今日主題多模式鎮痛新理念

多模式鎮痛更有效安全什么是疼痛？

國際疼痛研究會（IASP）對疼痛的定義是：“疼痛是一種令人不愉快的感覺和情緒上的感受，伴隨著現有的或潛在的組織損傷”。由組織損傷所致的不愉快情緒感受正常疼痛感受曲線刺激強度異常性疼痛（allodynia）刺激導致的疼痛強度×疼痛反應的敏感性增強刺激導致的疼痛強度×正常疼痛反應×痛覺敏化0.99.21.SamadTA,etal.Nature.2001;410(6827):471-52.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-131068420痛覺超敏(hyperalgesthesia)疼痛強度炎性通路激活是產生痛覺超敏、異常性疼痛的基礎1.SamadTA,etal.Nature.2001;410(6827):471-52.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13各種鎮痛措施目的是抑制痛覺超敏,提高痛閾正常疼痛感受曲線刺激強度異常性疼痛（allodynia）刺激導致的疼痛強度×疼痛反應的敏感性增強刺激導致的疼痛強度×正常疼痛反應×痛覺超敏(hyperalgesthesia)各種鎮痛措施9.20.95.51086420痛覺敏化疼痛強度減輕疼痛降低死亡率盡早出院幫助快速恢復改善生活質量聯合使用不同作用機制的鎮痛藥物，或不同的鎮痛措施，通過多種機制產生鎮痛作用，以獲得更好的鎮痛效果，而使藥物副作用減少到最低現在更提倡多模式鎮痛DahlJB,etal.BrJAnaesth.1990,64(4):518-520.KehletH,DahlJB.AnesthAnalg.1993,77(5):1048-1056.現在更提倡多模式鎮痛CurrentOpinioninAnaesthesiology2006,19:551–55

Anesthesiology2003;98:151–5中華實用外科雜志，2005；25（1）；11-3

外周神經元背角脊根神經節疼痛NSAIDs抑制COX過量表達降低中樞敏化傳入調制外周傷害感受器損傷阿片類藥物與阿片受體結合產生鎮痛作用NSAIDs抑制COX過量表達降低外周敏化多模式鎮痛的理論基礎藥物聯合鎮痛的理論基礎阿片類藥物僅阻斷中樞痛覺傳導，不能抑制外周炎癥反應；NASIDs可抑制外周致痛的炎癥因子，同時減少中樞COX-2表達上調以抑制中樞痛覺超敏NSAIDsCNSDrug,2007;21(3),185-211多種藥物聯合鎮痛AnesthAnalg.1993;77:1048-56.Digestion.1991;49:198-203.鎮痛機制互補，具協同作用，增強鎮痛效果；減少每種鎮痛劑的劑量；可能減輕藥物的不良反應；阿片類藥物NSAIDs

對乙酰氨基酚神經阻滯劑協同作用ConcernsOpioid社會潛在成癮性的擔憂臨床醫師惡心、嘔吐呼吸抑制病人不良反應阿片類藥物副作用日益引發關注

Anesthesiology2004;101:212–27ClinTechEquinePract,2007,6:126-134

多種鎮痛方式聯合鎮痛專家共識對多模式鎮痛的推薦輕度疼痛中度疼痛重度疼痛如:腹股溝疝修補術靜脈曲張腹腔鏡檢查(1)對乙酰氨基酚和局麻藥傷口浸潤(2)NSAIDs(排除禁忌證)(3)區域阻滯加弱阿片類藥物或曲馬多或必要時使用小劑量強阿片類藥物靜脈注射如:髖關節置換術子宮切除術頜面外科(1)對乙酰氨基酚和局麻藥傷口浸潤(2)NSAIDs(排除禁忌證)(3)外周神經阻滯(單次或持續注射)或曲馬多或阿片類藥物注射(PCIA)如:開胸術上腹部手術大血管(主動脈)手術全膝、髖關節置換術(1)對乙酰氨基酚和局麻藥傷口浸潤(2)NSAIDs(排除禁忌證)

(3)硬膜外局麻藥復合阿片類或外周神經阻滯或神經叢阻滯或曲馬多或阿片類藥物注射(PCIA)多模式鎮痛效果更優AnesthAnalg2003;96:469–7多模式聯合鎮痛組硬膜外鎮痛組靜脈鎮痛組Anesthesiology2005;103:1296–1304圍手藥物聯合鎮痛臨床獲益差別顯著Fig.3.Visualanalogscale(VAS)scoreforpainintensityatrestat24h(0–10cm)急性疼痛管理組織(APS)的新概念鎮痛措施的執行病人主管醫師和護士接收病人，監測和評估鎮痛，與APS聯系。

APS組成人員麻醉科醫師，PACU和病房護理人員，也可吸收外科專業醫師。APS的任務定期巡視鎮痛病人，檢查鎮痛裝置的運行或醫囑執行情況，評估治療效果及副作用，處理相關問題。電子泵運行參數VAS、運動評分、生命體征病人主管感覺不良反應及處理病人的反饋意見遠期痛的發生疼痛管理中心生成系列電子病歷無線傳送多模式鎮痛中之NSAIDs

NSAIDs是多模式鎮痛中的重要藥物

非甾體抗炎藥(NSAIDs)

(Non-SteroidAnti-Inflammatory

Drugs)

人類使用非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬人使用NSAIDs，僅美國每年就有7～10億張NSAIDs處方。在國內，NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應的發生率之高，同樣不容忽視。在所有有關藥物不良反應的報道中，NSAIDs占25％。作用機制:現在使用的NSAIDs花生四烯酸環氧化酶COXPGG2支氣管收縮血管擴張抗血小板聚集膜磷脂PLA2甾體抗炎藥非甾體抗炎藥XXPGH2PGI2PGE2PGF2TXA2血小板聚集收縮血管TXA2合成酶PGI2合成酶血管內皮血小板脂氧酶5-HPETELTS過敏、炎癥支氣管收縮有關COX同功酶的傳統認識血栓素A2

前列環素 前列腺素E2(血小板) (胃腸粘膜)(腎)花生四烯酸

炎性前列腺素促發炎癥傳統NSAIDs副作用抗炎鎮痛作用生理保護功能內毒素,細胞因子,有絲分裂原抑制抑制激活COX-1要素酶COX-2誘導酶昔布高效抗炎鎮痛避免胃腸道不良反應更新的COX同功酶理論PainInflamation

COX-1不僅參與生理過程，還參與病理過程（炎癥、痛覺維持等）COX-2不僅參與病理過程，還參與體內多個器官（腦、腎臟、心臟等）的生理過程

COX-1參與關節炎疼痛過程Physiol.Res.2009,58:419-25模型大鼠疼痛在第5天達到峰值，以后保持穩定狀態；COX-2在第5天時mRNA和蛋白表達最高；COX-1mRNA和蛋白表達一直在增加，在31天達到峰值；提示COX-1和痛覺維持密切相關。鞘內注射SC-560（SCOX-1I）與NS-398（SCOX-2I）。

COX-1與實驗性關節疼痛痛覺維持密切相關蛋白相對含量

mRNA相對含量

關于COX-2的新認知生理情況下：COX-2在大腦、腎臟、心臟、輸精管表達較多COX-2具有促進胃腸道組織修復作用基礎實驗及臨床實踐均證實：COX-2在這些器官的正常生理功能的維持必不可少！

COX-2具備生理功能AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2親水的“側袋”N-端N-端疏水“通道”523位有結構較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的“側袋”“封閉”523位有結構較小的纈氨酸(valine)讓親水的“側袋”可以形成在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片斷COX-1和COX-2的結構COX-1N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結合COX-2N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結合傳統NSAID的羧基端與COX-1和COX-2在120位的精氨酸結合AdaptedfromKurumbailetal,1996花生四烯酸傳統NSAID:

花生四烯酸COX-2親水的“側袋”N-端C-端活性片斷CSI結構中的苯基與疏水的“通道”結合花生四烯酸在120位置的精氨酸(Arginine)AdaptedfromKurumbailetal,1996特異性COX-2抑制劑

NSAIDs與阿片類藥物聯合鎮痛阿片節儉效應阿片類藥物不良反應顯著減少加強鎮痛效果AnesthAnalg2005;100:757–73聯合NSAIDs鎮痛增強鎮痛效果Anesthesiology2005;103:1296–1304聯合NSAIDs鎮痛減少阿片類不良反應Anesthesiology2005;102:1249-60Anesthesiology2005;102:1249-60PCA使用NSAIDs聯合鎮痛降低惡心發生PCA使用NSAIDs聯合鎮痛降低嘔吐發生Anesthesiology2005;102:1249-60Anesthesiology2005;102:1249-60PCA使用NSAIDs聯合鎮痛降低嗜睡的發生凱紛靜脈注射前體藥物從脂微球中釋放氟比洛芬

發揮藥理作用水解COX-1/COX-2鎮痛、抗炎凱紛：以脂微球為載體的靶向制劑AdvancedDrugDeliveryReviews1996,20;203-7

中國新藥雜志.2004,13（9）;846-8

氟比洛芬新劑型脂質體親水凝膠骨架片微球透皮給藥制劑

固體分散體環糊精包合物氟比洛芬注射劑靶向制劑醫學綜述.2009;15(17);2676-8中國藥劑學雜志.2009,7(3);198-204藥學實踐雜志1999,17(2);97-101PCIA使用氟比洛芬酯獲益

PCIA加入氟比洛芬酯

100-200mg術前、術中使用氟比洛芬酯50-100mg麻醉性鎮痛藥物用量減少30-50%SFDA唯一批準PCIA使用的NSAIDs氟比洛芬酯持續靜脈給藥（Mean±SD，n=10）

2016121824

01345678910VAS

疼痛評分變化（Mean±SD，n=10）1612012345

678910(μg/ml)18

hourJSPA.1996;9(1):19-22.鎮痛治療窗1.56μg/ml鎮痛不足24

藍色曲線為傳統劑型NSAIDs藥物持續給藥藥物濃度綠色曲線為氟比洛芬酯（凱紛）24小時以后平均血藥濃度保持1.56μg/mlDataonFile

PCIA氟比洛芬酯聯合芬太尼鎮痛不良反應DataonFile

PCIA氟比洛芬酯聯合芬太尼鎮痛不良反應DataonFile

不良反應

I.v.PCA 對照組

呼吸遲緩(RR<10/min) 1.6 % (332) 1.1 % %(367)

低氧血癥(SaO2<90%) 15.2 % (92) 18.2 %(88)

惡心 19.0% (252) 22.5%(253)

嘔吐 18.1% (83)20.5%(83)

惡心和/或嘔吐 30.9% (440) 31.1% (450)

鎮靜 25.7 %(261) 30.6%(258)

搔癢 17.9 (263) 15.1% (284)

尿潴留 17.9% (220) 19.1 % (220)Walder

BetalActaAnesthScand2001;45:795-804椎管內阻滯減少死亡率和發病率益處來自應用局部麻醉并非避免全麻的應用★30天內的隨機死亡RodgersAetal.BMJ2000;32:1-12PCEA和PCIA、肌肉鎮痛比較Meta分析資料共計收集165項研究，20,000病例三種鎮痛方法，即靜脈、肌肉和PCEAIMPCIAPCEA中度疼痛67.235.820.9嚴重疼痛29.110.47.8完全無痛45471BlockBM,etal.JAMA,2003,290:2454~2463.PCEA疼痛控制的Meta分析BlockBM,etal.JAMA,2003,290:2454~2463.PCEA與PCIA–

Meta-AnalysisCLWu,etal.Anesthesiology2005;103:1079-88硬膜外鎮痛的療效-薈萃分析

硬膜外(局麻藥和/或阿片類藥物)vs腸外阿片類藥物1404項研究，包括44項胸段硬膜外鎮痛（TEA）和腰段硬膜外鎮痛（LEA）VAS評分（mm）LEA或TEA中，單用阿片類藥物硬膜外鎮痛的效果并不優于腸外阿片類藥物鎮痛BlockBM,LiuSS,RowlingsonBA,etal.JAMA2003;290:2455-63

BallantyneJC,etal.AnesthAnalg1998;86:598–612硬膜外鎮痛更好Meta-analysis，n=188(1971-2006)，n=5904硬膜外鎮痛與下列相關-降低肺炎的發生風險(OR0.54)-1971-2006年間，使用硬膜外鎮痛，肺炎的發病率未改變(保持在8%)。而施行全身性鎮痛肺炎發病率有所降低(從34%降到12%)-改善肺功能-降低心肌梗死的發生風險(NNT48)低血壓(OR2.0)、尿潴留(OR2.2)和瘙癢(OR6.5嗎啡，OR3.1芬太尼，OR1.1舒芬太尼)的風險增加

PoppingDMetalArchSurg2008;143:990-999FlisbergP,etal.Painreliefandsafetyaftermajorsurgery.Aprospectivestudyofepiduralandintravenousanalgesiain2696patients.ActaAnaesthesiolScand.2003,47(4):457-465.TEA與GA對肺容量和拔管時間的影響硬膜外局麻藥和全身阿片比較硬膜外單純嗎啡和局麻藥比較16RCT硬膜外鎮痛組n=406，胃腸外組(對照)n=400硬膜外鎮痛與下列相關:-降低疼痛評分(第一天WMD15mm，第二天18mm)-縮短腸梗阻持續時間(WMD1.6天)-瘙癢發生率增加(OR

4.8)-尿潴留發生率增加(OR4.3)-低血壓增加(OR

13.5)-對住院時間無影響MarretEetalBrJofSurgery2008;95:1331-1338BeattieWSetalAnesthAnalg2001;93:853-8:74RCT胸段硬膜外鎮痛、椎旁、鞘內、肋間和胸膜間神經阻滯的相互比較以及和全身性阿片類藥物應用的比較椎旁阻滯-與胸段硬膜外鎮痛效果近似但較少發生低血壓-相比全身性鎮痛，可減少肺部并發癥(胸段硬膜外鎮痛沒有)胸段硬膜外鎮痛優于鞘內和肋間神經阻滯(而鞘內和肋間神經阻滯優于全身性鎮痛）胸膜間阻滯鎮痛不充分

“建議使用胸部硬膜外鎮痛加阿片類藥物或LA持續椎旁阻滯”。如果沒有可能或有禁忌癥，建議鞘內使用阿片類藥物或肋間神經阻滯，盡管其鎮痛時間欠充分”

AnesthAnalg2008;107:1026-40Perkin