第15章

鎮靜催眠藥3.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥鎮靜催眠藥鎮靜催眠藥指能選擇性抑制中樞神經系統引起鎮靜和近似生理性睡眠的藥物。較小劑量時表現出鎮靜作用，中等劑量表現出催眠作用較大劑量時具有抗驚厥作用。中毒劑量可致呼吸麻痹而死亡鎮靜催眠藥長期使用可出現耐受性和依賴性，應嚴格控制使用。劑量不同能緩和激動，消除躁動，恢復安靜情緒精神藥品

能促進和維持近似生理睡眠23.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥夢境睡眠的生理周期NREMSREMS

NREMSREMS

NREMS

REMS

NREMS1期

2期

3期

4期

0期

快動眼睡眠期rapideyemovementsREMS睡眠潛伏期非快動眼睡眠期（NREMS)SWS夜驚和夜游癥藥物縮短,停藥后反跳性延長生長激素明顯↑，有助于機體的發育和消除疲勞對神經系統發育和維持正常腦功能起著重要作用33.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥理想的催眠藥應能依需要糾正各種類型的失眠(難入睡、易醒、早醒等)，引起完全類似于生理性的睡眠縮短睡眠誘導期，延長睡眠延續期，減少覺醒次數治療睡眠障礙：暫時或間歇性失眠者43.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥

分類苯二氮類（BDZs）1960s巴比妥類1903年其它53.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥1,4-苯并二氮的衍生物激動劑:5位-苯環

R7位-吸電子基團

(Cl或NO2)拮抗劑:5位-酮基

4位-甲基

(氟馬西尼)5第一節苯二氮卓類苯二氮卓類(benzodiazepines,BDZs)

【分子結構】此類藥物是苯并二氮環上的氫被不同基團取代后的產物。基本藥理作用類似，以地西泮(diazepan)為代表是最常用的鎮靜和抗焦慮藥63.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥【常用藥物】長效類：t1/2≥20h,地西泮（安定）、氟西泮中效類：t1/2

＞6?20h,氯氮卓、奧沙西泮短效類：t1/2

＜6h,三唑侖73.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥[藥理作用與臨床用途]抗焦慮作用鎮靜催眠抗驚厥抗癲癇中樞性肌肉松弛其他

抗焦慮作用選擇性高,用于各種焦慮癥。抗焦慮作用可能是通過作用于邊緣系統苯二氮類受體而實現。

抗驚厥作用較強，臨床上輔助治療破傷風、子癇、藥物中毒和小兒高熱驚厥；抑制癲癇病灶異常放電擴散，地西泮iv是癲癇持續狀態的首選藥

小劑量抑制腦干網狀結構下行系統對神經元的異化作用，大劑量增強脊髓神經元的突觸前抑制，抑制多突觸反射，引起肌肉松弛。可緩解大腦和脊髓損傷引起的肌肉僵直，也可緩解關節病變、腰肌勞損等所致的肌肉痙攣暫時記憶缺失大劑量抑制呼吸循環麻醉前給藥減少消化液分泌

抗焦慮作用及暫時記憶缺失作用——地西泮iv.可用于：麻醉前給藥和復合麻醉的組成部分；也用于心臟電復律術或內窺鏡檢查。地西泮（diazepan）——本類代表藥

具有鎮靜催眠作用，產生較近似生理性睡眠。優點：

⑴安全范圍大⑵對REMS時相影響較小(NREMS2期延長、4期縮短)，停藥反跳現象較輕。⑶依賴性、戒斷癥狀較輕⑷醒后無明顯后遺效應⑸幾乎無肝藥酶誘導作用83.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥GABAA受體—BZ受體—氯離子通道復合體學說

[作用機制]93.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥3.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥[作用機制]

BDZ與GABAA受體BDZ類結合位點結合↓促進抑制性遞質GABA與GABAA受體結合

↓增加Clˉ通道開放頻率↓

Clˉ內流↑

↓

突觸后膜（下級神經細胞）超極化↓突觸后抑制效應↑沒有GABA存在時,BZ類不能直接開放Cl-通道113.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥[體內過程]一些活性代謝產物t1/2比其母體長，防蓄積。

[不良反應]1.中樞抑制反應:駕駛員等機械操作者禁2.過敏反應3.iv.偶致血栓性靜脈炎，呼吸及循環抑制—iv.過量、速度過快,嬰兒和重癥肌無力者禁用4.耐受及依賴性:長期服用,突停戒斷癥狀5.致畸:妊娠3月內禁用。6.急性中毒

:救治用BZ-R阻斷藥氟馬西尼123.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥其他苯二氮類藥物特點藥名作用特點臨床用途氯氮長期用防蓄積抗焦慮、催眠、戒酒癥狀氟西泮催眠作用較好治焦慮所致失眠最優硝西泮催眠作用明顯同地西泮艾司唑侖鎮靜、催眠強同地西泮奧沙西泮催眠稍弱抗焦慮及伴焦慮失眠三唑侖誘導入睡迅速治療各型失眠133.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥第二節巴比妥類【分子結構】巴比妥類為巴比妥酸的衍生物母核巴比妥酸本身并無中樞作用C2上O和C5上兩個H被不同基團取代后才有中樞抑制作用。143.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥

[特點]巴比妥類藥物是普遍性中樞抑制藥隨劑量由小到大,其中樞抑制作用逐漸增強,相繼出現鎮靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用。過量(10倍催眠劑量)時則抑制延髓生命中樞,造成呼吸抑制,甚至致死。153.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥

巴比妥類藥

苯二氮卓類藥昏迷麻醉

催眠

鎮靜

中樞效應增加劑量

163.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥

[藥理作用和臨床用途]1.鎮靜、催眠顯著縮短REMS,久用易產生耐受性、依賴性,加之安全性差,很少用。

2.抗驚厥有強大的抗驚厥作用，根據用藥目的選擇藥物和給藥途徑。

抗癲癇苯巴比妥用于治療癲癇強直-陣攣發作和癲癇持續狀態。3.麻醉或麻醉前給藥麻醉劑量接近于中毒劑量,硫噴妥鈉用于誘導麻醉,其它藥物僅麻醉前給藥，效果不如地西泮。4.增強中樞抑制藥的作用173.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥巴比妥類藥物的作用與用途類別

藥物

顯效時間(h)

維持時間(h)主要用途消除途徑長效類苯巴比妥0.5

16

8抗驚厥,癲癇肝、腎中效類戊巴比妥異戊巴比妥0.25

0.53

6抗驚厥,麻醉前給藥主要肝臟短效類司可巴比妥0.252

3抗驚厥,鎮靜催眠主要肝臟超短效類硫噴妥鈉美索比妥iv.立即0.25誘導麻醉,短時麻醉肝臟3.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥【作用機制】1.巴比妥類通過激活GABAA受體，增強GABA介導的Cl-內流。較高濃度抑制Ca2+依賴性遞質釋放,呈現擬GABA作用,即在無GABA時能直接促進Cl-內流。巴比妥類是通過延長Cl-通道的開放時間來增加Cl-內流。2.抑制興奮性遞質谷氨酸介導的除極。193.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥[不良反應]1.后遺效應服藥次日宿醉反應.2.耐受性反復用藥,中樞神經系統對其產生適應性+本類藥誘導肝藥酶.3.依賴性反復用藥后產生,應按精神藥品管理,不斷更換它類藥物可避免.4.呼吸抑制5.過敏反應皮疹,血管神經性水腫,剝脫性皮炎.急性中毒解救：維持呼吸與循環,積極排出藥物（堿化尿液與血液）,同時用中樞興奮藥.[禁忌癥]嚴重肝功能不全,支哮,顱腦損傷203.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥苯二氮卓類與巴比妥類的比較苯二氮卓類巴比妥類抗焦慮選擇縮短REMS后遺作用中樞性肌松麻醉作用安全范圍依賴性作用機制大+±有無大較輕GABA存在時，促GABA與GABAA結合,增加Cl-通道開放頻率小+++++無有較小較重 無GABA存在時，增加Cl-通透性，延長Cl-通道的開放時間213.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥其它鎮靜催眠藥

唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆新一代BDZ類受體激動藥，主要用于原發性失眠癥和精神失常引起的睡眠障礙起效快，不良反應少，無成癮及戒斷癥狀水合氯醛治療量催眠作用強而可靠。抗驚厥:需大劑量用途：少用作安眠藥，10％水合氯醛灌腸用于子癇、破傷風、小兒高熱驚厥。缺點：黏膜刺激，惡心嘔吐、心肌抑制。223.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥思考題1.苯二氮卓類代表藥是哪個？2.簡述地西泮的藥理作用與臨床應用3.論述苯二氮卓類藥物的作用機制4.苯二氮卓類藥物為什么可取代巴比妥類用于鎮靜催眠？5.巴比妥類藥物中毒如何解救？233.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥中樞興奮藥中樞興奮藥是能提高中樞神經系統功能活動的一類藥物。根據主要作用和作用部位可分為三類：(1)大腦皮層興奮藥,如咖啡因等;(2)呼吸興奮藥,如尼可剎米等;(3)大腦功能恢復藥,如吡拉西坦等。該分類是相對的,隨劑量增加,其作用部位隨之擴大,過量均興奮脊髓引起驚厥。243.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥主要興奮延腦呼吸中樞的藥物

主要用于對抗中樞抑制藥中毒或某些傳染病引起的中樞性呼吸衰竭。由于：作用短暫，反復用藥才能維持呼吸。選擇性低，安全范圍小，興奮呼吸中樞劑量與致驚厥劑量之間距離小。故應用限于短時能糾正的中樞性呼衰。臨床上主要采用呼吸機維持呼吸。253.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥主要興奮延腦呼吸中樞的藥物

尼可剎米(nikethamide,可拉明)[藥理作用]

治療量(1)直接興奮呼吸中樞,中樞抑制時更明顯;(2)反射性興奮呼吸中樞;(3)對血管運動中樞有微弱興奮作用。選擇性高,作用溫和,安全范圍較大[用途]各種原因所致中樞性呼吸抑制：對肺心病和嗎啡所致效好;對巴比妥類效差。[不良反應]過量血壓

,肌震顫,驚厥。

263.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥

二甲弗林

(dimefline，回蘇靈)直接興奮呼吸中樞,作用強、快、短;安全范圍小，過量易致驚厥。主要用于各種原因所致中樞性呼吸抑制,對肺心病有蘇醒作用。iv.需稀釋后緩慢注射;嗎啡中毒(興奮脊髓)時禁用。273.4鎮靜催眠藥和中樞興奮藥洛貝林(lobeline,山梗菜堿)反射性興奮呼吸中樞,作用快、弱、短暫,安全范圍大。用于新生兒窒息,小兒感染性疾病所致呼吸衰竭,