腎性貧血的規范治療新疆維吾爾自治區人民醫院腎病科貧血的診斷標準WHO的貧血診斷標準:成人女性血紅蛋白(Hb)<120g/L,成人男性Hb<130g/L。滿足該條件即可診斷貧血。但應考慮患者年齡、種族、居住地的海拔高度對Hb的影響。CKD1-5期的患者,如果成年女性Hb<110g/L,成年男性Hb<120g/L時均應實施貧血檢查。腎性貧血的概念腎性貧血是指各種因素造成腎臟促紅細胞生成素（EPO）生成不足或尿毒癥血漿中一些毒素物質干擾紅細胞的生成和代謝而導致的貧血，是慢性腎臟病(CKD

)發展到終末期常見并發癥。成人CKD患者，男性Hb<13.0g/dl和女性<12.0g/dl，即可診斷為貧血CKD1-5期的患者均可以合并不同程度的貧血。43.林攀,等.復旦學報(醫學版),2009,36(5):562-565.我國CKD患者貧血的發生率（%）Ⅰ期：GFR≥90ml/min/1.73m2Ⅱ期：60≤GFR≤89GFRml/min/1.73m2Ⅲ期：30≤GFR≤59ml/min/1.73m2Ⅳ期：15≤GFR≤29ml/min/1.73m2Ⅴ期：GFR＜15ml/min/1.73m2（%）P＜0.001中國CKD貧血患病率高，顯著增加患者死亡風險一項多中心、橫斷面研究，以KDIGO2012診斷標準，納入上海25家醫院2420例CKD患者(18-75歲)，評估貧血患病率、知曉率和治療率1一項回顧性隊列研究，患者來自KPNW登記，共入組8761例CKD患者，監測患者全因死亡率、心血管住院率及終末期腎病發生率，旨在評估貧血與CKD結局的關系2LiY,etal.Medicine(Baltimore)2016.;95(24):e3872.ThorpML,etal.Nephrology2009;14:240–246CKD1-5100806040200CKD1CKD2CKD3CKD4CKD5不同分期的CKD患者的貧血患病率患病率（%）p＜0.00151.522.43051.179.290.29.425.020.015.010.05.011.011.812.312.813.2每100病人年的發生率0.0與無貧血組相比，CKD3或4期伴嚴重貧血患者死亡風險顯著升高2死亡率增加5.27倍心血管住院率增加2.18倍ESRD發生率增加5.46倍13.513.914.515.84.02.61.31.31.00.80.50.40.40.323.415.59.67.67.45.96.25.34.86.517.014.512.611.610.311.38.59.010.18.9心血管住院死亡平均Hb(g/dL)ESRDZuoLetal.BloodPurification2016;42(1):33-43黃雯等.中國血液凈化2010;9(5):285-287PisoniRLetal.AmJKidneyDis2004;44(1):94-111起始治療Hb水平分布百分比穩定透析患者Hb水平分布百分比CKD血透患者Hb達標率（Hb≥11g/dL）超過40%的透析前患者直至Hb＜8g/dL才起始ESA治療157%的透析患者未達到Hb≥10g/dL1中國CKD貧血起始治療晚，治療達標率低國際透析預后與實踐模式研究（DOPPS）開始于1996年，納入澳大利亞、加拿大、日本、新西蘭、美國和7個歐洲國家≥18歲的血液透析患者，2011年收集中國血液透析橫斷面數據，共計納入中國血液透析患者1379例，2009-2011年納入北美及日本血透患者10947例，評估透析患者貧血情況根據北京市血透質控和改進中心提供的數據，闡釋2007年在北京市血液透析中心新增和長期維持性血透患者的血紅蛋白達標情況56.8%43.2%56.8%43.2%Hb<8g/dLHb≥8g/dL中國2北京2美國373.0%42.8%21.3%41.7%21.4%12.0%9.0%15.9%10-12g/dL＞12g/dL8-9g/dL9-10g/dL＜8g/dL測量指標中國(n=1,379)日本(n=1,586)北美

(n=5,100)Hb平均值

±SD,g/dL10.5±2.010.4±1.211.5±1.2Hb值范圍,g/dL<812.0%2.7%0.6%8–<99.0%7.6%2.1%9–<1015.9%24.1%6.6%10–1241.7%58.5%60.4%>1221.4%7.1%30.3%在透析患者中，中國仍有超過1/3的透析患者Hb<10g/dl1ZuoL,etal.BloodPurif.2016;42(1):33-43;DOPPS研究顯示即使大范圍（>90%）應用ESA治療,中國仍有超過1/3的透析患者的Hb值低于10g/dL7國際透析預后與實踐模式研究（DOPPS）是一項國際前瞻隊列研究，始于1996年，納入澳大利亞、加拿大、日本、新西蘭、美國和7個歐洲國家≥18歲的血液透析患者，2011年收集中國血液透析橫斷面數據，共計納入中國血透患者1379例，2009-2011年納入北美及日本血透患者10947例，評估透析患者貧血情況DOPPS=透析預后與實踐模式研究;ESA=紅細胞生成刺激劑;LiY,etal.Medicine(Baltimore)2016.;95(24):e3872.非透析CKD患者貧血起始治療晚，治療率低，Hb達標率僅8.2%1NDD-CKD患者接受治療率為44.9%,22.7%的患者在Hb<7g/dL時才開始治療8NDD-CKD患者貧血治療率及達標率*一項多中心、橫斷面研究，以KDIGO2012診斷標準，納入上海25家醫院2420例CKD患者(18–75歲)，評估貧血患病率、知曉率和治療率情況。*達標定義為Hb11-12g/dL;NDD=非透析依賴性9貧血是CKD常見并發癥正常人CKD1CKD2-3CKD4CKD5死亡診斷CKD治療檢出危險因素延緩進展準備腎臟替代治療開始腎臟替代治療治療延緩進展CKD進程10CKD貧血的發生機制貧血感染營養不良鉛中毒炎癥失血RBC壽命縮短維生素缺乏繼發性甲旁抗囊性纖維性骨炎NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2006;47(Suppl3):S11-S146;AlleyneM,HorneMK,MillerJL.AmJMed.2008;121:943-948.;Weiss,G.andL.T.Goodnough(2005)."Anemiaofchronicdisease."NEnglJMed352(10):1011-23EPO缺乏/鐵缺乏CKD患者合并貧血的診斷思路貧血的診斷及分級標準KDIGO指南對腎性貧血的診斷標準成人CKD患者，男性Hb<13.0g/dl和女性<12.0g/dl，即可診斷為貧血NCI對于貧血嚴重程度分級標準（2012）如下全血細胞計數：血紅蛋白，MCV,MCH,MCHC,白細胞計數，血小板計數。網織紅細胞計數；鐵儲備和鐵利用指標：血清鐵蛋白濃度，轉鐵蛋白飽和度；病情需要時，進行維生素B12，葉酸，骨髓病理的檢查。評估貧血的實驗室指標需排除以下：排除溶血性貧血和出血性貧血溶血消化道出血婦科疾病排除血液系統腫瘤排除營養不良性貧血CKD患者合并貧血的治療策略貧血的病因治療對于臨床上診斷為溶血性貧血、出血性貧血、血液系統腫瘤、營養不良性貧血的CKD患者,應積極尋找病因,并治療原發疾病;特別是對于合并營養不良性貧血的CKD患者,首先依據病因給予鐵劑、葉酸及維生素B12治療,并觀察臨床療效,而不應立即給予刺激紅細胞生成藥物(ESAs)治療。只有對于診斷腎性貧血,且考慮貧血的原因為EPO缺乏的CKD患者才首先給予ESAs治療。KDIGO指南：監測血色素的頻率CKD沒有貧血患者CKD3期：至少每年檢測1次HbCKD4-5期（非透析）：至少每年檢測2次HbCKD5期（透析）：至少每3個月檢測一次HbCKD有貧血患者CKD3-5期（非透析或腹透）：至少每3個月檢測一次HbCKD5期血透患者：至少每1個月檢測一次HbKDIGOPublicReviewDraftSeptember2011CKD貧血的靶目標值主題KDOQI2006(2007UPDATE)ERBP2008CKD貧血的定義男性<13.5g/dL；女性<12.0g/dL男性<13.5g/dL；女性<12.0g/dL治療Hb靶值靶值11-12g/dL,不推薦Hb>13g/dL靶值11-12g/dL,不推薦Hb>13g/dL鐵狀態靶值TSAT(%)：下限≥20TSAT(%)：下限≥20SF(ng/mL)：下限:200HD-CKD；100NHD-CKD常規不超過500SF(ng/mL)：下限:200HD-CKD；100NHD-CKD常規不超過500中美治療腎性貧血患者的Hb靶目標值CKD患者的Hb水平應當＞11.0g/dL成人CKD患者不建議應用ESAs治療維持Hb>11.5g/dl所有成人患者，不建議刻意應用ESAs將Hb升高至13.0g/dl以上KDIGO(2012)Hb＞11g/dL(Hct＞33%)，但不推薦Hb＞13g/dL以上依據患者年齡、透析方式、透析時間、ESA治療時間長短、生理需求以及是否并發其他心血管疾病等狀況進行藥物劑量的調整中國專家共識（2014）1.KDIGO2012.2.中國腎性貧血診斷與治療中國專家共識.中華腎臟病雜志,2013,29(5)389-392.中國專家共識推薦早期應用EPO治療貧血無論透析還是非透析的CKD患者，若間隔2周或者以上連續2次Hb檢測值均低于11g/dL，并除外鐵缺乏等其他貧血病因，應實施rHuEPO治療。rHuEPO在腎性貧血中合理應用的中國專家共識（2010版）促紅細胞生成素（EPO）唾液酸糖蛋白，分子量34kd

80-90%來源于腎臟，于腎臟近端小管基底側的間質細胞產生約10-20%由肝臟產生骨髓某些巨噬細胞、脾、肺、腦、睪丸極少作用于骨髓，促進紅細胞生成ESA類型第一代：重組人紅細胞生成素（半衰期6.8/8.8h±0.5h第二代：達依泊汀（半衰期25.3h±2.2h）第三代：持續性紅細胞生成素受體激活劑（甲氧聚二醇重組人促紅素注射液CERA）（半衰期130h）低氧誘導因子（HIF）的紅細胞生成作用1AmJKidneyDis.2017Jun;69(6):815-826.231HIF提高二價金屬轉運蛋白1（DMT1）和十二指腸細胞色素

B（DcytB），增加腸道鐵（Fe）的吸收2轉鐵蛋白將鐵轉運至骨髓中的轉鐵蛋白受體3Fe從轉鐵蛋白釋放到發育中的紅細胞中4HIF提高促紅細胞生成素（EPO）及其受體（EPO-R）水平，以及內源性EPO的生成5HIF提高轉鐵蛋白受體水平，增加紅細胞對鐵的攝取6HIF促進滿載血紅蛋白的全功能成熟紅細胞的生成7在結束約120天的平均壽命后，耗盡的紅細胞被肝臟清除，Fe被重新吸收以便再次使用使用時機和途徑血透患者靜脈給藥和皮下給藥同樣有效。皮下注射的藥效動力學表現優于靜脈注射,并可以延長有效藥物濃度在體內的維持時間,節省治療費用（藥物劑量降低24%）。非透析和腹透患者建議皮下給藥。初始劑量ESAs皮下給藥:100～120U/(kg.W),每周2～3次;靜脈給藥:120～150U/(kg.W),每周3次。對于Hb<70g/L的患者,應適當增加初始劑量;對于非透析患者或殘存腎功能較好的透析患者,可適當減少初始劑量;對于血壓偏高、伴有嚴重心血管事件、糖尿病的患者,應盡可能從小劑量開始使用。EPO劑量使用和調整策略7.中國腎性貧血診斷與治療中國專家共識.中華腎臟病雜志,2013,29(5)389-392.24.中華醫學會腎臟病學分會.中國血液凈化.2007,6(8):440-443.中華醫學會腎臟病學分會（2007）腎性貧血診斷和治療共識中國專家組（2013）劑量調整①初始治療Hb增長速度應控制在每月10～20g/L范圍內穩定提高，4個月達到Hb靶目標值；如每月Hb增長速度＜10g/L，除外其它貧血原因，應增加使用劑量25%如每月Hb增長速度＞20g/L，應減少使用劑量25%～50%，但不得停用；②維持治療階段的使用劑量約為誘導治療期的2/3。若維持治療期Hb濃度每月改變＞10g/L，應酌情增加或減少劑量25%①初始治療的Hb每月增加目標是10～20g/L，應避免4周內血紅蛋白增幅超過20g/L；如Hb升高未達目標值，劑量可增至每次20IU/kg體質量，每周3次；Hb升高且接近130g/L時，應將劑量降低約25%；如果在任意2周內Hb水平升高超過10g/L，應將劑量降低約25%②推薦在ESA治療4周后再調整劑量ESA劑量調整解讀：Hb變異性與CKD患者預后相關Yang等發現，Hb變異性每增加0.5、1、1.5g/dl，死亡率分別增加15%、33%、53%(JASN2007)Hb變異性增加的機制復雜，包括ESA、鐵缺乏、尿毒癥毒素、感染、腫瘤、衛生政策等有關謹慎調整ESA劑量，避免Hb短期內過快改變，是降低CKD患者死亡率的重要機制(NEJM2010)不良反應應用ESAs治療的CKD患者應嚴格監測血壓,特別是誘導治療階段;部分患者需要調整降壓治療方案,對于血液透析的患者可適當增加超濾量、減少細胞外液體積。此外,ESAs治療期間,需要檢測血液透析患者血管通路狀況,注意血管通路阻塞的發生。ESAs治療后偶有頭痛、感冒樣癥狀、癲癇、肝功能異常及高血鉀等發生,過敏、休克、高血壓腦病、腦出血及心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等少見。EPO導致高血壓的機制7.鄧利榮,等.中國中西醫結合腎病雜志.2006,7(5):275-278.8.IokaT,etal.ClinPharmacolTher.2009Aug;86(2):154-9.9.LiuY,etal.Hypertension.2011Aug,58(2):317-24.10.SchifflH,etal.EurJMedRes.1997,2(3):97-100血壓升高EPOEPO影響血管活性物質水平(NO生成減少，ET-1和Ang-Ⅱ生成增多)截短的EPO受體與完整EPO受體的作用相反，使血管內皮細胞中cGMP、NO生成減少TRPC5基因上調細胞內鈣離子的平衡改變Hb達標規范化管理EPO抵抗重組人促紅細胞生成素皮下注射達到300U/(kg#W)或靜脈注射達到500U/(kg·W)治療4個月后,Hb仍不能達到或維持靶目標值,稱為EPO抵抗。EPO抵抗的常見原因鐵缺乏透析不充分炎癥性疾病營養不良維生素缺乏慢性失血甲狀旁腺功能亢進纖維性骨炎鋁中毒血紅蛋白病惡性腫瘤ACEI/ARB和免疫抑制劑等藥物的使用EPO抗體介導的純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA)溶血常見方案ESA

(紅細胞生產刺激因子）鐵劑治療（靜脈+口服）腎性貧血治療方案鐵劑治療指征：CKD貧血患者出現以下情況SF及TSAT水平處于絕對鐵缺乏，即TSAT＜20%，血透患者SF＜200ug/L，非透析和腹透患者SF＜100ug/L.SF在200--500ug/L間，和（或）TSAT＜30%時，如果HB有望升高，ESA有望降低，應給予補鐵治療。原則上SF＞500ug/L不常規應用靜脈鐵，但當排除急性炎癥時，高劑量ESA仍不能改善貧血時，可試用鐵劑治療。轉鐵蛋白飽和度（TSAT）≤30%，且鐵蛋白≤500μg/L，則推薦嘗試使用靜脈鐵劑治療。推薦在開始ESA治療前，如果可能的話，應先處理所有可糾正的貧血原因（包括

鐵缺乏

和炎癥狀態）KDIGO鐵劑治療的靶目標值血液透析患者:血清鐵蛋白>200Lg/L,且TSAT>20%。非透析患者或腹膜透析患者:血清鐵蛋白>100Lg/L,且TSAT>20%。給藥途徑和方法血液透析患者優先選擇經靜脈補充鐵劑,非透析患者或腹膜透析患者,可以靜脈或口服使用鐵劑。對于TSAT<20%和(或)血清鐵蛋白<100Lg/L的CKD患者,每周需靜脈補鐵100～125mg,連續8～10周;而對于TSAT＞20%,血清鐵蛋白＞100Lg/L的CKD患者,則每周1次靜脈補鐵25～125mg;靜脈鐵劑的選擇右旋糖酐鐵葡萄糖酸鐵DrugResearch42:1439-1452(1992)AJKD37:300-7(2001)分子量>100KDa分子量43KDa

分子量<50KDa

穩定性高