1病理生理學(xué)

第十二章缺血-再灌注損傷（Ischemia-reperfusioninjury）

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人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)患者：男，58歲，上午8時，起床后感到胸悶，30min后突感胸前區(qū)劇烈絞痛，9時急診入院。體查：血壓75/50mmHg，意識淡漠，心率65次/min，律齊。心電圖示Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。冠狀動脈造影：右冠狀動脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。診斷：冠心病，心肌梗塞入院治療：立即給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn)行擴(kuò)冠治療。上午10時靜脈點滴尿激酶。10點30分患者出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動（室顫），立即給予除顫，到下午13時反復(fù)發(fā)生室性心動過速、室顫，共計6次。到下午16時，經(jīng)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。Casestudy患者在溶栓再通后為何會發(fā)生頻發(fā)性心律失常？經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）PTCA結(jié)合支架治療冠心病患者，成功率較高，長期生存率較高

冠心病90%1955年，Sewell等在結(jié)扎狗冠狀動脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，部分動物立即發(fā)生心室纖顫而死亡。普遍現(xiàn)象心、腦、肝、腎、肺、胃腸、肢體等

休克微循環(huán)再通冠脈解痙、溶栓、動脈搭橋術(shù)、PTCA

體外循環(huán)下心臟手術(shù)心肺腦復(fù)蘇斷肢再植、器官移植等再灌注損傷的概念（concepte）在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury）在缺血前短暫、間歇地阻斷冠狀動脈，可以減輕因長時間缺血所造成的組織損傷以及心肌梗塞的范圍，而稱之為缺血預(yù)適應(yīng)（preconditioning6

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)再灌注損傷的概念（concepte）在缺血后短暫、間歇地阻斷動脈供血，可減輕再灌注損傷及梗塞范圍，從而獲得與缺血預(yù)適應(yīng)相似的效果，而稱之為缺血后適應(yīng)（postconditioning）7

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)本章要求＊掌握缺血-再灌注損傷概念及發(fā)生機(jī)制

＊熟悉熟悉缺血-再灌注損傷發(fā)生的原因和條件及功能代謝變化＊了解防治原則9第一節(jié)缺血-再灌注損傷的原因及條件

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)一、常見的原因組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)某些新的醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用體外循環(huán)下心臟手術(shù)以及心肺復(fù)蘇等10

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)IRI的原因和條件原因先缺血，后復(fù)灌影響因素

1.缺血時間容易發(fā)生IRI缺血再灌IRI的原因和條件原因先缺血，后復(fù)灌影響因素

1.缺血時間

2.側(cè)支循環(huán)側(cè)支循環(huán)易建立者不易發(fā)生IRI的原因和條件原因先缺血，后復(fù)灌影響因素

1.缺血時間

2.側(cè)支循環(huán)

3.需氧程度

對氧需求高者易發(fā)生IRI的原因和條件原因先缺血，后復(fù)灌影響因素

1.缺血時間

2.側(cè)支循環(huán)

3.需氧程度

4.再灌注條件壓力、溫度、pH值、Ca2+、Na+K+、Mg2+15第二節(jié)缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)一、自由基的作用

二、鈣超載的作用

三、白粒細(xì)胞的作用一、自由基的作用（一）自由基的概念自由基（freeradical）是外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。自由基的種類：16

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)1.非脂性自由基

2.脂性自由基

3.其他自由基1718脂性自由基（L·、LO·

、LOO·

）其他（Cl·、CH3·、NO·

）多價不飽和脂肪酸氧自由基過氧亞硝基陰離子（ONOO-）O2·NO2·OH·20212223241.黃嘌呤氧化酶形成增多2.中性粒細(xì)胞聚集及激活3.線粒體損傷4.兒茶酚胺氧化產(chǎn)物增加25

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機(jī)制IR時自由基生成增多機(jī)制黃嘌呤氧化酶形成增多ATPADPAMP次黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶(XD)黃嘌呤氧化酶(XO)Ca2+依賴性蛋白水解酶黃嘌呤尿酸+H2O2+O2O2·O2·OH·O2缺血期再灌注期鈣泵障礙中性粒細(xì)胞聚集及激活殺滅病原微生物I/RN聚集、激活損傷組織細(xì)胞呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)MPO：過氧化物酶O2·O2線粒體SOD清除H2O4e-e-e-H2O2e-OH·線粒體功能受損ATP↓鈣超載I/R1~2%98~99%4.兒茶酚胺增加和氧化增強(qiáng)29

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機(jī)制

兒茶酚胺增加氧化產(chǎn)物自由基增多各種應(yīng)激交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（+）異丙腎上腺素去甲腎上腺素腎上腺素自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)破壞膜結(jié)構(gòu)不飽和脂肪酸↓液態(tài)性、流動性↓；通透性↑間接抑制蛋白功能鈣泵、鈉泵、鈉/鈣交換體；膜受體促進(jìn)自由基和其它生物活性物質(zhì)生成磷脂酶激活PG、TXA2、LT2.蛋白功能抑制蛋白質(zhì)變性、受體構(gòu)型改變、抑制酶活性3.破壞核酸及染色體OH·染色體畸變、核苷酸堿基改變、DNA斷裂3.核酸及染色體破壞主要表現(xiàn)為32

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（四）自由基引起缺血-再灌注的機(jī)制①染色體畸變②核酸堿基改變③DAN斷裂二、鈣超載的作用鈣超載（calciumoverload）——系指各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象。33

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)二、鈣超載的作用維持細(xì)胞內(nèi)外鈣濃度差的因素：34

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)①細(xì)胞膜對Ca2+的低通透性②鈣與特殊配基形成可逆性復(fù)合物③鈣泵逆電化學(xué)梯度主動轉(zhuǎn)運Ca2+

④肌漿網(wǎng)和線粒體膜鈣泵攝Ca2+增多⑤細(xì)胞膜Na+-Ca2+

交換排Ca2+增強(qiáng)Na+-Ca2+交換體Ca2+-Pr線粒體Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e:10-3M[Ca2+]i:10-7M細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Ca2+泵Ca2+泵釋放通道Ca2+通道肌漿網(wǎng)1.Na+-Ca2+交換異常（1）直接激活（細(xì)胞內(nèi)高Na+對Na+/Ca2+交換體的作用）

Na+/Ca2+交換蛋白的反向運轉(zhuǎn)36

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制Ca2+Na+正常時：Na+內(nèi)流，Ca2+外排Ca2+Na+再灌注時：Na+外排，Ca2+內(nèi)流1.Na+-Ca2+交換異常（2）間接激活（細(xì)胞內(nèi)高H+對Na+/Ca2+交換體的作用）37

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制Ca2+Na+

再灌注時細(xì)胞外H+降低：胞內(nèi)H+外排，Na+內(nèi)流，隨后Na+外流并伴隨Ca2+內(nèi)流Na+H+H+2.蛋白激酶C（PKC）激活38

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制蛋白激酶C對Na+/Ca2+交換蛋白的激活L-鈣通道3.生物膜損傷（1）細(xì)胞膜損傷（2）線粒體膜損傷（3）肌漿網(wǎng)膜損傷（4）溶酶體膜損傷39

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制①細(xì)胞膜對鈣的通透性增強(qiáng)②膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)③膜磷脂降解鈣超載引起IRI的機(jī)制1.促進(jìn)氧自由基生成2.加重酸中毒XDXOCa2+依賴性蛋白酶3.破壞細(xì)胞（器）膜高能磷酸鹽H+ATP酶膜磷脂花生四烯酸溶血磷脂磷脂酶三、白細(xì)胞的作用（一）缺血-再灌注時白細(xì)胞增多的機(jī)制

1.黏附分子生成增多黏附分子——由細(xì)胞合成的，可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間黏附的一類大分子物質(zhì)的總稱，包括：41

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)①整合素②選擇素③細(xì)胞間黏附分子④血管細(xì)胞黏附分子2.趨化因子生成增多組織損傷時，細(xì)胞膜磷脂降解，花生四烯酸代謝產(chǎn)物增多；如：使微循環(huán)中白細(xì)胞進(jìn)一步增加。42

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）缺血-再灌注時白細(xì)胞增多的機(jī)制①白三烯（LT）②血小板活化因子（PAF）③補(bǔ)體④激肽1.微血管損傷（1）微血管血液流變學(xué)改變（2）微血管口徑的改變（3）微血管通透性增高2.細(xì)胞損傷43

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（二）白細(xì)胞介導(dǎo)缺血-再灌注損傷的機(jī)制再灌注損傷的基本機(jī)制自由基生成多44

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)細(xì)胞內(nèi)鈣超載白細(xì)胞激活再灌注45第三節(jié)缺血-再灌注損傷時器官的功能、代謝變化

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)一、心肌缺血-再灌注損傷的變化（一）心功能變化46

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)一、心肌缺血-再灌注損傷的變化心肌頓抑——心肌缺血-再灌注損傷的表現(xiàn)形式之一，自由基和細(xì)胞內(nèi)鈣超載是心肌頓抑的主要機(jī)制。47

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)再心肌頓抑的發(fā)生機(jī)制482.再灌注性心律失常發(fā)生機(jī)制：49

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）心功能變化

（1）再灌注心肌間動作電位時程的不均一（2）Ca2+超載（3）自由基增多（4）纖顫閾降低50

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（二）心肌能量代謝變化嚴(yán)重缺血心肌ATP磷酸肌酸自由基鈣超載再灌注心肌ATP磷酸肌酸ADPAMP腺苷、肌苷次黃嘌呤缺血心肌纖維結(jié)構(gòu)破壞（出現(xiàn)嚴(yán)重收縮帶、肌絲斷裂、溶解）。線粒體極度腫脹、嵴斷裂、溶解，空泡形成、基質(zhì)內(nèi)致密物增多。51

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（三）心肌結(jié)構(gòu)的變化二、腦缺血-再灌注損傷的變化（一）腦能量代謝變化52

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)游離脂肪酸ATP磷酸肌酸葡萄糖cAMPcGMP腦缺血激活磷脂酶再灌注磷脂降解（+）與不飽和脂肪酸反應(yīng)與游離脂肪酸反應(yīng)自由基脂質(zhì)過氧化反應(yīng)53

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（二）腦組織學(xué)變化正常海馬海馬細(xì)胞壞死海馬細(xì)胞凋亡1.興奮性氨基酸毒作用2.自由基的作用3.鈣超載的作用

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