第七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥主要疾病:帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又稱震顫麻痹,就是錐體外系功能紊亂所引起得一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。DAAch正常人DAAch帕金森病人發(fā)病機(jī)制

帕金森病得治療方法:重新調(diào)整兩類遞質(zhì)得平衡,主要就是補(bǔ)充多巴胺或增強(qiáng)多巴胺受體功能,其次就是降低乙酰膽堿得作用。抗帕金森病藥物分類擬多巴胺類藥物多巴胺前體藥:左旋多巴左旋多巴增效藥:卡比多巴、芐絲肼、司來(lái)吉蘭、硝替卡朋等多巴胺受體激動(dòng)藥:溴隱亭、培高利特等促多巴胺釋放藥:金剛烷胺抗膽堿藥:苯海索、苯扎托品

L-dopa在體內(nèi)就是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺得中間產(chǎn)物,為DA前體物,現(xiàn)已人工合成。

(一)多巴胺前體藥左旋多巴(levodopa,L-dopa)體內(nèi)過(guò)程口服,吸收迅速,血漿t1/2為1-3h。吸收后,大部分在肝、胃腸粘膜即被脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺。DA進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)得不到用量得1%。可引起外周不良反應(yīng)。若同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑(卡比多巴)可提高療效,減少不良反應(yīng)。(二)外周脫羧酶抑制劑卡比多巴(carbidopa)與芐絲肼(benserazide)就是外周脫羧酶抑制劑,不易進(jìn)入中樞,它們抑制外周多巴胺脫羧酶,阻止左旋多巴在外周降解,使循環(huán)中得左旋多巴得量增加5-10倍,促使多巴胺進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。與左旋多巴合用,既可減少其用量,又可降低對(duì)心血管系統(tǒng)得不良反應(yīng)。Dopa脫羧酶抑制劑↓抑制L-dopa在外周得脫羧↓血L-dopa↑↓腦組織L-dopa↑↓腦組織DA↑特點(diǎn):單用無(wú)效,與L-Dopa合用療效↑卡比多巴與L-dopa1:10混合稱心寧美芐絲肼與左旋多巴1:4混合為美多巴。12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢問(wèn)和交流DA神經(jīng)元釋放出來(lái)得DA與左旋多巴在紋狀體內(nèi)經(jīng)酶作用脫羧形成得DA,必須與DA受體結(jié)合才能發(fā)揮生理作用。DA受體可分為D1與D2兩個(gè)家族,D1家族受體包括D1與D52個(gè)亞型,主要位于突觸后;D2受體家族包括D2、D3與D43個(gè)亞型,分別位于突觸前與突觸后。多巴胺受體激動(dòng)劑能選擇性地激動(dòng)多巴胺受體,特別就是選擇性地激動(dòng)D2受體,從而發(fā)揮作用。

(三)多巴胺受體激動(dòng)劑

化學(xué)名為4-[2-(二丙氨基)乙基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽本品就是一種強(qiáng)效得選擇性、非麥角堿類多巴胺D2受體激動(dòng)劑。用于治療PD。它作用于紋狀體內(nèi)突觸后受體,補(bǔ)償DA得不足,提高交感神經(jīng)緊張性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明本品對(duì)DA有直接得中樞性激動(dòng)活性,作用強(qiáng)度中等,但持續(xù)時(shí)間較短。鹽酸羅匹尼羅化學(xué)名:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-正丙氨基苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物;普拉克索就是非麥角堿類衍生物,高度選擇性地作用于多巴胺D2受體,可以單獨(dú)使用治療早期PD,也可與DA合用治療晚期癥狀鹽酸普拉克索(PramipexoleDihydrochloride)(四)其它酶抑制劑就是選擇性極高得MAO-B抑制劑,可選擇性抑制中樞得MAO-B型,抑制紋狀體中得DA降解,其結(jié)果就是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA,從而加強(qiáng)L-dopa得療效。降低后者用量,減少外周副反應(yīng),并能消除長(zhǎng)期使用左旋多巴出現(xiàn)得“開(kāi)-關(guān)反應(yīng)”。又就是抗氧化劑,阻滯DA氧化應(yīng)激過(guò)程中OH-得形成,從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元,延緩PD癥狀得發(fā)展。(五)谷氨酸受體拮抗劑谷氨酸受體亞型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,通過(guò)拮抗海馬與大腦皮層中較多得興奮性氨基酸受體——NMDA受體,防止興奮性毒素?fù)p害黑質(zhì)-紋狀體DA神經(jīng)元,而起治療PD得作用。美金剛(Memantine)與利魯唑(Riluzole)為谷氨酸受體拮抗劑。第二節(jié)抗阿爾茨海默病藥物

Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs一、抑制Aβ形成與沉積得藥物(DrugsofInhibitingAβformationandDeposition)β-淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)二、膽堿能系統(tǒng)改善藥物(DrugsofImprovingCholinergicSystem)

膽堿能缺失學(xué)說(shuō)乙酰膽堿就是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要得神經(jīng)遞質(zhì)之一。乙酰膽堿存于軸突囊泡,它先被轉(zhuǎn)乙酰輔酶合成,后又被乙酰膽堿脂酶(AChE)分解。研究表明90%AD患者在神經(jīng)沖動(dòng)傳輸過(guò)程中缺乏ACh。

PAStheoxyanionhole

anionicbindingsite

CAStheacyl-bindinglocus1、乙酰膽堿前體藥物卵磷脂與膽堿,療效差,很少應(yīng)用2、乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)鹽酸多奈哌齊(DonepezilHydrochloride)

化學(xué)名:2-[(1-芐基哌啶基-4-基)甲基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1-茚