遺傳代謝病的診斷與治療遺傳代謝性疾病:IMD/IEM？遺傳性代謝疾病inheritedmetabolicdisorders,IMD先天性代謝異常

inbornerrorsofmetabolism,IEM

panyLogoIMD/IEM得定義IMD/IEM:由于基因突變導致機體生化物質在合成、代謝、轉運和儲存等方面出現得各種異常(代謝異常和能量缺失等)得總稱。代謝異常:可引起腦神經系統中毒性損傷、體內某些生化物質堆積或缺乏;能量缺失:可導致智力低下和生長發育遲緩,腦損傷腦癱和腦功能障礙;panyLogoIMD/IEM得種類

遺傳代謝病得種類(按生化物質分類)氨基酸苯丙酮尿癥、同型半胱氨酸尿癥、酪氨酸血癥碳水化合物半乳糖血癥、糖原累積癥、果糖不耐受癥有機酸甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥尿素尿素循環障礙(鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥、瓜氨酸血癥)蛋白質家族性高脂蛋白血癥、無白蛋白血癥、轉鐵蛋白缺乏癥脂質高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Fabry病金屬離子肝豆狀核變性、Menkes病激素先天性甲狀腺功能低下、先天性腎上腺皮質增生癥溶酶體病粘多糖病、神經鞘脂病、神經節腦苷脂病過氧化小體病腎上腺腦白質營養不良、Zellweger氏病線粒體病線粒體腦肌病、亞急性壞死性腦脊髓病panyLogoIMD/IEM得病理生理能量代謝障礙代謝性酸中毒血管栓塞其她異常代謝產物堆積低血糖發作高氨血癥遺傳代謝病panyLogo能量合成障礙高氨血癥低血糖發作血管栓塞有機酸中毒β脂肪酸氧化障礙鳥氨酸氨基甲酰轉移酶缺陷癥(OTC)糖原累積病(Ⅰ型)同型半胱氨酸血癥甲基丙二酸尿癥線粒體病Citrin缺陷癥甲基丙二酸尿癥Fabry病丙酸尿癥呼吸鏈異常精氨琥珀酸尿癥半乳糖血癥酪氨酸血癥(I型)瓜氨酸血癥果糖不耐受異戊酸血癥有機酸血癥或丙酮酸羧化酶缺陷癥楓糖尿癥IMD/IEM常見發作類型panyLogoIMD/IEM早期診療得意義發病年齡越早,病情越重,死亡率越高,就是NICU患兒死亡得重要原因之一。發病后常呈進行性加重,常導致早期夭折或終身殘疾,給造成家庭、社會和國家造成沉重負擔。早期診斷、早期治療對患兒預后意義重大,可降低致殘率和死亡率。panyLogo

瘁死嬰兒中,5%由于遺傳代謝病所致

8個因代謝病死亡兒童中,如果應用質譜技術早期發現并進行干預,其中7個可避免死亡。研究報道(3)panyLogoIMD/IEM猝死機制低血糖發作:脂肪酸β氧化障礙、糖原累積癥、有機酸尿癥可導致低血糖發作。患者常于晨起空腹時出現嚴重低血糖而死亡,許多患兒在死亡后才得到病因診斷。代謝產物累積:在代謝紊亂狀態下,體內毒性代謝產物蓄積中毒,如尿素循環障礙導致嚴重高氨血癥,脂肪酸β氧化障礙和有機酸尿癥導致代謝性酸中毒,腦、心、肝、腎等多臟器細胞中毒,功能衰竭。能量衰竭:由于能量合成障礙,一些脂肪酸β氧化障礙、有機酸尿癥、線粒體病患兒急性發作時腦、肝、腎等組織壞死。血管栓塞:同型半胱氨酸血癥、高脂血癥和Fabry病等,由于血管栓塞常導致心腦血管意外,患者猝死發生率很高。

panyLogo主要內容12遺傳代謝病得診斷3遺傳代謝病得臨床表現4遺傳代謝病得治療5幾種遺傳代謝病診療1遺傳代謝病概述panyLogo常見臨床表現具體描述神經系統異常最常見,表現為發育遲緩/倒退,智力低下,驚厥,共濟失調,錐體外系運動障礙等代謝性酸中毒主要見于小分子有機酸代謝病;發病早,病情危重,表現為嗜睡,喂養困難,發作性嘔吐,呼吸異常等;嚴重嘔吐常與進食蛋白質有關,常見于氨基酸病、有機酸代謝病、尿素循環障礙等肝臟腫大或肝功能不全見于糖原累積癥、半乳糖血癥、粘多糖病、神經鞘脂病、肝豆狀核變性等容貌怪異多見于粘多糖病和神經鞘脂病,可見于過氧化物酶體病IMD/IEM得臨床表現(1)panyLogo大家學習辛苦了，還是要堅持繼續保持安靜特殊氣味主要見于氨基酸和有機酸代謝異常。“鼠尿味”(PKU,尿、汗排出苯乙酸增多);“楓糖漿味”(楓糖尿癥,尿支鏈α-酮酸增多);“汗腳味”(異戊酸血癥,血異戊酸增多);“貓尿味”(多種羧化酶缺乏癥)等。皮膚和毛發異常色素減少(PKU、白化病、同型胱氨酸尿癥等);皮膚粘膜色素加深(腎上腺腦白質營養不良);脫發(多種羧化酶缺乏);脆發(Menkes病);皮膚血管角質瘤或皮下結節(Fabry病)。眼部異常角膜混濁(粘多糖病、粘脂病、Fabry病);白內障(半乳糖血癥、同型胱氨酸尿癥、腦腱黃色瘤病、Lowe綜合征);青光眼和晶體半脫位(同型胱氨酸尿癥、Lowe綜合征);眼底黃斑部櫻桃紅點(GM1和GM2神經節苷脂病、尼曼-皮克病等)

耳聾見于粘多糖病,某些神經鞘磷脂病,Menkes病,先天性甲狀腺功能低下,腦白質營養不良IMD/IEM得臨床表現(2)panyLogo實驗室和影像學指標(3)

原因不明得代謝性酸中毒高氨血癥陰離子間隙增大酮中毒、酮尿癥低血糖、低酮性低血糖乳酸性酸中毒高尿酸血癥、血清尿酸降低高甘油三酯血癥中性粒細胞減少血小板減少癥巨幼細胞性貧血B12和葉酸水平降低原因不明得肝功能異常血清和尿肌酐降低骨密度異常(X線)視力異常聽力異常腦白質發育不良(MRI)腦皮質發育不良(MRI)基底節受損(MRI)光滑腦(MRI)腎囊腫、腎結石(B超)脂肪肝(B超)高直接膽紅素血癥腦電圖、肌電圖異常AFP增高(數千甚至數萬倍)電鏡檢查異常(細胞空泡化,線粒體受損等)panyLogo各年齡期各系統表現一般病情嚴重,常需NICU監護;神經系統:吸允、喂養困難或拒食,呼吸異常,心率緩慢,低體溫,驚厥、嗜睡或昏迷,肌張力異常;消化系統:進食后嘔吐、腹瀉、漸進性腹脹,原因不明得肝大和肝功能異常;血液系統:原因不明得貧血、溶血或高直接膽紅素血癥;循環系統:不易解釋得心力衰竭;體液異常:低血糖,高血氨,代謝性酸中毒,尿酮體陽性及異常氣味;不能解釋得同胞新生兒死亡。

新生兒期IMD/IEMpanyLogo危重IMD/IEM得臨床表現新生兒期(一般在生后數小時到數天內)即出現各種臨床表現;大多數患兒病情重,進展快,死亡率高,易猝死;無法解釋、難以糾正得持續性代謝性酸中毒;高乳酸血癥,濃度持續增高并超過3mmol/L;頑固性低血糖;原因不明得心力衰竭;原因不明得肝功能障礙;急性代謝性腦病;其她:黃疸、凝血功能障礙、非免疫性水腫等。panyLogo急性代謝性腦病許多IEM典型表現為急性得危及生命得腦病癥狀。這些癥狀就是中樞神經系統中累積得代謝產物得毒性效應得結果。大多數得此類代謝產物在孕期可以通過胎盤被母體清除,患兒在出生時多表現正常。出生后代謝產物逐漸堆積導致臨床癥狀出現,出現時間可為數小時、數天甚至數月。早期得表現通常就是那些可見于幾乎所有疾病患兒得癥狀,如嗜睡、納差等,最終驚厥和昏迷。不易診斷,極易死亡,需要緊急檢測和治療。panyLogo主要內容12遺傳代謝病得診斷3遺傳代謝病得臨床表現4遺傳代謝病得治療措施5幾種遺傳代謝病得診療1遺傳代謝病概述panyLogo

減少IMD/IEM致殘率和死亡率之關鍵

早診斷！

早診斷又就是早治療得基礎

IMD/IEM得早期診斷panyLogo

依靠醫師臨床經驗得積累？×依賴實驗室檢查手段得進步？√如何才能早診斷？panyLogo

IMD/IEM得診斷路徑step3step3step2step1

基因診斷

酶學診斷

生化診斷

臨床診斷

panyLogo家族史在IMD/IEM診斷中得意義遺傳代謝病患者所生子女;家族中有遺傳代謝病者;患者父母近親結婚;父母所生得前一胎或數胎中有上述臨床表現或早期死亡者;母親有多次不良妊娠/生育史者。panyLogo實驗室診斷

專項檢查新生兒篩查(PKU、G-6-PD)、GC-MS/MS-MS測定血/尿有機酸、氨基酸、脂肪酸、脂酰肉堿譜及水平

一般檢查血/尿分析、CSF常規、電解質、肝腎功能、心肌酶譜、血氣分析/AG、血乳酸、丙酮酸、酮體、血糖、乳酸鹽、血氨、尿酮體、腦電圖、腦CT、MRI

確診項目酶學分析、基因分析、家系研究123panyLogo傳統檢測方法細菌抑制法免疫螢光法氧化-還原法

實驗室檢測方法:傳統技術

缺點-檢測項目少-敏感度與特異性較低-易出現假陽性/假陰性panyLogoGC-MS和MS-MS技術IMD/IEM革命性檢測新技術實驗室檢測方法:新技術panyLogo◆極高得分析效率和廣泛得篩查范圍

GC/MS能在十幾分鐘內完成檢測分析出250種代謝物,檢測診斷出超過100種遺傳代謝病,24-48小時出結果。◆準確得檢測結果

精密儀器對體內生化物質精確無誤得分析,可重復性高。

◆充裕得采樣時間和極強得抗干擾能力

嬰兒出生后即可開始采樣,飲食、補液、糾酸等因素對檢測結果均無影響。

檢測方法:GC-MS/MS-MSpanyLogoGC-MS尿液/濾紙尿標本尿液代謝物譜分析定性/定量診斷氣相色譜/質譜(gaschromatography-massspectrometry,GC-MS)

panyLogo左手將濾紙片帶紅點端捏住,右手捏住對側外端移動表面塑料膜使濾紙暴露出。

123尿標本收集步驟左手捏住塑料膜兩端和濾紙左端,將暴露出來得濾紙部分在尿液中充分浸濕。

取出濾紙并使尿液不滴為止。

panyLogo將塑料膜恢復到原位。

456標本收集步驟使帶字得一面面向外側裝入組裝口袋里。

將組裝袋上得不干膠條揭去后封口。

panyLogo將填好得申請單后面得不干膠條揭去后貼在干燥袋后面

789標本收集步驟通過快遞公司將采尿袋裝入快遞信封中快遞送檢郵寄地址:廣州市天河區員村二橫路26號中山大學附屬第六醫院遺傳代謝病實驗室;電話:,;傳真:;聯系人:方曉露。panyLogo血樣本留取panyLogo實驗室、人員及其設備panyLogoGC-MS檢測報告GC-MS檢測報告1、12h內E-mail發送報告,36h內送達紙質報告;2、負責解釋報告結果和提出治療建議;3、中日雙方實驗室審核分析結果。panyLogo地址:廣州市天河區員村二橫路26號,中山大學附屬第六醫院遺傳代謝病實驗室電話:,傳真:;聯系人:方曉露咨詢醫師:郝虎

咨詢專家:肖昕

聯系方式panyLogo主要內容12遺傳代謝病得診斷及診斷技術3遺傳代謝病得臨床表現4遺傳代謝病得治療5幾種遺傳代謝病得診療1遺傳代謝病概述panyLogo代謝危象(失代償)誘因–“Triggers”觸發因素疾病禁食、感染、發熱、接種、手術蛋白質、能量和碳水化合物代謝障礙攝入高蛋白氨基酸病、有機酸尿癥、尿素循環障礙迅速吸收過多碳水化合物高胰島素血癥、線粒體病果糖、蔗糖果糖不耐受乳糖、乳制品半乳糖血癥高脂飲食脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等藥物(磺胺、非甾體解熱鎮痛藥)卟啉病、G6PD、脂肪酸氧化缺陷代謝危象:Triggers極易導致患兒猝死！panyLogo緊急治療IMD/IEM得實施原則氨基酸和有機酸分析可以確診IMD/IEM,但須在24～72小時內完成。對擬似IMD/IEM患兒:不要一味等待分析結果,應立即實施適當得干預,可以降低死亡率或減少神經系統后遺癥發生率。危重新生兒被懷疑為IMD/IEM(如有機酸血癥或尿素循環缺陷)時,即使最終診斷可能被排外,也應該立即開始治療,及時有效得干預可能就是救命得。panyLogoIMD/IEM得治療目前對于多數遺傳代謝病仍無特殊治療方法,但通過相應得支持或對癥治療,許多IMD/IEM可得到有效控制。IMD/IEM治療原則:減少蓄積、補充需要、促進排泄。氨基酸、有機酸、脂肪酸、糖代謝異常多以飲食治療為主,部分疾患可通過維生素、輔酶等進行治療。近年來,分子生物學技術也開始用于IMD/IEM得治療領域,并已在一些病種取得了成功。panyLogoIMD/IEM得治療

飲食治療→限制前驅物得攝入苯丙酮尿癥低苯丙氨酸飲食高氨血癥低蛋白、高熱量飲食半乳糖血癥無乳糖、無半乳糖飲食家族性高膽固醇血癥限制膽固醇飲食肝豆狀核變性低銅飲食有機酸血癥低蛋白、高熱量飲食脂肪酸代謝病低脂肪飲食,預防饑餓panyLogoIMD/IEM得治療

藥物→補充缺乏物質或輔酶,促進蓄積物得排泄

異型苯丙酮尿癥四氫生物蝶呤、左旋多巴酪氨酸血癥NTBC甲基丙二酸血癥(維生素B12反應型)維生素B12同型半胱氨酸血癥(維生素B6反應型)維生素B6同型半胱氨酸血癥(維生素B6不反應型)甜菜堿異戊酸血癥甘氨酸、左旋肉堿生物素酶缺乏癥生物素、左旋肉堿全羧化酶合成酶缺乏生物素、左旋肉堿肝豆狀核變性D-青霉胺鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥(OTC)瓜氨酸、苯丁酸瓜氨酸血癥精氨酸、苯丁酸糖原病Ⅰ型葡萄糖高乳酸血癥左旋肉堿、二氯乙酸鈉panyLogoIMD/IEM得治療

糾正酶缺陷、基因治療高雪氏病骨髓移植Citrin缺陷癥肝移植Fabry病補充α半乳糖苷酶panyLogo首先就是去除累積得代謝產物,如有機酸中間代謝產物或血氨等積累得代謝產物。若懷疑某病與乳糖、果糖、蛋白質攝入有關,如半乳糖血癥,果糖1,6-DP酶缺乏,苯丙酮尿癥等,對攝入得相關營養物質應該立即停止。高氨血癥得危重患兒血液透析、連續腎臟替代治療(CRRT)必須立即進行,沒有必要等著那些飲食調整、藥物治療或其她輔助得治療措施。對嚴重酸中毒得有機酸血癥新生兒,不管有無高氨血癥,都應考慮血液透析或CRRT。對不伴酸中毒得明顯高氨血癥(尿素循環障礙)得患兒,可持續靜脈滴注(90分鐘以上)10%得鹽酸精氨酸6ml/kg(0、6g/kg)。在瓜氨酸血癥和精氨琥珀酸尿得病人,這樣處理常可使血氨水平迅速降低。對出現呼吸衰竭、腦功能衰竭患兒應及早實施機械通氣。有機酸血癥/高氨血癥得緊急治療(1)panyLogo懷疑為有機酸血癥,應肌注維生素B121mg,以期證實B12敏感得甲基丙二酸血癥。多種羧化酶缺乏患兒對生物素敏感,應口服或鼻飼生物素10mg。有機酸血癥和脂肪酸氧化缺陷癥常常伴發肉毒堿缺乏,疑診患兒在等待結果期間應常規補充肉毒堿(100mg/Kg/d,分4次)。患兒存在明顯持續性酸中毒,常規應用碳酸氫鹽對此類患兒就是不夠得,應大劑量靜脈給予碳酸氫鹽。應用期間,動態監測酸堿狀態并做出相應得調整。有機酸血癥得緊急治療(3)panyLogopanyLogopanyLogo放棄治療？交流-知情-同意！治療后幾天內臨床改善不明顯,患兒就不太可能恢復正常得腦功能。此時,應該同家屬討論停止積極得生命支持等放棄措施。如果診斷明確,預后較為肯定,決定就是否干預和解釋工作并不困難。即使診斷不明,告訴患兒父母其孩子可能患得一組疾病(如丙酮酸代謝或呼吸鏈缺陷性疾病),使其有所了解也很有必要。有時候,一個危重患兒在不抱任何希望得情況下撤掉所有積極治療措施后,也有可能存活下來,但易出現急性頻繁發作并進行性加重,對此情況也應向家長說明。此外,根據患兒腦損害得程度和潛在得疾病,也應同家長討論決定在下次發作時使采取得策略(放棄還就是繼續治療)。panyLogo主要內容12遺傳代謝病得診斷3遺傳代謝病得臨床表現4遺傳代謝病得治療5幾種遺傳代謝病得診療1遺傳代謝病概述panyLogo臨床表現重度智力低下;精神行為異常、癲癇、頭小;頭發出生時黑,逐漸變黃,皮膚白;身體鼠尿異味。panyLogo苯丙酮尿癥(PKU)PKU苯丙尿癥(Phenylketonuria,PKU)一種常染色體隱性遺傳性疾病,致病基因在第12號染色體得12q22-q24、1區域。患者為純合子,其父母均為致病基因得攜帶者。panyLogoPKU遺傳譜系圖雜合子雜合子純合子正常雜合子雜合子panyLogo苯丙氨酸(Phe)代謝途徑

蛋白質|Phe羥化酶,BH4(輔酶)

Phe———————酪氨酸|

|苯丙酮酸尿黑酸||苯乙酸、苯乳酸延胡索酸、草酰乙酸panyLogo臨床表現重度智力低下;精神行為異常、癲癇、頭小;頭發出生時黑,逐漸變黃,皮膚白;身體鼠尿異味。panyLogo經典型PKU:Phe≧1200umol/L(20mg%)中度PKU:Phe≧360umol/L(6mg%)輕度PKU:Phe≧120umol/L(2mg%)惡性PKU:四氫生物喋呤(BH4)缺乏常見得臨床類型panyLogo

Phe測定(MS-MS、GC-MS尿三氯化鐵試驗苯丙氨酸負荷試驗酶學及基因分析其她:腦電圖、CT、MRI檢查智力測試PKU得實驗室診斷panyLogo

治療目標:嚴格控制Phe血濃度。0-3歲:2-4mg/dl;4-9歲:3-6mg/dl。特殊飲食治療:低或無苯丙氨酸飲食就是目前治療經典型PKU最有效方法,供給Phe20-30mg/d或更低;補足蛋白質(2-4g/kg·d)和熱能,供生長發育所需。藥物輔助治療:護肝藥物應用。定期監測血Phe:根據血Phe濃度,調整食譜。PKU得干預panyLogo新生兒高氨血癥

THAN

有機酸血癥

尿素循環障礙

氨得代謝①排氨生物:水生動物;排尿酸生物:鳥和陸生爬行動物;排尿素生物:陸生脊椎動物。②在人類,氨(NH3)在肝臟經尿素循環合成尿素,然后分泌至血流,最終經腎小管吸收由尿排出。③尿素循環任何酶缺陷都會導致血氨含量升高,即所謂高氨血癥(Hyperammonemia)。④新生兒出生后不久即可出現癥狀,如不及時治療可造成大腦不可逆損傷。⑤大腦損傷機制:過量氨可導致谷氨酸和谷氨酰胺增加,一方面直接損害大腦,另一方面使檸檬酸循環中間產物α-酮戊二酸耗竭,能量產生障礙。panyLogo尿素循環途徑panyLogo新生兒高氨血癥診斷思路出生24小時內出現出生24小時后出現早產兒足月兒THAN遺傳性代謝病(有機酸血癥)酸中毒無酸中毒有機酸血癥尿素循環障礙血氨基酸無瓜氨酸瓜氨酸中度增高有精氨琥珀酸瓜氨酸顯著增高無精氨琥珀酸尿乳清酸測定精氨琥珀酸尿癥瓜氨酸血癥低下增高氨甲酰磷酸合成酶缺陷(CPSD)鳥氨酸氨甲酰轉移酶缺陷(OTCD)BurtonB、K、Pediatrics1998

panyLogo鳥氨酸氨甲酰轉移酶缺陷癥

OTCD①鳥氨酸氨甲酰轉移酶缺陷癥(Ornithinetrans-carbamylase

deficiency,OCTD)為X連鎖顯性遺傳,OTC基因定位在Xp21、1。②OTC就是參與氨甲酰基、鳥氨酸合成瓜氨酸得重要活性物質。③OTC缺陷將導致瓜氨酸合成障礙,尿素循環中斷,導致血氨升高、低瓜氨酸/精氨酸血癥、高谷氨酸血癥、尿乳清酸排泄增加等一系列生化異常。panyLogoOTCD得基本特征①臨床表現復雜多樣,無明顯特異性;臨床表現與血氨濃度密切相關,發熱、饑餓、感染、手術等應激狀態時可急性發作。②急性期主要以神經、精神癥狀改變為突出表現;③生化示血氨濃度增高,且與臨床表現密切相關;④血氨基酸定量分析示谷氨酰胺升高,瓜氨酸、精氨酸降低;⑤UP-GC/MS分析示乳清酸、嘧啶含量增高;⑥經皮肝穿刺活檢測OTC酶活性降低或喪失及DNA分析發現突變位點,為確定診斷、指導治療和判斷預后得依據。panyLogoOTCD得干預①早期診斷和治療就是挽救患兒生命得關鍵。②對癥支持治療:③特殊飲食治療:低蛋白飲食,防止高氨血癥得急性發作。④生命支持治療:血液透析、CRRT或機械通氣panyLogoGA升高得代謝性酸中毒

有機酸血癥

脂肪酸氧化障礙

甲基丙二酸血癥

糖原積累病

丙酮酸代謝障礙乳酸循環途徑panyLogo糖酵解和異生途徑panyLogo代謝性酸中毒伴GA增高乳酸正常乳酸增高有機酸異常有機酸正常有機酸血癥有機酸異常丙酮酸正常或降低乳酸/丙酮酸增高丙酮酸增高乳酸/丙酮酸正常二羧酸尿癥脂