第九章

二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物的分析主講人肖國君CompanyLogo二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物:

二氫吡啶類鈣拮抗劑,主要用于治療高血壓、缺血性心血管疾病、腦血管疾病等。ChP(2010年版)收載二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物:

硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、非洛地平等及制劑其他國家藥典收載二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物還有:

苯磺酸氨氯地平、拉西地平、伊拉地平、尼伐地平、鹽酸尼卡地平及制劑等CompanyLogo第一節

二氫吡啶類藥物的結構與性質苯基-1,4-二氫吡啶的母核3,5位酯基為必要基團，酯基中烷氧基不同時活性不同；4位為苯環取代，苯環鄰位或間位有吸電子基團時活性增強；

1,4—二氫吡啶環和NH基是必需基團，若二氫吡啶環氧化，就會失去活性；

2，6位多為低級烷基，至少一側為低級烷基時有利于增加活性；CompanyLogo＊＊硝苯地平(Nifedipine)

尼群地平（Nitrendipine）尼莫地平（Nimodipine）苯磺酸氨氯地平（Amlodipine

Besylate）＊＊CompanyLogo二氫吡啶類藥物的主要理化性質（1）還原性

二氫吡啶環可被氧化成吡啶環，可用氧化還原滴定法測定含量。（2）解離性質

二氫吡啶環1，4-位氫可解離而呈色，用于鑒別（3）硝基的氧化性苯環上大多有硝基，硝基具有氧化性，可氧化亞鐵，也可被還原成芳伯氨基，用重氮化-偶合反應鑒別CompanyLogo二氫吡啶類藥物的主要理化性質（4）穩定性

本類藥物遇光極不穩定，易發生光化學歧化反應。注意避光。（5）吸收光譜特性：UV、IR（6）旋光性：但臨床所用大多為消旋體CompanyLogo第二節鑒別試驗一、化學鑒別法1、與亞鐵鹽反應：硝基氧化性尼莫地平硫酸，氫氧化鉀溶解乙醇新制硫酸亞鐵銨強烈振搖灰綠色↓→紅棕色↓CompanyLogo第二節鑒別試驗2、與氫氧化鈉反應：二氫吡啶的解離反應二氫吡啶類藥物的丙酮或甲醇溶液與堿作用，二氫吡啶環1，4-位氫均可發生解離，形成p-π共軛而發生顏色變化。硝苯地平丙酮1ml溶解20%NaOH橙紅色ChP（2010年版）：硝苯地平及制劑、尼群地平及制劑、尼索地平CompanyLogo第二節鑒別試驗3、與重金屬鹽發生沉淀反應：二氫吡啶環ChP（2010年版）：尼莫地平注射液乙醚層萃取乙醚蒸干殘渣乙醇溶解HgCl2白色↓

尼群地平軟膠囊乙醇溶解KBiI4橙紅色渾濁CompanyLogo第二節鑒別試驗4、重氮化-偶合反應：-NO2CompanyLogo二、分光光度法1、UV：2、IR：CompanyLogo三、色譜法1、HPLC：2、TLC：CompanyLogo第三節有關物質的檢查硝苯地平中有關物質的檢查：ChP2010、USP33、BP2010:HPLC法測定，避光操作硝苯地平雜質Ⅰ硝苯吡啶衍生物雜質Ⅱ亞硝苯吡啶衍生物對人體極為有害CompanyLogo【檢查】有關物質避光操作。取本品，精密稱定，加甲醇分別制成每1ml中含1mg和0.2mg的溶液，作為供試品溶液Ⅰ和Ⅱ；取硝苯地平有關雜質對照品A和B各10mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，作為對照品溶液Ⅰ。分別精密量取供試品溶液Ⅱ和對照品溶液Ⅰ各1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，作為對照品溶液Ⅱ。照高效液相色譜法（附錄Ⅴ

D）試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水(3：2)為流動相；檢測波長為235nm。取對照品溶液Ⅱ20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使雜質A和B成分色譜峰的峰高為滿量程的20％；雜質A和B之間，雜質B與硝苯地平之間的分離度均應符合規定。取供試品溶液Ⅰ和對照品溶液Ⅱ各20μl，分別注入液相色譜儀。記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液Ⅰ如出現與對照品溶液Ⅱ中雜質A和B相對應的峰，其峰面積不得大于對照品溶液Ⅱ中雜質A和B的面積；如出現除雜質A和B以外的其他雜質峰，其峰面積不得大于對照品溶液Ⅱ中硝苯地平的峰面積；各雜質總量不得大于0.5％。供試品溶液Ⅰ中小于對照品溶液Ⅱ中硝苯地平峰面積的10％以下的雜質峰忽略不計。CompanyLogo第四節含量測定鈰量法紫外-可見分光光度法高效液相色譜法CompanyLogo一、鈰量法(還原型)橙紅色(氧化型)淺藍色終點指示：鄰二氮菲指示液（鄰二氮菲-亞鐵）橙紅色消失ChP（2010）收載的二氫吡啶類原料藥BP（2010）收載的硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、非洛地平USP（33）收載的尼莫地平CompanyLogo為何加高氯酸？Ce4+在酸度較低時易水解，故滴定在高氯酸強酸性條件下進行CompanyLogo二、紫外-可見分光光度法ChP（2010）收載的尼群地平軟膠囊：對照品對照法【含量測定】避光操作，取本品10粒置小燒杯中，用剪刀剪破囊殼，加無水乙醇少量，振搖使溶解后，將內容物與襄殼全部轉移至具塞錐形瓶中，用無水乙醇反復沖洗剪刀及小燒杯，洗液并入錐形瓶中，將錐形瓶密塞，置水浴中加熱15分鐘，并時時振搖，將內容物移入100ml量瓶中，用無水乙醇反復沖洗囊殼和錐形瓶，洗液并入量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（附錄IVA)在353nm的波長處測定吸光度；另取尼群地平對照品適量，精密稱定，用無水乙醇溶解并定量稀釋制成每lml中約含20μg

的溶液，同法測定，計算，即得。Compan