ANCA相關性血管炎的

誘導緩解及維持治療系統性血管炎命名分類（ChapelHill，1994）大血管巨細胞（顳）動脈炎Takayasu動脈炎中血管結節性多動脈炎（經典型結節性多動脈炎）Kawasaki病小血管韋格納肉芽腫病（Wegener’sgranulomatosis,WG）變應性肉芽腫性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）顯微鏡下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）過敏性紫癜原發性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細胞碎裂性血管炎 ArthritisRheum1994;37:187-192Antineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitides.JointBoneSpine2007;74:427-35.Immunecomplexsmallvesselvasculitis過敏性紫癜冷球蛋白血癥性紫癜血清病性血管炎Goodpasture綜合征狼瘡性血管炎類風濕性脈管炎干燥綜合征性血管炎低補體血癥性蕁麻疹性血管炎Behcet’s病藥物誘導的免疫復合物性血管炎感染誘導的免疫復合物性血管炎ANCA-associatedpulmonarylesionsMPA出血性毛細血管炎Wegener壞死肉芽腫性炎癥Churg-Strauss嗜酸粒細胞增多性炎癥我國AASV的特點疾病構成WG:20.4%MPA:79.1%CSS:0.5%ANCA的靶抗原84%識別MPO或PR3MPO:PR3（6.7:1)XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62

WangY,etal.ExpGerontol2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727

ANCAassociatedvasculitisWegener’sgranulomatosisTriad:Nose,lung,kidney+otherorgansPR3>>MPO-ANCAMicroscopicpolyangiitiskidney

+otherorgansMPO>PR3–ANCA

Churg-straussangiitis1/3ANCA(+)MPO>>PR3-ANCA如何診斷AASV？

*臨床表現非特異性癥狀：發熱、乏力、體重下降：消耗性疾病多臟器受累

*病理學證據：金標準

免疫病理和電鏡Pauci-immune?光鏡襻壞死新月體形成病變不平行

*

ANCAP-ANCA/抗MPO抗體、c-ANCA/抗PR3抗體：99%2007年英國風濕病協會(BSR)成人AASV臨床治療指南A.系統性血管炎特征性的癥狀和體征B.至少包括以下一項：血管炎和/或肉芽腫形成的組織學證據

血管炎特殊的間接證據C.不能用其他診斷解釋的癥狀或體征BSRandBHPRguidelinesforthemanagementofadultswithANCAassociatedvasculitis.Rheumatology2007;46:1615–16.血清學ANCA(cANCA/PR3或者pANCA/MPO，其中任何一項)陽性診斷標準AASV的治療方案誘導緩解

維持緩解復發的認識與防治治療三階段2007年，BSR治療指南中提出了AASV治療評估的偱證建議（從A級到C級），并指出治療應根據病變范圍和病情嚴重程度分為三大類型。局部/早期病變甲氨喋呤(MTX)或環磷酰胺(CTX)治療MTX可能與更高的復發率相關

(A級)如果出現進展或復發的跡象應給予CTX治療(B級)局部病變導致了局部損傷，應給予CTX治療(C級)

全身性/累及臟器的病變初始治療包括CTX和糖皮質激素(A級)CTX給予持續低劑量口服或靜脈沖擊治療(A級)靜脈沖擊和口服治療在緩解率和復發新增危險度上沒有差異(A級)CTX持續低劑量口服3月或靜脈沖擊3-6月后，如果病情達到緩解，均改為維持治療(A級)

嚴重/危及生命的病變存在嚴重腎衰竭Creat>500μmol/l的患者應給予CTX和糖皮質激素治療，并輔以血漿置換治療(A級)血漿置換可用于已危及生命的疾病(如肺出血)(C級)誘導緩解

緩解標準腎功能穩定或改善血尿緩解無腎外血管炎活動ArthritisRheum1997,40:371–380按照Birmingham血管炎活動評分達到0分ArthritisRheum2001;44:912-20.氨甲喋呤+強的松（局部/早期病變）指征：病情較輕、腎功能基本正常或者可能出現CTX的毒副作用時。用法：初始劑量氨甲喋呤0.3mg/(kg·d)

(每周不超過15mg)，以后每周增加2.5mg至每周20～25mg。

禁忌：血肌酐>178μmol/L，因對肝臟和骨髓毒性增加，不應使用。JRheumatol.2003;33(2):364-7.

MTX－NORAM試驗結果80402060100%Remissionrate(6months)CYCMTX90%94%80402060%Adverseevents(Severe/lifethreatening)CYCMTX18%12%80402060100%RelapserateCYC(15月)MTX(13月)70%47%JRheumatol.2003;33(2):364-7.

誘導緩解經典方案（全身性/累及臟器的病變）QJMed,1997,90:401目前公認的誘導緩解經典方案為潑尼松加CTX治療潑尼松：起始治療予以相對高劑量1mg/(kg.d)口服(A級)，療程至少一個月，病情緩解后逐漸減量;CTX：口服(1.5~2mg/(kg.d)，重癥可3~4mg

/(kg.d)，或每月沖擊0.5~1g/m2，至少3月。77%在3個月內獲得緩解，16%在3-6月中獲得緩解，完全緩解的平均時間是12個月。偶爾有2年以上者。EUVASCYCLOPS試驗目的：比較CTX沖擊與口服的優劣性質：大型隨機對照、前瞻性國際試驗結論：沒有生命和器官衰竭危險時，CTX沖擊和口服療效相當，復發率無差異，但沖擊治療累積劑量小，毒副作用少。KidneyBloodPressRes，2005，28:103誘導緩解階段，也可采用間斷CTX靜脈沖擊治療。‘Pulse’IV(CYCLOPS)n=160EntryRenalvasculitis6months

azathioprineDailyoralCYC2mg/kgPulseCYC15mg/kg×10Studyend18monthsdeGroot,ASN2005“CYCLOPS”IVcyclophosphamideregime10pulsesof15mg/kg↓2.5mg,>60yr↓2.5mg,Creat>300↓5mg,>70yrCTX的時間問題：Howlong強的松+CTX6個月

VS強的松+CTX12個月12個月CTX治療生存率高，復發率低，但是膀胱癌、出血性膀胱炎、不育的風險增加。ArthritisRheum，2003，49(1):93-100?肺出血小動脈纖維素樣壞死新月體性腎小球腎炎腎小球毛細血管襻纖維素樣壞死甲強龍500~1000mg/d連用3天，1~3個療程NephrolDialTransplant,2000,15:1593特殊情況血漿置換（嚴重/危及生命的病變）指征：合并抗GBM抗體陽性、急性腎衰竭需要透析以及致命性肺出血的患者。JAmSocNephrol,1999,10:101A置換方式:第一周每天交換4L共5天，隨后方案依治療反應而定。對于合并抗GBM腎炎的患者治療時間相對要延長。治療期間仍應同時應用免疫抑制劑。MEPEX試驗歐洲多中心試驗，血肌酐〉500μmol/L

的患者血漿置換（3~4L，共7次，兩周內）

VS甲強龍沖擊（1g/d，共3天）同時使用標準方案治療對于血肌酐〉500μmol/L的患者，血漿置換在促進腎功恢復方面優于甲基強的松龍CurrOpinRheumatol13:48–55,2001免疫球蛋白療法（IVIg）適應癥：感染、體弱等暫時無法應用免疫抑制劑的血管炎患者。常規劑量：0.4g/(kg.d)×5d

主要副作用：增加ARF的發生率，特別是既往有腎功能不全的患者發生ARF的概率更大。其它副作用：包括作用時間短，復發率高，費用大，易傳播疾病等。

維持緩解2007年BSR治療指南建議在達到成功誘導緩解之后，CTX應被撤停，換為毒性較低的硫唑嘌呤(AZA)或MTX治療(A級)。霉酚酸酯(MMF)或來氟米特可用于不能耐受或對AZA或MTX治療無效患者的備選方案(C級)。患者在病情緩解后，應繼續維持治療至少24月(B級)。硫唑嘌呤（AZA）用法：AZA:1.5~2mg/(kg·d)，維持2年。

CurrOpinRheumatol，13:48–55,2001環磷酰胺12個月治療加AZA維持CTX3個月治療加AZA維持VS兩組在生存率、復發率、疾病活動度和維持腎功方面無差異。CTX3月治療加AZA維持組副作用少，但差異無統計學意義。及早使用低毒的AZA對患者有好處

EUVASCYCAZAREM試驗環磷酰胺vs.硫唑嘌呤治療AASV(EUVAS)的隨機對照試驗03691218CYCCYCAZAAZAInductionRemissionJayne,NEJM2003NENGLJMed,2003,349（1），36-44NENGLJMed,2003,349（1），36-44試驗結論

AZA可用于替代CTX作為維持緩解的藥物，其療效與CTX相當，不增加疾病的復發率。

NEnglJMed,2003,349（1），36-44

但Sanders等在隨訪后發現，使用硫唑嘌呤替代CTX的患者治療2年以后復發率開始增加，與單用CTX的患者相比，5年后的復發率有非常顯著地增加。NEnglJMed,2003,349（21），2072-3是否繼續低劑量長期使用硫唑嘌呤維持治療(>2年)其治療能否降低復發而又不增加藥物毒性？?因此，BSR治療指南中提出：Wegener肉芽腫或ANCA仍保持陽性的患者應繼續維持長達5年的免疫抑制治療(C級)。?霉酚酸酯（MMF）0.75——2.0g/d1YEARremission來氟米特維持治療時劑量20—30mg/d，療效有待于大規模、前瞻性試驗證實。

維持緩解

繼續應用免疫抑制劑維持24個月

小劑量的糖皮質激素逐漸減量,避免副作用

推薦使用硫唑嘌呤對于已發展至依賴透析的腎衰竭患者，經2～3個月免疫抑制藥物治療沒有恢復跡象時，應避免過度地治療以減少死亡率。

維持治療Localized/earlyCreat<150mmol/lPred+MTXorCYCTaperAZA/MTXAssessextentofdiseaseandseverityGeneralized/OrganthreateningCreat<500mmol/lSevere,Life/orga