神經內科

文獻解讀1目錄CONTENT遠程缺血性預處理與常規治療對急性中度缺血性卒中患者神經系統功能的影響白細胞介素-10通過控制有害的白細胞介素-17α反應來改善卒中結局一二2EffectofRemoteIschemicConditioningvsUsualCareonNeurologicFunctioninPatientsWithAcuteModerateIschemicStrokeTheRICAMISRandomizedClinicalTrialJAMA2022遠程缺血性處理與常規治療對急性中度缺血性卒中患者神經系統功能的影響北方戰區總醫院神經內科，北票中心醫院神經內科，海城市中醫院神經內科，盤錦市中心醫院神經內科，英國利物浦利物浦熱帶醫學院臨床科學系等55個臨床中心。通訊作者：陳會生教授3臨床前和臨床研究表明，遠程缺血調節（RIC）具有神經保護作用，包括對雙側上肢動脈重復閉塞/釋放循環；然而，在缺血性卒中患者中的保護作用缺乏有力的證據。目前的治療方法：1.再灌注療法，包括靜脈溶栓和血管內血栓切除術，已被當前指南推薦為治療急性缺血性卒中（AIS）的最有效策略。2.積極的藥物治療（在雙聯抗血小板治療和血管危險因素強化管理）

遠隔缺血預處理是一種有前景的療法，被推薦用于卒中患者的進一步研究。這種干預通過充氣血壓袖帶產生肢體反復短暫缺血，目的是保護遠隔器官(如大腦或心臟)免受隨后的缺血性損傷。背景4納入標準:1.患者年齡≥18歲2.從發病到治療≤48小時3.經頭部CT或MRI確認的缺血性中風4.NIHSS評分6-16之間5.發病前mRS≤16.簽署知情同意書。排除標準：1.接受靜脈溶栓和/或血管內治療2.心源性栓塞的病因，如風濕性二尖瓣或主動脈狹窄、人工心臟瓣膜、心房顫動、心房撲動、病態竇房結綜合征、左心房粘液瘤、左心室壁血栓或瓣膜腫瘤、充血性心力衰竭、細菌性心內膜炎等。3.未控制的嚴重高血壓（收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥藥物治療后110mmHg）4.鎖骨下動脈狹窄≥50%或鎖骨下動脈盜血綜合征5.顱內腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤6.嚴重凝血異常7.遠程缺血適應的禁忌癥：上肢有嚴重的軟組織損傷、骨折或血管損傷、遠端上肢血管周圍病變等。8.患有任何嚴重疾病且預期壽命不到半年9.在三個月內參加其他臨床試驗10.研究者認為不適合本臨床研究的患者實驗設計5隨機化1：1分組。干預組：遠程缺血調理和基于標準指南的治療。對照組：基于標準指南的治療。遠程缺血調節：在癥狀出現后48小時內，將RIC醫療器械的袖帶放置在雙側上肢周圍。袖帶充氣（200mmHg，5分鐘）和放氣（5分鐘）五個循環，總手術時間為50分鐘，每天兩次，持續10-14天。研究終點：主要結果：隨機分組后90±7天的mRS比例（0-1）。次要結果：1.隨機化后90±7天mRS（0–2）的比例；2.早期神經系統惡化的發生率，定義為在第七天與基線相比，NIHSS評分增加2分以上，但未導致腦出血；3.12±2天時中風相關肺炎發病率；4.NIHSS評分在12±2天時與基線相比的變化；5.在90±7天時發生中風或其他血管事件；6.90±7天時任何原因死亡的比例。數據分析：

意向治療（ITT）分析將用于分析兩組的治療效果，所有數據將使用SPSS20.0軟件進行分析。如果數據是正態分布的，將使用平均標準差（SD），如果數據是非正態分布，則使用中值和四分位數間距（IQR）。計數數據表示為n（%）。當比較兩個樣本的數據時，測量數據采用t檢驗或秩和檢驗，計數數據采用卡方檢驗。使用多元邏輯回歸和一般線性模型進行多變量分析。如果P＜0.05，則有統計學意義。實驗設計6研究路線7基線標準治療組在患者基線特征方面得到了很好的平衡。在RIC組，863例患者中有808例(93.6%)接受了8-16天的RIC治療。8頭暈前庭-視覺癥狀姿勢性癥狀結果主要結果：90天時mRS評分為0-1的患者比例在RIC組為67.4%（582/863），在對照組為62.0%（566/913），未調整OR為1.27（95%CI，1.05-1.54；P=0.02），風險差為5.4%（95%可信區間，1.0%-9.9%；P=0.02），風險比為1.17（95%CI，1.03-1.32；P=0.02）。存在差異。9眩暈頭暈前庭-視覺癥狀姿勢性癥狀結果顯示了分數的原始分布。評分范圍從0到6（0=無癥狀，1=無臨床顯著殘疾的癥狀，2=輕度殘疾，3=中度殘疾，4=中度重度殘疾，5=重度殘疾，6=死亡）。10頭暈前庭-視覺癥狀姿勢性癥狀結果次要結果MRS評分90天時mRS評分為0-2也存在顯著差異，其他次要結果沒有明顯差異，包括7天內的早期神經功能惡化，12天內的中風相關性肺炎，12天內與隨機對照的NIHSS評分的變化，90天內的中風或其他血管事件，以及90天內的任何原因死亡。11頭暈前庭-視覺癥狀姿勢性癥狀結果不良反應RIC組863例患者中59例(6.8%)和對照組913例患者中51例(5.6%)發生不良事件，其中23例發生嚴重不良事件(10/863[1.2%])對照組13/913例(1.4%)。關于RIC組與RIC相關的不良事件，有6例患者發生了不良事件，其中3例出現手臂紅腫，2例出現手臂皮膚瘀斑，1例出現頭暈。12總結對于中度急性缺血性卒中患者，遠隔缺血適應治療可以有效地改善患者90天的神經功能結局。在不良事件發生率方面，兩組之間無顯著性差異。13局限性沒有進行假干預，參與者和醫生的治療無法做到視而不見。用結構化的訪談來評估mRS評分，這可能影響了評估員在區分個人殘疾中有多少是由于中風和非中風造成的準確性。在分析中可能存在結果測量偏差，在隨機化后的排除中可能存在選擇偏差。盡管RIC組與對照組的退出率相似，隨機分組后相對較大的退出量可能導致了偏向。第四，沒有收集有關康復治療的數據，也無法評估可能存在的混淆。第五，考慮到AIS患者的體重、和腦血管疾病模式與其他人群相比存在潛在差異，這些研究結果需要得到證實，包括在非中國人群中。14Interleukin-10improvesstrokeoutcomebycontrollingthedetrimentalInterleukin-17Aresponse.JournalofNeuroinflammation2022白細胞介素-10通過控制有害的白細胞介素-17A反應來改善卒中結局德國漢堡大學醫學中心神經內科MathiasGelderblom團隊在JournalofNeuroinflammation上發表。在本研究中，在實驗性卒中的小鼠模型中分析了IL-10對缺血后長達14天功能結果的影響，并基于免疫組化、流式細胞術和骨髓嵌合小鼠探究了缺血腦組織中IL-10的來源，并進一步探索了IL-10和IL-17A通路在中風中的相互作用，為靶向IL-17A治療卒中提供理論基礎。15卒中后，IL-17A主要由先天γδT細胞產生。其通過驅動中性粒細胞吸引趨化因子（CXCL）的表達，在炎癥早期起促炎作用，可導致神經系統功能惡化。IL-10已被證明可對促炎細胞因子和抗原呈遞細胞進行負向調節，其與IL-17A對中風的結局具有相反的影響，以前的研究表明，調節性CD4+T細胞（Treg）和IL-10參與調節IL-17A的調節。Bederson評分：MCAO后，在0-5的范圍內反復對小鼠進行評分。這是在蘇醒后立即進行的，直到小鼠死亡為止。貝德森得分：0無缺陷，1優先轉彎，2盤旋，3縱滾，4無移動，5死亡。此外，在tMCAO后14天進行了綜合神經學評分：分數范圍從0（健康）到59（所有類別中最差的表現），代表所有類別的結果的總和。這些包括一般缺陷：頭發（0-2），眼睛（0-3），耳朵（0-2），姿勢（0-3），自發活動（0-3）和局灶性缺陷：盤旋（0-5），步態（0-4），身體對稱性（0-3），攀爬在45°的表面上（0-4），前肢對稱（0-4），強制盤旋（0-3），對輕觸的反應（0-4），抓握（0-3）、橫梁行走（0-9）、橫梁平衡（0-3）和圓搖桿平衡（0-4）。16結果IL-10在小鼠短暫的大腦中動脈閉塞后具有保護作用在tMCAO后白細胞介素-10敲除（IL10?/?）小鼠和野生型（WT）對照。在第3天和第7天IL10?/?小鼠表現出梗死體積顯著增加。在第14天表現出腦萎縮和更差的神經學評分。但死亡率在組間無顯著差異。IL-10不僅對損傷有影響，而且對恢復也有影響。17結果IL-10在浸潤性T細胞和巨噬細胞中上調浸潤性免疫細胞（特別是T細胞和巨噬細胞）的IL-10產生對于IL-10介導的中風神經保護具有決定性作用。觀察IL-10在卒中后腦內的空間分布和細胞來源，tMCAO后14天，我們在梗死區半影區檢測到GFP陽性的CD45+細胞，表明免疫細胞參與了缺血腦局部IL-10的產生。在tMCAO之后的第3天，與用IL10?/?骨髓重建的WT對照相比，用WT骨髓重組的小鼠顯示出顯著減少的梗死體積。IL10?/?用WT骨髓重組的小鼠在中風后14天顯示出顯著改善的神經學評分，而兩組之間腦萎縮沒有顯著差異。18結果IL-10控制炎癥大腦中的IL-17A反應小膠質細胞中，第14天IL23α和IL1βmRNA水平顯著增加。巨噬細胞在第7天分別顯示IL23α和IL1β以及第14天IL1β顯著上調。總體而言，這些結果表明缺血腦中IL-17A細胞因子的持續上調。接下來分析了IL-10?/?缺血性腦αβ和γδT細胞中IL-17A的水平與WT小鼠對比。在第7天，觀察到IL-17A+CD4+和IL-17A+γδT細胞的頻率和絕對計數顯著增加。值得注意的是，與IL-17A陽性γδT細胞相比，在WT鼠的第7天幾乎沒有檢測到Th17細胞，這表明生理性IL-10水平嚴格抑制了缺血性腦中CD4+T細胞的IL-17A產生。19結果IL-10控制炎癥大腦中的IL-17A反應缺血性腦中IL-17A的主要作用是誘導中性粒細胞趨化因子（例如CXCL-1）以及基質金屬蛋白酶。與IL-17A水平的增加一致，檢測到全腦中CXCL1和MMP3轉錄物的mRNA顯著上調，并且在中風后第3天，IL-10?/?小鼠中中性粒細胞的絕對數量顯著增加。在tMCAO后3小時對WT小鼠進行200ng重組IL-10或牛血清白蛋白（BSA）的腦內注射，以評估IL-10抑制缺血腦組織IL-17A產生的能力。與tMCAO后3天的BSA對照組相比，腦內IL-10治療顯著降低了產生IL-17A的γδT細胞的存在。20結果IL-10控制炎癥大腦中的IL-17A反應為了證明IL-17A的失調是導致IL10?/?小鼠預后惡化的決定性因素，在MCAO后3h和3d分別用IL-17A抗體500μg和免疫球蛋白G對照治療IL10?/?小鼠和WT小時對照組?？笽L17A治療使IL10?/?和WT組的腦梗塞體積和神經學評分在tMCAO后7天幾乎相等。重要的是，與對照WT小鼠相比，免疫球蛋白對IL-17抗體的治療并沒有改善卒中的結局。21結果IL-10對IL-17A腦浸潤CD4和γδT細胞的差異影響確定IL-10是否通過T細胞上的IL-10受體直接抑制IL-17A反應。觀察到在tMCAO后第7天，轉基因小鼠的IL-17A+浸潤CD4+和γδT細胞的頻率顯著增加。由于來自CD4Cre×IL10Rafl/fl小鼠的γδT細胞具有完整的IL-10受體，這些數據表明γδT淋巴細胞通過IL-10間接控制的替代途徑受到抑制，而IL-10直接對CD4+T細胞發揮其抑制功能。與IL-17A?γδT細胞相比，IL-17A+γδT細胞的IL-10R表達顯著降低。進一步支持了IL-17A+γδT細胞不被IL-10直接抑制的假設22結果Tregs上的IL-10R表達是抑制γδT細胞中IL-17A產生所必需的進一步研究Treg或非TregCD4T細胞是否能夠對IL-10產生反應，從而間接地控制γδT細胞。在tMCAO后的第7天，Foxp3+中IL-10受體的表達明顯高于Foxp3-，進一步支持IL-10可以激活Tregs。試驗Tregs是否控制缺血腦中的γδT