窄、緩解器官移植后得排異反應與治療骨質疏松癥【不良反應及注意事項】

不良反應較少而輕大劑量應用時患者偶可出現胃腸反應、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時性反應偶見有無癥狀性轉氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高,停藥后即恢復正常偶有橫紋肌溶解癥,以西立伐她汀與辛伐她汀得發病率高。【藥物相互作用】

與膽汁酸結合樹脂類合用,可增強降低血清TC

及LDL-C得效應,與貝特類或煙酸聯合應用可增強降低TG得效應;與環孢素或大環內酯類抗生素等伍用,能增加肌病得危險性。與香豆素類抗凝藥同時應用,使凝血酶原時間延長。

(二)膽汁酸結合樹脂

考來烯胺(消膽胺,cholestyramine)考來替泊(降膽寧,colestipol)

【藥理作用】此類藥物進人腸道后不被吸收,與膽汁酸牢固結合阻滯膽汁酸得肝腸循環與反復利用,從而大量消耗Ch,使血漿TC與LDL-C水平降低。其強度與劑量有關,ApoB(載脂蛋白)也相應降低,但HDL幾無改變對TG與VLDL得影響較小。【作用機制】CH7-а-

羥化酶肝、、

膽汁酸腸道

重吸收考來烯胺腸道絡合物排出體外膽汁酸重吸收膽汁酸

7-а-羥化酶活性CH轉化成膽汁酸肝CH

腸膽汁酸CH吸收肝CH

肝細胞表面LDL受體

LDL向肝中轉移

LDL清除

LDL-C、TC

HMG－CoA

還原酶活性肝合成CH與HMG－CoA還原酶抑制劑合用,降脂作用增強【臨床應用】適用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂蛋白血癥對純合子家族性高Ch血癥無效對Ⅱb型高脂蛋白血癥者,應與降TG與VLDL得藥物配合應用。【不良反應及藥物相互作用】少數人用后可能有便秘、腹脹、曖氣與食欲減退等,一般在兩周后可消失,若便秘過久,應停藥。偶可出現短時得轉氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等在腸腔內與她汀類、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素、口服抗凝藥、脂溶性維生素(A、D、E、K)、葉酸及鐵劑等結合,影響這些藥物得吸收。

二、主要降低TG及VLDL得藥物(一)貝特類【藥理作用】貝特類既有調血脂作用也有非調脂作用。能降低血漿TG、VLDL－C、TC、LDL－C;能升高HDL－C。但就是各種貝特類得作用強度不同,吉非羅齊、非諾貝特與苯扎貝特較強非調脂作用有抗凝血、抗血栓與抗炎性作用等,共同發揮抗動脈粥樣硬化得效應。【作用機制】研究發現貝特類能激活類固醇激素受體類得核受體-過氧化物酶體增殖激活受體α(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-α,PPAR-α),調節LPL、ApoCⅢ、ApoAⅠ等基因得表達,降低ApoCⅢ轉錄、增加LPL與ApoAⅠ得生成,同時促進肝臟攝取脂肪酸,并抑制TG得合成,使含TG得脂蛋白減少。【體內過程】口服吸收快而完全,在血液中與血漿蛋白結合,不易分布到外周組織。最后大部在肝與葡萄糖醛酸結合,少量以原形經腎排出。【臨床應用】

用于原發性高TG血癥對Ill型高脂蛋白血癥與混合型高脂蛋白血癥有較好得療效亦可用于2型糖尿病得高脂蛋白血癥。【不良反應】

主要為消化道反應,如食欲不振、惡心、腹脹等其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。偶有肌痛、尿素氮加、轉氨酶升高,停藥后可恢復。患肝膽疾病、孕婦、兒童及腎功不全者禁用。貝特類增強口服抗凝藥得抗凝活性。與她汀類藥合應用,可能增加肌病得發生。(二)煙酸(nicotinicacid)【藥理作用】煙酸為維生素B族之一,大劑量煙酸能降低血清TG,預防實驗性動脈粥樣硬化,并證明其抗動脈粥樣硬化作用與在體內轉化煙酚胺得作用無關;煙酸降低血漿TG與VLDL,服后1～4h生效。降低LDL作用慢而弱,用藥5～7日生效,3～5周達Emax

與膽汁酸結合樹脂伍用,作用增強,升高血漿HDL最近認為煙酸就是少有得降低LP(a)得藥物【作用機制】

升高HDL就是由于使TG濃度降低導致HDL分解代謝減少所致,有利于Ch得逆行轉運煙酸降低細胞cAMP得水平,使脂肪酶得活性降低,脂肪組織中得TG不易分解出FFA

【應用及不良反應】廣譜調血脂藥,對Ⅱb與Ⅳ型最好。適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL血癥及高LP(a)血癥。皮膚潮紅及瘙癢,刺激胃黏膜,加重或引起消化道潰瘍,偶有肝功異常血尿酸增多、糖耐量降低等。潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。三、降低Lp(a)得藥物

脂蛋白(a)(Lp(a))就是血漿中一種特殊得脂蛋白,其理化性質與組成與LDL有很大得共同性流行病學調查證明,血漿LP(a)升高就是動脈粥樣硬化得獨立危險因素,也就是經皮穿刺腔內冠狀動脈成形術(PTCA)后再狹窄得危險因素。降低血漿LP(a)水平,已經成為防治動脈粥樣硬化研究得熱點。現將有一定療效得藥物列于表

第二節抗氧化劑

氧自由基(oxygenfreeradical)在動脈粥樣硬化得發生與發展中發揮重要作用。已經證明氧化型LDL(Ox-LDL)影響動脈粥樣硬化病變發生與發展得多個過程,LP(a)與VLDL也可被氧化增強致動脈粥樣硬化作用;具抗動脈粥樣硬化效應得HDL也可被氧化,轉化為致動脈粥樣硬化因素。因此,防止氧自由基脂蛋白得氧化修飾,已成為阻止動脈粥樣硬化發生與發展得重要措施。

普羅布考(丙丁酚,Probucol)

【藥理作用】

為疏水性抗氧化劑,抗氧化作用強(為vitE得5-6倍),進人體內分布于各脂蛋白,本身被氧化為普羅布考自由基,阻斷脂質過氧化,減少脂質過氧化物得產生,減緩動脈粥樣硬化病變得一系列過程。能抑制HMG-COA還原酶,使Ch合成減少并能增加LDL得清除,血漿LDL-C水平降低,HDL-C降低,對VLDL、TG影響較少提高HDL數量與活性,增加HDL得轉運效率,使Ch逆轉運清除加快。