2024原發性肝癌的診斷及分期

原發性肝癌主要包括肝細胞癌(HCC)、肝內膽管癌(KX)和混合型肝細

胞癌?膽管癌(cHCC-CCA)三種不同病理學類型，三者在發病機制、生

物學行為、病理組織學、治療方法以及預后等方面差異較大，其中HCC

占75%~85%、ICC占10%~15%。本文中的〃肝癌〃僅指HCC。

肝癌的病理學診斷

原發性肝癌：統指起源于肝細胞和肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤，主要包

括、

HCCICCcHCC-CCAe

HCC:是指肝細胞發生的惡性W瘤。不推薦使用〃肝細胞肝癌”或“肝細胞性

肝癌”的病理診斷名稱。

KX:是指肝內膽管分支襯覆上皮細胞發生的惡性腫瘤，以腺癌最為多見。

組織學上可以分為：

①大膽管型：起源于肝小葉隔膽管以上至鄰近肝門區之間較大的膽管，腺

管口徑大而不規則；

②小膽管型：起源于肝小葉隔膽管及其以下的小膽管或細膽管，腺管口徑

小而較規則，或可呈管腔閉合的實性細條索狀。有研究顯示，上述兩種亞

型ICC的生物學行為和基因表型特點也有所不同，小膽管型患者的臨床預

后好于大膽管型。

關于HCC和ICC的分子分型的臨床和病理學意義多處在研究和論證階段,

但近年來有研究顯示,EB病毒相關的ICC具有特殊的臨床病理、免疫微

環境及分子特征，預后較好并對免疫檢查點治療有較好的獲益，有望成為

新的亞型；而丙糖磷酸異構酶1在ICC組織中高表達是評估術后復發風險

的有用指標等。2019版《WHO消化系統腫瘤組織學分類》已不推薦對ICC

使用〃月旦管細胞癌cholangiocellularcarcinomacholangiolocellular

carcinoma)”的病理診斷名稱。ICC的大體取材和鏡下檢查要求主要參照

HCCO

cHCC-CCA:是指在同一個腫瘤結節內同時出現HCC和ICC兩種組織成

分，不包括碰撞癌。雖然有學者建議以兩種腫瘤成分占比分別之30%作為

cHCC-CCA的病理診斷標準，但是目前還沒有國際統一的cHCC-CCA中

HCC和ICC兩種腫瘤成分比例的病理診斷標準。為此建議在cHCC-CCA

病理診斷時對兩種腫瘤成分的比例狀況加以標注，以供臨床評估腫瘤生物

學特性和制訂診療方案時參考。

肝癌病理診斷規范

肝癌病理診斷規范由標本處理、標本取材、病理檢查和病理報告等部分組

成。

標本處理要點：

①手術醫師應在病理檢查申請單上明確標注送檢標本的部位、種類和數

量，對手術切緣和重要病變可以用染料染色或鏈線加以標記；

②盡可能在離體30min以內將腫瘤標本完整地送達病理科切開固定。組

織庫留取標本時應演理科的指導下進行以保證取材的準確性，并應首先

滿足病理診斷的需要；

③4%中性甲醛（10%中性福爾馬林）溶液固定12~24h。

標本取材要點：肝癌周邊區域是腫瘤生物學行為的代表性區域。為此，要

求采用7點基線取材法（圖1）,在腫瘤的時鐘位12點、3點、6點和9

點位置上于癌與癌旁肝組織交界處按1：1取材；在腫瘤內部至少取材1

塊；對距腫瘤邊緣41cm（近癌旁）和＞1cm（遠癌旁）范圍內的肝組織

分別取材1塊。對于單個腫瘤最大直徑《3cm的小肝癌應全部取材檢查。

實際取材的部位和數量還須根據腫瘤的直徑和數量等情況考慮（證據等級

2,推薦A）。

注：A、B、C、D：分別對應腫瘤時鐘位12點、3點、6點和9點的癌與癌旁

肝組織交界處；E：腫瘤區域；F：近癌旁肝組織區域；G：遠癌旁肝組織區域

圖1肝臟腫瘤標本基線取材部位示意圖

肝癌病理檢查要點

大體標本觀察與描述：對送檢的所有手術標本全面觀察，重點描述腫瘤的

大小、數量、顏色、質地、與血管和膽管的關系、包膜狀況、周圍肝組織

病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣情況等。

顯微鏡下觀察與描述：對所有取材組織全面觀察，肝癌的病理診斷可參照

2019版《WHO消化系統腫瘤組織學分類》，重點描述以下內容。肝癌

的分化程度:可以采用國際上常用的Edmondson-Steiner四級I?IV）

分級法或WHO推薦的高中低分化。

肝癌的組織學形態：常見有細梁型.粗梁型、假腺管型和團片型等；肝癌

的特殊亞型：如纖維板層型、硬化型、透明細胞型、富脂型、巨梁型、嫌

色型、富中性粒細胞型、富淋巴細胞型和未分化型等；腫瘤壞死（如肝動

脈化療栓塞治療后）、淋巴細胞浸潤及間質纖維化的范圍和程度；肝癌生

長方式：包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、MVI和衛星結節等；慢性肝病

評估：肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡

便的Scheuer評分系統和中國慢性病毒，性肝炎組織學分級和分期標準。

MVI診斷：MVI是指在顯微鏡下于內皮細胞襯覆的血管腔內見到癌細胞

巢團，肝癌以門靜脈分支侵犯（含包膜內血管）最為多見，在ICC可有淋

巴管侵犯。病理分級方法，M0:未發現MVI;M1（低危組）：45個

MVI,且均發生于近癌旁肝組織（＜1cm）;M2（高危組）：＞5個MVI,

或MVI發生于遠癌旁肝組織（＞1cm）oMVI和衛星灶可視為肝癌發生

肝內轉移過程的不同演進階段，當癌旁肝組織內的衛星結節或衛星灶與

MVI難以區分時，可一并計入MVI病理分級。MVI是評估肝癌復發風險

和選擇治療方案的重要參考依據，應作為組織病理學常規檢查的指標（證

據等級2,推薦A）。

免疫組織化學檢查

肝癌免疫組化檢查的主要目的是：

①肝細胞良性、惡性W瘤之間的鑒別；

②HCC與ICC以及其他特殊類型的肝臟腫瘤之間的鑒別；

③原發性肝癌與轉移性肝癌之間的鑒別。由于肝癌組織學類型的高度異質

性，現有的肝癌細胞蛋白標志物在診斷的特異度和敏感度上均存在某種程

度的不足，常需要合理組合、客觀評估，有時還需要與其他系統腫瘤的標

志物聯合使用。

HCC:

以下標志物對肝細胞標記陽性，有助于提示肝細胞來源的腫瘤，但不能作

為區別肝細胞良性.惡，性腫瘤的依據。

①精氨酸酶-1：肝細胞漿/胞核染色。

②肝細胞抗原：肝細胞漿染色。

③肝細胞膜毛細膽管特異性染色抗體：如CD10、多克隆性癌胚抗原和膽

鹽輸出泵蛋白等抗體，可以在肝細胞膜的毛細膽管面出現特異性染色，有

助于確認肝細胞性腫瘤。

以下標志物有助于肝細胞良性.惡?性腫瘤的鑒別。

①磷脂酰肌醇蛋白-3:肝細胞癌細胞漿及細胞膜染色。

②CD34:CD34免疫組化染色雖然并不直接標記肝臟實質細胞，但可以

顯示不同類型肝臟腫瘤的微血管密度及其分布模式特點：如肝細胞癌為彌

漫型、膽管癌為稀疏型、肝細胞腺瘤為斑片型、肝局灶性結節性增生為條

索型等，結合腫瘤組織學形態有助于鑒別診斷。

③熱休克蛋白70:肝細胞癌細胞漿或細胞核染色。

④谷氨酰胺合成酶：肝細胞癌多呈彌漫性細胞漿強陽性；部分肝細胞腺瘤,

特別是B聯蛋白突變激活型肝細胞腺瘤也可以表現為彌漫陽性；在HGDN

為中等強度灶性染色，陽性細胞數＜50%;在肝局灶性結節性增生呈特征

性不規則地圖樣染色；在正常肝組織僅中央靜脈周圍的肝細胞染色，這些

特點有助于鑒別診斷。

ICC:

①上皮細胞表面糖蛋白(MOC31):膽管癌細胞膜染色。

②細胞角蛋白(cytokeratin,CK)7/CK19:膽管癌細胞胞漿染色。

③黏液蛋白-1(muc-1):膽管癌細胞膜染色。

上述標志物陽性雖然可以提示膽管上皮起源的腫瘤，但在非腫瘤性的膽管

上皮也可以陽性表達，需注意鑒別。

cHCC-CCA:

HCC和ICC兩種成分分別表達上述各自腫瘤的標志物。此外，CD56.

CD117和上皮細胞黏附分子(epithelialcelladhesionmolecule,

EpCAM)等標志物陽性表達則可能提示腫瘤伴有干細胞分化特征，侵襲

性更強。

轉化/新輔助治療后

切除肝癌標本的病理評估

標本取材：對于臨床標注有術前行轉化/新輔助治療的肝癌切除標本，可以

按以下流程處理：在S中瘤床（腫瘤在治療前所處的原始位置）最大直徑處

切開并測量三維尺寸。＜3cm小肝癌應全部取材；而＞3cm的腫瘤應在最

大直徑處按0.5?1cm間隔將腫瘤切開，選擇腫瘤壞死及殘留最具代表性

的切面進行取材，注意在取材時同時留取腫瘤床及周邊肝組織以相互對照,

也可以對大體標本照相用于組織學觀察的對照。

鏡下評估：主要評估肝癌切除標本腫瘤床的3種成分比例：

①壞死腫瘤；

②存活腫瘤；

③腫瘤間質（纖維組織及炎癥）。

腫瘤床的這3個面積之和等于100%。在病理報告中應標注取材數量，在

評估每張切片上述3種成分百分比的基礎上，取均值確定殘存腫瘤的總百

分比。

完全病理緩解和明顯病理緩解評估：是評價術前治療療效和探討最佳手術

時機的重要病理指標。

完全病理緩解（CPR）:是指在術前治療后，完整評估腫瘤床標本的組織

學后未發現存活腫瘤細胞。

明顯病理緩解（MPR）:是指在術前治療后，存活腫瘤減少到可以影響臨

床預后的閾值以下。在肺癌研究中常將MPR定義為腫瘤床殘留腫瘤細胞

減少到410%,這與肝癌術前經TACE治療后，腫瘤壞死程度與預后的相

關性研究結果也相同。MPR具體閾值有待送一步的臨床研究確認。建議

對初診為MPR的腫瘤標本進一步擴大取材范圍加以明確。

對免疫檢查點抑制劑治療后肝癌標本壞死程度的組織學評估方法，可參考

借鑒一些開展相關研究較多的腫瘤類型，在工作中不斷加深對肝癌組織學

特點的了解，同時注意觀察癌周肝組織有無免疫相關性肝損傷，包括肝細

胞損傷、小葉內肝炎及膽管炎等。

肝癌病理診斷報告

主要由大體標本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查和病理診斷名稱等部

分組成，必要時還可以向臨床提出說明和建議（表1）。此外，還可以附

有與肝癌克隆起源檢測、藥物靶點檢測、生物學行為評估以及預后判斷等

相關的分子病理學檢查結果，提供臨床參考。

要點概述

1、肝癌切除標本的規范化處理和及時送檢而保持組織和細胞的完整及正

確病理診斷十分重要。

2、肝癌標本取材應遵循〃七點基線取材〃的規范，有利于獲得肝癌代表性的

病理生物學特征信息。

3、肝癌病理學診斷報告內容應規范全面，應特別重視影響對肝癌預后的

重要因素一一MVI的診斷和病理分級評估。

請臨床協助填與：腫場數出（，，=）；腫椅大小：（多結巾件腫糕應盡可能逐一測！it

IMfSP:及木式:肝時切除/肝段切除/以肝切W其他cmxcmxcm）

術解治療:無^石.TA（HKFA/?!向/免疫依查點抑制制腫領取材方式：7點取材；

其他:

大體類暨:組織學類型：

肝埴胞笠：肝細胞癌：

單結琳儻由包腴/單結NF無包聯、多結HR、巨塊儻、彌作特指:細梁型.粗維巾、假腺管R、團片型等

漫型特殊壹型:纖推板層巾、硬化型.透明細胞壁.常脂型、巨梁

及他：?.嫌色M、富中性粒細胞儀、富淋巴細胞儀和未分化型

肝內膽管癌：其他：

管內型、管周浸潤P.腫塊型肝內刷管麴：

其他:大膽管型,小旭餞/

壞死；無/仃（共體比例）特殊亞型麻絹鹿、淋巴上皮布樣?《、肉幡樣?》

其他：

混合型肝細第嶂-IB管座：（分別描述兩腫腫端成分的比例）

分化分級：R星結》：無/有

肝細胞物（I、u.inN/高.中、低）微曲管侵犯:無/有

肝內P1管癌（高.中.低）.膿浮根細胞:無/斤

大血管端栓（巨檢/手術所見）：無/有大膽管麻栓:無/杓

大?管嘉儺M（第八，"：」床信ft）小膽管痛栓（&微鏡下所見九元/仃

MVI風險分級：

'10.未發現卜八1；

Ml（低危?D.W5個MYI,均發生于近福旁肝組織（<1cm）；

M2（高危如）.>5個MVI,或發生于遠格旁肝組織（>1cm）。

肝細胞計用增生結《:無/外.抵級別/高級別膽管上皮內斕變:低級陟高級別

肝硬化：無/行,小結節/大結H/混合結VM膽懺內乳頭狀腫喘：無/育

切緣:無癌,距腫喘■近距離cm肝被腴：未侵犯/侵犯

腐周圍肝組織:無/肝編電大.小細色變悶國神經侵犯：無/存

肝炎：無/有;肝炎程度（；;纖維化分期s淋巴結/遠處轉移:無/右.部位：

膽囊侵犯:無/仃腦肌侵犯：X/氣

狀化治療/新輔助治療后切除肝癌標本的病理評估：免疫檢在點治療后癌旁肝組織免咬相關肝損傷:無

CPR：肝細胞損傷

MPR：小葉內肝炎

膽管炎

表1推薦肝癌病理診斷報告及主要描述指標

肝癌的臨床診斷標準及路線圖

結合肝癌發生的高危因素、影像學特征以及血清學分子標志物，依據路線

圖的步驟對肝癌進行臨床診斷（圖2）。

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圖2肝癌診斷路線圖

1.有HBV或HCV感染,或有彳到可原因引起肝硬化者，至少每隔6個月進

行1次超聲檢查及血清AFP檢測，發現肝內直徑＜2cm結節，多參數

MRI、動態增強CT、超聲造影或肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增

強MRI4項檢查中至少有2項顯示動脈期病灶明顯強化、門靜脈期和/或

延遲期肝內病灶強化低于肝實質即“快進快出”的肝癌典型特征，則可以做

出肝癌的臨床診斷；對于發現肝內直徑＞2cm結節，則上述4種影像學檢

查中只要有1項典型的肝癌特征，即可以臨床診斷為肝癌。

2.有HBV或HCV感染,或有任何J原因引起肝硬化者，隨訪發現肝內直徑

＜2cm結節，若上述4種影像學檢查中無或只有1項檢查有典型的肝癌

特征，可以進行肝病灶穿刺活檢或每2~3個月的影像學檢查隨訪并結合血

清AFP水平以明確診斷,對于發現肝內直徑＞2cm的結節，上述4種影

像學檢查無典型的肝癌特征則需進行肝病灶穿刺活檢或每2~3個月的影

像學檢查隨訪并結合血清AFP水平以明確診斷。

3.有HBV或HCV感染，或有任何原因引起肝硬化者，如血清AFP升高,

特別是持續升高，應進行影像學檢查以明確肝癌診斷；若上述4種影像學

檢查中只要有1項檢查有典型的肝癌特征、即可以臨床診斷為肝癌；如未

發現肝內結節，在排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以

及消化道腫瘤的前提下，應密切隨訪血清AFP變化以及每隔2~3個月進

行1次影像學復查。

肝癌的分期

肝癌的分期對于治療方案的選擇、預后評估至關重要。國外有多種分期方

案，如：BCLC、TNM、JSH和APA