利魯唑口服混懸液藥物基本信息有效性創新性010305安全性公平性0204目錄1、藥物基本信息Globalvariationinprevalenceandincidenceofamyotrophiclateralsclerosis:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofNeurologyvolume267,pages944–953(2020)參照《利魯唑口服混懸液說明書》參照藥品建議：通用名稱：注冊規格：中國大陸首次上市時間：目前大陸地區同通用名稱藥品的上市情況：全球首個上市國家/地區及上市時間：是否為OTC藥：利魯唑片[賽諾菲（北京）制藥有限公司]否法國，2013年11月19日沒有同通用名藥品上市2022年5月31日300ml:1.5g利魯唑口服混懸液適應癥：本品適用于延長肌萎縮側索硬化（ALS）患者的生命或延長其發展至需要機械通氣支持的時間。中國每年發病率約0.6/10萬人，患病率約3.1/10萬人，患病人數將近50000人1

。大陸地區發病率及年發病患者總數：成人和老年人：成人或老年人每日推薦劑量為100mg（每12小時50mg）。增加每日劑量并不能顯著提高預期益處。推薦每天分兩次給藥，每次給藥10ml（10ml相當于50mg利魯唑）。如漏服一次，按原計劃時間服用下一次。根據藥代動力學數據，本品在老年人群中使用無特殊說明。本品不需要其他液體進行稀釋，搖勻后口服給藥，通過帶刻度的給藥注射器進行給藥。應在餐前至少1小時或餐后2小時給藥，給藥前將藥瓶輕輕搖晃至少30s。給藥方法：用法用量：1、藥物基本信息肌萎縮性側索硬化癥（ALS），是一種進行性、最終致命的神經退行性疾病，其特征在于控制自主肌肉運動的中樞神經系統神經細胞逐漸變性，發病年齡平均55歲，平均生存期為3-5年。中國每年發病率約0.6/10萬人，患病率約3.1/10萬人，患病人數將近50000人1

。肌萎縮性側索硬化癥的癥狀包括痙攣、痙攣、疼痛、肌肉痙攣和吞咽困難，絕大多數ALS患者([80%])最終都會出現吞咽困難，無論該疾病的發病部位是球根還是脊髓，而經皮內鏡下胃造口術(PEG)的植入是一個非常頻繁的事件。2Globalvariationinprevalenceandincidenceofamyotrophiclateralsclerosis:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofNeurologyvolume267,pages944–953(2020).ImpactofPercutaneousEndoscopicGastrostomy(PEG)ontheEvolutionofDiseaseinPatientswithAmyotrophicLateralSclerosis(ALS).RiluzoleOralSuspension:BioavailabilityFollowingPercutaneousGastrostomyTube-modeledAdministrationVersusDirectOralAdministration.參照《利魯唑口服混懸液說明書》在肌萎縮側索硬化癥（ALS)進展過程中，高達85%的患者出現吞咽困難3，目前，醫保內利魯唑類藥品均為片劑或膠囊劑，患者存在服藥困難；大多數肌萎縮側索硬化癥患者最終將需要腸內營養支持，需要經皮內窺鏡胃造口術(PEG)；通常行PEG手術的ALS患者會壓碎藥片和/或與食物一起通過PEG管給藥，可導致出現PEG管堵塞，額外的手術風險；吞咽困難的肌萎縮側索硬化癥患者,同樣會壓碎藥片和/或與食物一起給藥，由于壓碎利魯唑片會破壞藥片的薄膜涂層，可導致口腔和咽喉中的麻醉作用增大，從而增加誤吸的風險3；同時壓碎藥片可能會改變吸收率或改變有效劑量。所以急需一種適合以上患者服用的劑型的藥品進入醫保。疾病基本情況：未被滿足的需求：2、安全性國內外不良反應情況：國外不良反應發生情況自產品上市銷售（2014年3月）到2021年12月12日，企業共收到了317例個例安全性報告（557例次ADR）。其中，63例為嚴重ICSR（95例次ADR），其余254例ICSR為非嚴重的ICSR（462例次ADR）。涉及最多的系統器官分類（SOC）包括胃腸系統疾?。ˋDR=200），全身性疾病及給藥部位各種反應（ADR=85），各類神經系統疾?。ˋDR=50）,呼吸系統、胸及縱隔疾?。ˋDR=49）。國內尚未銷售藥品說明書收載的安全性信息：在利魯唑治療ALS患者的三期臨床研究中，十分常見的不良反應包括乏力、惡心、肝功能檢查異常；常見的不良反應包括頭痛、頭暈、口部感覺異常和嗜睡、心動過速、腹瀉、腹痛、嘔吐、疼痛；偶見的不良反應包括貧血、類速發過敏反應、血管性水腫、間質性肺病、胰腺炎；未知的不良反應包括嚴重中性粒細胞減少癥、肝炎。安全性方面其他優勢：相比片劑和片劑研磨給藥，利魯唑口服混懸液優勢：易于吞咽，減少誤吸風險；輕松流過PEG

(經皮內鏡下胃造口術)管，避免堵塞風險；避免患者由于吞咽片劑困難或者PEG手術后，不得不停止治療的風險；參照《利魯唑口服混懸液說明書》利魯唑口服混懸液《定期安全報告》3、有效性1/3中華神經內科雜志.2012;45(7):531-33.國衛辦醫函〔2019〕198號.2012年《肌萎縮側索硬化癥診斷與治療指南》和2019年《罕見病診療指南》指出，ALS是一種無法被治愈的疾病，應早期診斷，早期治療，盡可能延緩生存期。利魯唑是在上市后經多個國家的臨床研究顯示可以在一定程度上有效延緩病情進展的藥物，并且具有較高的耐受性及安全性，目前國內僅利魯唑為ALS患者的唯一口服用藥。3、有效性2/3利魯唑100mg每日劑量，可延長ALS患者的生存期2-3個月；利魯唑治療延長患者無氣管切開生存期；利魯唑長期治療6個月，顯著改善患者生存期。Acontrolledtrialofriluzoleinamyotrophiclateralsclerosis.ALS/RiluzoleStudyGroupDose-rangingstudyofriluzoleinamyotrophiclateralsclerosis.AmyotrophicLateralSclerosis/RiluzoleStudyGroupIIRiluzoleforamyotrophiclateralsclerosis(ALS)/motorneurondisease(MND)Long-TermUseofRiluzoleCouldImprovethePrognosisofSporadicAmyotrophicLateralSclerosisPatients:AReal-WorldCohortStudyinChinaAdministrationofRiluzoleOralSuspensionDuringtheDifferentStagesofAmyotrophicLateralSclerosis研究目的結論研究一1ALS患者中利魯唑治療有效性的臨床研究通過利魯唑組與安慰劑組的隨機對照研究顯示，利魯唑組生存率57/77（74%），安慰劑組生存率45/78（58%），生存率明顯改善（P=0.014），證實利魯唑可以延緩ALS患者疾病進展。研究二2探尋ALS患者中利魯唑劑量范圍有效性及安全性的研究研究顯示，不同劑量的利魯唑組的生存率均高于安慰劑組（P<0.05），證實利魯唑治療可改善ALS患者生存率，其中利魯唑100mg/d利魯唑具有最佳風險獲益，并且ALS患者對利魯唑具有良好耐受性及安全性。研究三3多中心研究利魯唑治療ALS對生存率改善的有效性分析綜合不同國家4項RCT，1477例ALS患者的數據均支持100mg/d利魯唑治療能改善其生存率，利魯唑治療能夠延長ALS患者平均生存期2-3個月。研究四4中國長期使用利魯唑治療對ALS預后改善的真實世界研究大樣本臨床觀察研究證實利魯唑治療可改善生存率及ALSFR-S評分，長期（大于6個月）使用利魯唑治療具有明顯獲益（校正HR0.488,P=0.001）。研究五5不同劑型利魯唑在伴有吞咽困難的ALS患者的有效性研究研究顯示，伴有吞咽困難的ALS患者中使用利魯唑片劑存在吞咽困難，生存率無明顯改善（P=0.93），而利魯唑片劑碾碎后治療存在風險，生存率改善無統計學差異（p=0.21).，相較而言，利魯唑混懸液治療明顯改善生存率(p<0.05)。3、有效性3/3利魯唑口服混懸液同利魯唑片[賽諾菲（北京）制藥有限公司]具有生物等效性（見圖一）：利魯唑口服混懸液在本研究中，利魯唑口服混懸液組死亡率最低（見圖二）：1可能利魯唑口服混懸液最大限度的降低誤吸風險；避免由于不當用法導致安全性和療效降低問題；

利魯唑片●利魯唑口服混懸液AUCsosp=AUCcompr圖一完整利魯唑片不使用利魯唑壓碎利魯唑片利魯唑口服混懸液利魯唑不同給藥方式治療死亡率的比較*回顧性研究145例ALS患者，評估吞咽困難對患者行為、飲食適應和利魯唑管理等關鍵問題的影響圖二AdministrationofRiluzoleOralSuspensionDuringtheDifferentStagesofAmyotrophicLateralSclerosis4、創新性主要創新點描述優勢進口原研5.1類創新藥，境內無同通用名稱藥品上市。“利魯唑水性懸浮液”中國發明專利1：專利名稱利魯唑水性懸浮液，申請日2010年3月2日；2：專利摘要：本發明涉及理化性質穩定的利魯唑水性懸浮液及其制備方法。該水性懸浮液包含顆粒形式的利魯唑，和至少一種潤濕劑，優選表面活性劑形式。利魯唑的用量在約0.1％至約20%w/v之間且平均粒徑小于200um；該懸浮液完全避免了利魯唑已知的局部（嘴部）麻醉作用。目前納入醫保的是利魯唑片劑或膠囊劑，對于一些肌萎縮側索硬化進展過程中出現吞咽困難或行經皮內窺鏡胃造口術(PEG)的患者，存在給藥困難或者改變藥品性狀（研碎藥片）的給藥方式，甚至有些患者中斷治療的情況存在。利魯唑口服混懸液目前是唯一的水性混懸液劑型，并且獲得中國專利，解決了以上患者的給藥困難問題，同時該混懸液劑型也避免了利魯唑已知的局部麻醉作用，使患者能夠得到更充分的治療。利魯唑口服混懸液中國發明專利證書。5、公平性年發病患者總數：2012年出版了《中國肌萎縮側索硬化診斷和治療指南》，目前對該類疾病能夠做到精確診斷和治療；肌萎縮側索硬化患者人群數量少，對這類患者大部分會登記管理；利魯唑口服混懸液說明書的適應癥只有肌萎縮側索硬化一種疾病，不存在臨床濫用問題。年發病人數：22,680人，患病人數：41,580人；1彌補藥品目錄短板：肌萎縮側索硬化癥患者，在病情進展過程中會出現吞咽困難或行經皮內窺鏡胃造口術(PEG)的情況，而目前進入醫保的藥品是利魯唑片劑和膠囊劑，就