抗凝藥物超藥品說明書用藥專家共識(2023版)解讀引用自：中國合理用藥探索Chinahlyy引用本文王珺，侯寧*，張忍舒，徐航，張進華，吳學君，李冬梅.

抗凝藥物超藥品說明書用藥專家共識［山東省超藥品說明書用藥專家共識系列］[J].中國合理用藥探索,2023,20(11):1-17.4

抗凝藥物OLDU

的超適應癥用藥5

抗凝藥物的超人群(兒童)用藥2

抗凝藥物OLDU

概況1

超藥品說明書用藥(off-labeldruguse，OLDU)

概況3抗凝藥物OLDU

循證證據評價和分級6

小

結目錄0

共識摘要中國合理用藥探索Chinahlyy抗凝藥物被廣泛用于非瓣膜性房顫、靜脈血栓栓塞、卒中等血栓栓塞性疾病的預防和治療。臨床實踐中精準的個體化應用抗凝藥物尤為重要，用藥不當可能導致血栓形成或出血等不良事件的發生。因此，基于說明書和循證證據加強抗凝藥物合理使用與管理已成為臨床抗凝治療團隊的一項重要任務。超藥品說明書用藥（OLDU）在臨床抗凝治療中不可避免，但抗凝藥物的OLDU具有一定風險。為此，山東省藥學會循證藥學專委會OLDU研究項目工作組基于山東省內多家大型醫院在抗凝治療領域的臨床需求，根據專家組制定的循證評價方法，針對抗凝藥物超藥品說明書治療總結出12條共識意見，涉及超適應癥用藥和超人群用藥，以期為臨床用藥提供參考。0共識摘要抗凝藥物超藥品說明書用藥專家共識[山東省超藥品說明書用藥專家共識系列]中國合理用藥探索Chinahlyy1

超藥品說明書用藥(off-labeldruguse，OLDU)

概況超藥品說明書用藥（off-labeldruguse，OLDU）概況中國合理用藥探索ChinahlyyOLDU是指藥品使用的適應癥、劑量、療程、途徑或人群等，未在藥品監督管理部門批準的藥品說明書界定范圍內的用法。OLDU在臨床治療中普遍存在。一項對美國全科診所常用處方藥的數據調查結果顯示[1]，2001年美國國家疾病和治療索引（NationalDiseaseandTherapeuticIndex，NDTI）數據的7.25億份常用處方藥醫囑中，約有1.5億份（21%）情況屬于OLDU，最常見的是心臟病的治療藥物（46%，不包括調血脂藥和降壓藥）和抗驚厥藥（46%）。OLDU在特殊人群（如備孕期、妊娠期、哺乳期婦女，兒童及老年患者）、罕見病、精神病學及腫瘤學等領域更為常見[2-4]。我國于2022年3月起施行的《中華人民共和國醫師法》[5]中規定：“在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療。”這是我國首次將循證醫學下的OLDU寫入法律，明確授權醫師在符合一定條件下可以OLDU。超藥品說明書用藥（off-labeldruguse，OLDU）概況OLDU是發現藥物新用途的一種具有成本效益的策略，可提高藥物的治療價值，為患者提供更多的治療選擇。但是如果在沒有高級別的循證證據支持的情況下，可能會存在潛在的用藥風險與醫患糾紛。Radley等[1]的研究中，21%的OLDU中約有73%的用藥幾乎沒有強有力的科學證據支持。而研究發現在不同的患者群體中，OLDU的藥物不良事件（adverseevent，AE）的風險顯著增加[6]。一項基于美國食品藥品監督管理局藥品不良事件報告系統（FDAAdverseEventReportingSystem，FAERS）的橫斷面研究[7]，對OLDU相關數據進行了分析，結果顯示OLDU的患者數量和FAERS數據中報告的AE數量逐年增加；與年輕患者相比，老年患者報告的OLDU相關AE更多；其中最常見的標準MedDRA分析查詢（standardisedMedDRAQueries，SMQ）為非特異性胃腸癥狀和治療性操作（4.16%~4.57%）及出血期（4.16%~5.29%）；抗血栓藥物和免疫抑制劑是最常見引起AE的藥物。超藥品說明書用藥（off-labeldruguse，OLDU）概況2抗凝藥物OLDU概況引用自：中國合理用藥探索Chinahlyy抗凝藥物是通過影響凝血過程中的某些凝血因子阻止凝血的藥物，可用于血栓栓塞性疾病的預防及治療，在臨床中廣泛應用。但其若使用不當，不僅可能因出血或凝血事件而造成患者入院或延長住院時間，還可能導致患者死亡[8]。一項為期5年（2004~2009年）的大型回顧性研究發現[9]，11%的患者在抗凝相關AE發生后30天內死亡，且住院費用有所增加。Spector等[10]發現，在美國，與抗凝藥物相關AE的住院費用估計超過25億美元。Fanikos等[11]在2015~2020年進行的同類研究結果顯示，與歷史時期（2004~2009年）相比，抗凝相關AE發生率呈上升趨勢。由此可見，制訂有關抗凝藥物安全用藥的措施和流程，減少抗凝藥物治療的臨床風險至關重要。基于此，山東省藥學會循證藥學專業委員會OLDU項目工作組在《山東省超藥品說明書用藥專家共識》（2021版）[12]和《山東省超藥品說明書用藥專家共識》（2022版）[13-16]的基礎上編寫了該共識。抗凝藥物OLDU概況抗凝藥物OLDU概況取抗凝藥物超藥品說明書用藥專家共識(2023版)解讀3抗凝藥物OLDU循證證據評價和分級山東省超藥品說明書用藥專家委員會項目組收集山東省內多家有代表性的大型醫療機構中經藥事管理與藥物治療學委員會批準備案的OLDU目錄，按照學科應用領域完成了分類梳理、數據清洗及補充完善。通過查閱國內外藥品說明書收錄情況、Micromedex數據庫中的OLDU相關信息及大量國內外業內主流指南和專家共識，并在外文醫學文獻數據庫、循證指南網及中文醫學文獻等相關數據庫查詢了相關藥物的臨床Meta分析和隨機對照臨床試驗等文獻資料，根據專家委員會制定的證據等級及推薦標準[12]，抗凝藥物工作組完成了循證及評價工作，并初步形成推薦意見。進一步征求臨床專家意見并結合臨床實際用藥情況，經過多次專家論證會討論凝練形成最終目錄（共20條），共有7個抗凝藥物，推薦意見12項（表1）。3抗凝藥物OLDU循證證據評價和分級推薦意見12項（表1）推薦意見12項（表1）推薦意見12項（表1）推薦意見12項（表1）推薦意見12項（表1）推薦意見12項（表1）4抗凝藥物OLDU的超適應癥用藥4.1低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）依諾肝素鈉和達肝素鈉都屬于LMWH，其主要特點是相對于抗凝血因子Ⅱa，對抗凝血因子Ⅹa活性更高。依諾肝素鈉和達肝素鈉注射劑型的國內說明書適應癥為預防、治療靜脈血栓栓塞性疾病和不穩定型冠狀動脈疾病等，用于治療及預防妊娠期血栓形成［包括產科抗磷脂綜合（obstetricantiphospholipidsyndrome，OAPS）］為超適應癥用藥抗凝藥物OLDU的超適應癥用藥推薦意見1：依諾肝素鈉和達肝素鈉可推薦用于妊娠期血栓栓塞性疾病的治療及預防。推薦依據：（1）治療指南：《歐洲心臟病學會（ESC）妊娠期心血管疾病管理指南》（2018）[17]

推薦LMWH為所有妊娠患者預防和治療靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）的首選藥物，治療劑量基于體重。《美國血液病學會（ASH）靜脈血栓栓塞管理指南：妊娠期間靜脈血栓栓塞》（2018）[18]

強烈建議，對于急性VTE的妊娠患者使用LWMH，而非使用普通肝素。這與美國婦產科醫師學會（ACOG）[19]

和血栓與止血學會女性健康工作組（GTH）[20]

推薦的治療方法一致。中華醫學會圍產醫學分會《妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥預防和診治專家共識》（2021）[21]

也推薦LMWH作為預防妊娠期及產褥期VTE的首選抗凝藥物。對于OAPS患者，國內外指南推薦LMWH用于OAPS時，應根據風險個體化劑量。《美國風濕病學會（ACR）風濕病和肌肉骨骼疾病生殖健康管理指南》（2020）[22]

推薦聯合應用小劑量阿司匹林和預防劑量肝素（通常為LMWH）；對于血栓性抗磷脂綜合征（APS）的孕婦，強烈建議在整個妊娠期和產后使用小劑量阿司匹林和治療劑量肝素（通常為LMWH）治療。根據《歐洲抗風濕聯盟（EULAR）建議：成人抗磷脂綜合征的管理》（2019）[23]

，對于僅有OAPS病史（無血栓形成事件）的患者，推薦在妊娠期使用預防劑量肝素（LMWH和普通肝素）聯合阿司匹林，首選LMWH，分娩后繼續使用預防劑量肝素6周；對于有血栓史的OAPS患者，使用治療劑量肝素（LMWH和普通肝素）聯合阿司匹林。2020年西班牙風濕病學會建議[24]

，對于OAPS患者，在整個妊娠期間使用LMWH作為二級預防治療，劑量根據患者的風險進行個體化，分娩后應使用預防劑量至少6周，對于因某種原因長期未抗凝治療的血栓形成OAPS患者，建議在分娩后至少6~12周內使用中等劑量治療，并根據風險進行個體化治療。對于使用治療劑量或中等劑量的患者，建議在分娩或其他手術前至少24h停用LMWH。中華醫學會圍產醫學分會的《產科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》（2020）[25]

建議：對于OAPS患者，在繼續應用小劑量阿司匹林的基礎上，妊娠后加用LMWH，劑量和妊娠期維持時間應根據患者臨床特征進行個體化處理。推薦依據：推薦依據：（2）Micromedex循證醫學數據庫：依諾肝素鈉可有效預防高危妊娠的血栓并發癥（1次以上既往血栓形成、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺乏、活化蛋白C抵抗、與流產或血栓形成相關的APS、血栓家族史或當前妊娠期間的血栓事件），有效性等級Ⅰ，推薦等級Ⅰ級，證據強度B類；達肝素鈉用于妊娠期血栓栓塞性疾病治療及預防的有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱb級，證據強度B類。4.2磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉是一種化學合成的肝素類抗凝藥物，通過與抗凝血酶特異性結合，介導對Ⅹa因子的抑制作用。國內磺達肝癸鈉說明書適應癥主要包括骨科手術靜脈血栓栓塞事件的預防，冠狀動脈介入手術和ST段抬高心肌梗死患者的治療，用于接受腹部手術患者VTE預防、急性肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）、深靜脈血栓（deepveinthrombosis，DVT）和下肢淺靜脈血栓形成（superficialveinthrombosis，SVT）屬于超適應癥用藥。推薦意見2：磺達肝癸鈉可推薦用于有血栓栓塞并發癥風險的接受腹部手術患者的DVT預防抗凝藥物OLDU的超適應癥用藥（1）國外說明書：美國食品藥品監督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）已批準磺達肝癸鈉用于有血栓栓塞并發癥風險的接受腹部手術患者的DVT預防。具體用法為止血成功后皮下注射2.5mg，qd。初始劑量應不早于手術后6~8h給藥，術后6h內給藥會增加大出血的風險，用藥時間通常為5~9天。（2）治療指南：《美國肝胰膽協會（AHPBA）指南：胰腺手術中VTE預防和抗凝管理》（2021）[27]指出胰腺手術后若發生VTE，大部分患者可在48~72h內安全抗凝，基于體重的靜脈注射普通肝素（unfractionedheparin，UFH）、LMWH和磺達肝癸鈉同樣有效，并且在出血時可立即停藥。《美國結腸和直腸外科醫師學會（ASCRS）減少結直腸手術中靜脈血栓栓塞性疾病的臨床實踐指南》（2023）[28]中參考了美國胸科醫師學會（ACCP）指南，推薦磺達肝癸鈉作為接受非骨科手術的患者使用LMWH和UFH的替代方案。（3）Micromedex循證醫學數據庫：磺達肝癸鈉用于接受腹部手術后患者的DVT預防的有效性等級Ⅰ，推薦等級Ⅱb級，證據強度B類。（4）其他研究：PEGASUS研究是一項雙盲雙模擬隨機對照研究[45]，結果顯示在2048例接受腹部大手術的患者中，與圍手術期應用達肝素鈉相比，術后應用磺達肝癸鈉可使VTE發生的相對風險降低24.6%。推薦依據：推薦意見3：磺達肝癸鈉可推薦用于急性DVT的治療推薦依據如下：（1）國外說明書：美國FDA批準磺達肝癸鈉與華法林鈉聯合用于急性DVT的治療。推薦劑量為皮下注射5mg（體重<50kg）、7.5mg（體重50~100kg）或10mg（體重>100kg），qd，持續治療至少5天，直至國際標準化比值（internationalnormalizedratio，INR）為2~3，通常給藥持續時間為5~9天。（2）相關治療指南：《歐洲血管外科學會（ESVS）靜脈血栓形成管理》（2021）[29]臨床實踐指南推薦磺達肝癸鈉可用于DVT的抗凝治療，標準治療劑量為皮下給藥7.5mg，qd，患者體重<50kg給予5mg，體重>100kg給予10mg，鑒于其低分子量可能在腎功能不全時蓄積，因此不應用于肌酐清除率（creatinineclearancerate，Ccr）<30ml/min的患者。《中國血栓性疾病防治指南》（2018）[30]建議應用磺達肝癸鈉橋接華法林治療DVT時，直到INR目標值連續24h維持在2.0~3.0才可停用磺達肝癸鈉。（3）Micromedex循證醫學數據庫：磺達肝癸鈉用于急性DVT治療的有效性等級Ⅰ，推薦等級Ⅱa級，證據強度B類。推薦意見4：磺達肝癸鈉可推薦用于急性PE的治療。推薦依據如下：（1）國外說明書：美國FDA批準磺達肝癸鈉與華法林鈉聯合用于急性PE的治療。（2）治療指南：《ESC與歐洲呼吸學會（ERS）指南：急性肺栓塞的診斷和管理》（2019）[31]建議對無血流動力學不穩定的急性PE患者進行腸外抗凝首選LMWH或磺達肝癸鈉。《中國血栓性疾病防治指南》（2018）[30]建議急性PE的初始抗凝治療可選擇磺達肝癸鈉。《中華醫學會呼吸病學會肺血栓栓塞癥診治與預防指南》（2018）[32]推薦高度可疑或確診急性PE患者可選用磺達肝癸鈉，根據體質量給藥，qd，皮下注射。（3）Micromedex循證醫學數據庫：磺達肝癸鈉用于急性PE治療的有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱa級，證據強度B類。推薦意見5：磺達肝癸鈉可推薦用于治療下肢

SVT推薦依據如下：（1）國外說明書：歐洲藥品管理局（EMA）批準磺達肝癸鈉用于治療下肢SVT。（2）治療指南：《ACCPCHEST指南：VTE的抗栓治療》（2021）[32]指出對于接受抗凝治療的SVT患者，給予磺達肝癸鈉2.5mg/d優于其他抗凝治療方案。《ESVS臨床實踐指南：靜脈血栓管理》（2021）[29]推薦對于SVT距深靜脈交界處≥3cm、長≥5cm，給予磺達肝癸鈉2.5mg，qd，推薦抗凝治療療程為45天。（3）Micromedex循證醫學數據庫：磺達肝癸鈉用于下肢SVT治療的有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱa級，證據強度B類。（4）其他研究：CALISTO試驗（Compa-risonof

ArixtrainLowerLimbSuper-ficialThrombophlebitis

WithPlacebo，NCT00443053）是一項隨機、雙盲試驗[46]，結果顯示與安慰劑組相比，磺達肝癸鈉組的VTE發生率及SVT復發率均顯著降低，PE或DVT發生率比安慰劑組低85%，提示磺達肝癸鈉2.5mg，

qd，連續45天治療急性癥狀性SVT患者有效且無嚴重不良反應。一項meta分析也顯示[47]，在治療下肢SVT時，磺達肝癸鈉相比于其他抗凝藥物，可明顯降低VTE風險。抗凝藥物OLDU的超適應癥用藥4.3阿加曲班阿加曲班為一種選擇性直接凝血酶抑制劑，對與纖維素凝塊結合的凝血酶和血漿中游離的凝血酶都有作用，具有抑制凝血酶、抗凝血和抑制血管收縮作用。我國批準其用于發病48h內的缺血性腦梗死急性期患者和慢性動脈閉塞癥患者的癥狀改善。美國和日本批準其用于肝素誘導的血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）患者及接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneouscoronaryintervention，PCI）的HIT或有HIT風險的患者。推薦意見6：阿加曲班可推薦用于預防和治療HIT成人患者的血栓形成，亦可用于接受PCI的HIT或有HIT風險的成人患者。推薦依據如下：（1）國外說明書：美國和日本已批準阿加曲班：①用于預防和治療HIT成人患者的血栓形成，無肝損傷時的劑量為2μg/（kg·min）持續輸注，通過活化部分凝血活酶時間（activatedpartialthromboplastintime，APTT）進行監測，目標范圍為初始基線值的1.5~3倍（不超過100s）。②用于接受PCI的HIT或有HIT風險的成人患者，起始劑量為25μg/（kg·min），通過大孔徑靜脈管路在3~5min內推注350μg/kg，在推注完成后5~10min檢查活化凝血時間（activatedclottingtime，ACT），如果ACT>300s，則可以進行PCI操作。（2）治療指南：《ASH靜脈血栓栓塞管理指南：肝素誘導的血小板癥》（2018）[34]建議對于急性HIT患者停用肝素后可選擇使用阿加曲班；對于危重癥、出血風險增加或緊急手術的患者，首選阿加曲班或比伐盧定；對于需要PCI的急性HIT或亞急性HITA患者，比伐盧定無法獲得時，選用阿加曲班。《澳大利亞和新西蘭血栓與止血學會（THANZ）共識：肝素誘發血小板減少癥的診斷和管理》（2019）[35]建議用于治療HIT的非肝素抗凝藥物（包括阿加曲班）應以治療劑量而非預防劑量（表2）。此外，《肝素誘導的血小板減少癥中國專家共識》（2017）[36]、中華醫學會呼吸病學會《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》（2018）[32]

及《中國成人血小板減少癥急診管理專家共識》（2022）[37]均給出了一致的推薦。（3）Micromedex循證醫學數據庫：阿加曲班用于預防和治療HIT成人患者的血栓形成的有效性等級Ⅰ，推薦等級Ⅱa級，證據強度B類；用于接受PCI的HIT或有HIT風險的成人患者的有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱb級，證據強度B類。4.4直接口服抗凝藥物（directoralanticoagulants，DOACs）達比加群酯、利伐沙班及阿哌沙班屬于

DOACs，其中達比加群酯是直接凝血酶抑制劑，利伐沙班、阿哌沙班通過直接抑制Ⅹa因子結合發揮抗凝作用。在我國，達比加群酯說明書中適應癥為預防成人非瓣膜性房顫（nonvalvularatrialfibrillation，NVAF）患者的卒中和全身性栓塞、治療急性DVT和PE及預防復發性DVT和PE。利伐沙班被批準用于預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者

VTE；治療成人DVT和PE；降低NVAF成年患者卒中和體循環栓塞的風險；與阿司匹林聯合給藥，用于存在缺血事件高風險的冠狀動脈疾病成人患者，以降低主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）風險。阿哌沙班僅被批準用于預防髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者VTE。抗凝藥物OLDU的超適應癥用藥推薦意見7：達比加群酯、利伐沙班及阿哌沙班可推薦用于急性血栓形成或無血栓形成的HIT患者。推薦依據如下：（1）治療指南：《ASH靜脈血栓栓塞管理指南：肝素誘導的血小板減少癥》（2018）[34]建議對于急性HIT伴血栓形成（heparin-inducedthrombocytopeniaandthrombosis，HITT）或無血栓形成的HIT患者，停用肝素并開始使用非肝素抗凝藥物包括DOAC。對于急性HITT患者，首選利伐沙班15mg，bid，治療3周，之后改為20mg，qd；對于急性無血栓形成HIT患者，如果有持續抗凝的適應癥，首選利伐沙班15mg，bid，直至血小板計數恢復（通常血小板計數為150×109/L），然后20mg，qd。阿哌沙班用于急性HITT時先給予10mg，bid，持續1周，然后5mg，bid；急性無血栓形成HIT時給予5mg，bid。達比加群酯治療急性HITT的具體用法為經胃腸外非肝素抗凝藥物治療≥5天后給予150mg，bid；治療急性無血栓形成HIT時為150mg，bid，直到血小板計數恢復。《肝素誘導的血小板減少癥中國專家共識》（2017）[36]指出達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班用于HIT患者的治療不但用藥方便，不需要檢測INR，而且相對更安全、療效更好。（2）Micromedex循證醫學數據庫：達比加群酯用于HIT患者抗凝治療的有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱb級，證據強度B類；利伐沙班的有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱb級，證據強度B類；阿哌沙班的有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱb級，證據強度B類。推薦意見8：對于拒絕或無法使用腸外抗凝治療的下肢SVT患者，可推薦口服利伐沙班。推薦依據如下：（1）治療指南：《ACCPCHEST指南：VTE的抗栓治療》（2021）[33]推薦對于拒絕或無法使用腸外抗凝的SVT患者，利伐沙班10mg/d可作為磺達肝癸鈉的合理替代方案。（2）Micromedex循證醫學數據庫：利伐沙班用于治療下肢SVT的有效性等級Ⅰ，推薦等級Ⅱb級，證據強度B類。（3）其他研究：SURPRISE試驗是一項開放標簽、非劣效性Ⅲb期隨機對照試驗[48]，472例有癥狀的SVT患者被隨機分組，分別接受口服利伐沙班10mg或磺達肝癸鈉2.5mg皮下給藥，持續45天，結果顯示利伐沙班不劣于磺達肝癸鈉，且不伴有較多的大出血，可以為有癥狀的SVT患者提供一種口服治療方案。推薦意見9：阿哌沙班可推薦用于降低NVAF患者卒中和全身性栓塞風險。推薦依據如下：（1）國外說明書：美國FDA批準阿哌沙班片用于降低NVAF患者卒中和全身性栓塞的風險，推薦劑量為5mg，bid；對于具有以下至少2項特征的患者：年齡≥80歲，體重≤60kg，血清肌酐≥1.5mg/dl，推薦劑量為口服給藥2.5mg，bid。（2）治療指南：《美國心臟協會（AHA）/美國心臟病學會（ACC）/心律協會（HRS）指南：房顫患者的管理》（2019）[39]、《歐洲心律學會（EHRA）實踐指南：非維生素拮抗劑口服抗凝藥物在房顫患者中的應用》（2021）[40]、《亞太心臟病學會（APSC）共識建議：直接口服抗凝藥在亞洲房顫患者中的應用》（2021）[41]、國家衛生健康委員會《中國心源性卒中防治指南》（2019）[42]、中華醫學會心血管病學分會《心房顫動診斷和治療中國指南》（2023）[43]均推薦阿哌沙班用于NVAF患者卒中和全身性栓塞風險。（3）Micromedex循證醫學數據庫：阿哌沙班用于NVAF患者卒中和全身性栓塞風險的有效性等級Ⅰ，推薦等級Ⅱa級，證據強度A類。推薦意見10：阿哌沙班可推薦用于治療DVT和PE，并降低初始治療后DVT和PE復發風險。推薦依據如下：（1）國外說明書：美國FDA批準阿哌沙班用于治療DVT和PE，并降低初始治療后DVT和PE復發風險，推薦劑量為口服給藥10mg，bid，連續7天，隨后口服給藥5mg，bid。降低初始治療后DVT和PE復發的風險：推薦劑量為口服給藥2.5mg，bid。（2）治療指南：《ACCPCHEST指南：VTE的抗栓治療》（2021）[33]、《ASH指南：靜脈血栓栓塞的管理-深靜脈血栓形成和肺栓塞的治療》（2020）[44]、《ESVS臨床實踐指南：靜脈血栓形成的管理》（2021）[29]等一致推薦阿哌沙班可用于DVT和PE的治療及二級預防。（3）Micromedex循證醫學數據庫：阿哌沙班用于治療DVT和PE，并降低初始治療后DVT和PE復發風險的有效性等級Ⅰ，推薦等級Ⅱa級，證據強度B類。（4）其他研究：AMPLIFY（ApixabanfortheInitialManagementofPulmonaryEmbolismandDeep-VeinThrombosisasFirst-LineTherapy）試驗是一項關于阿哌沙班用于PE和DVT的初始管理作為一線治療的研究[49]，研究比較了阿哌沙班與依諾肝素/華法林治療急性癥狀性VTE的療效和安全性，結果顯示在復發性有癥狀的VTE或VTE相關死亡方面，阿哌沙班非劣于依諾肝素/華法林，且大出血的發生率低于依諾肝素/華法林。AMPLIFY延長（AMPLIFY-EXT）試驗結果顯示[50]，阿哌沙班2.5mg組、5.0mg組患者VTE及相關死亡率均低于依諾肝素/華法林組，且不增加大出血的發生率。一項基于美國的商業醫療保險數據的回顧性隊列研究[51-52]，納入了37000余名新近接受阿哌沙班或利伐沙班治療的VTE成人患者，結果顯示與利伐沙班相比接受阿哌沙班治療的VTE成人患者的VTE復發率以及顱內和胃腸出血事件發生率較低。5

抗凝藥物的超人群（兒童）用藥5.1達肝素鈉推薦意見11：達肝素鈉可推薦用于治療1個月及以上兒童患者有癥狀的VTE以減少VTE的復發風險。推薦依據如下：（1）國外說明書：達肝素鈉是第1個獲得美國

FDA批準用于兒童VTE患者的抗凝藥物[53]。2019年5月美國FDA批準達肝素鈉用于治療1個月及以上兒童患者有癥狀的VTE以減少VTE的復發，劑量為4周至<2歲，150IU/kg，bid；2歲至<8歲，125IU/kg，bid；8歲至<17歲，100IU/kg，bid。在第4次給藥前測定抗Ⅹa水平，以25IU/kg的增量調整劑量，以達到0.5~1IU/ml的目標抗Ⅹa水平。（2）治療指南：《ASH靜脈血栓栓塞管理指南：兒童靜脈血栓栓塞癥的治療》（2018）[26]建議對有癥狀性的DVT或PE兒童患者可以使用LWMH（達肝素鈉）。（3）Micromedex循證醫學數據庫：達肝素鈉用于治療1個月及以上兒童患者有癥狀的VTE以減少VTE復發的有效性等級Ⅰ，推薦等級Ⅱa級，證據強度B類。（4）其他研究：達肝素鈉獲得美國FDA批準用于兒童VTE的治療主要是基于一項多中心、開放標簽、單臂試驗[53]，該試驗在38例有癥狀的兒童VTE患者中評估了每日2次達肝素鈉皮下給藥，結果顯示達肝素鈉對兒童患者