臨床月經性偏頭痛流行病學、診斷標準、發病機制及藥物治療

偏頭痛是臨床常見的原發性頭痛之一，女性的患病率為男性4～8倍，其中60%

的病人頭痛發作與月經周期密切相關，因而稱之為月經性偏頭痛。目前根據2013年ICHD-3(beta)

診斷月經性偏頭痛分為單純性月經性偏頭痛

(PMM)

及月經相關性偏頭痛

(MRM)。月經性偏頭痛一般不伴有先兆癥狀，其較非月經性偏頭痛發作程度更劇烈，持續時間更長，且由于卵巢激素尤其是雌激素水平降低，導致其對藥物治療常不敏感。且有研究表明，月經性偏頭痛的疼痛程度、致殘水平及疼痛發作時長在月經周期第1～2天最嚴重。發病機制至今尚未完全闡明，發現存在雌激素撤退機制及前列腺素釋放機制，且在雌激素撤退機制理論背景下發現雌激素撤退使得5-羥色胺水平降低，因此引發并加劇了偏頭痛。目前針對月經性偏頭痛治療藥物分類有曲普坦類（5-

羥色胺受體激動劑）、激素類及前列腺素合成抑制劑。綜上所述，不斷深入探索月經性偏頭痛發病機制及采取規范有效的措施預防和治療，對解除病人的痛苦、提高生活質量具有重要的臨床意義。

流行病學在偏頭痛病人群體中，單純性月經性偏頭痛的患病率為0.85～14.1%，月經相關性偏頭痛的患病率為3%～71.4%，月經性偏頭痛的患病率為3.85%～78.6%。大于20%的女性偏頭痛發生在30～34歲，此時段是育齡女性偏頭痛發生的峰值期。在我國，據統計偏頭痛患病率約為9.3%，但目前尚未有我國范圍內的月經性偏頭痛流行病學研究。

診斷月經性偏頭痛作為無先兆性偏頭痛的一個亞型，根據2013年ICHD-3(beta)診斷附錄將其分為2個類型：單純性月經性偏頭痛(PMM)、月經相關性偏頭痛(MRM)。按照慣例，月經第1天記作+1d，前1天記作-1d。其中，月經是指子宮內膜的規律性出血，可以是正常的月經周期所致，也可以是口服復方激素類避孕藥及周期性的激素替代療法所致的外源性雌孕激素的撤退性出血。當病人的PMM/MRM與外源性雌激素撤退相關時，可以診斷PMM/MRM或雌激素撤退性頭痛。（一）單純性月經性偏頭痛(PMM)單純性月經性偏頭痛具體診斷標準如下：發生在月經來潮的女性；符合無先兆性偏頭痛的診斷標準；頭痛發生在月經前2d到月經發生后3d；連續的3個月經周期中至少有2個周期頭痛發作；在月經周期的其他時間沒有偏頭痛發作。

（二）月經相關性偏頭痛(MRM)月經相關性偏頭痛具體診斷標準如下:發生在有月經來潮的女性；符合無先兆性偏頭痛的診斷標準；頭痛發生在月經前2d到月經發生后3d；連續的3個月經周期中至少有2次發作；在月經周期的其他時間也有偏頭痛的發作。

發病機制

月經周期的產生是下丘腦、垂體、卵巢、子宮內膜相關協調作用的結果。月經性偏頭痛最主要的誘發因素被認為是雌激素撤退效應，而雌激素水平的改變也會影響偏頭痛的發病，例如懷孕期間雌激素水平上升、口服避孕藥及更年期激素替代療法可減少偏頭痛發作，而更年期雌激素水平下降可增加偏頭痛發作。雌激素撤退機制并非月經性偏頭痛的唯一發病機制，目前研究發現可能存在前列腺素釋放機制。（一）雌激素機制雌激素在經期呈周期性變化，在月經第7天卵泡分泌雌激素，雌激素量迅速增加，于排卵前形成高峰，排卵后1～2天，黃體開始分泌雌激素使血循環中雌激素又逐漸上升。雌激素水平在每月的周期波動兩次，一次在排卵期左右，一次在黃體后期。在這兩個階段，雌激素的水平到達峰值，然后急劇下降。雌激素可作用于中樞5-羥色胺能和阿片肽能神經元，調控神經元活性和受體密度。例如，雌激素可使得5-羥色胺受體敏感性增加，雌激素撤退則使得5-羥色胺水平降低，且5-羥色胺水平降低可直接引發并加劇偏頭痛發作。根據此理論，臨床中應用曲普坦類（5-羥色胺受體激動劑）防治月經性偏頭痛。在女性生育年齡其偏頭痛患病率較高，其妊娠期偏頭痛緩解，分娩后多又恢復到以前的狀態，這說明激素水平波動與月經性偏頭痛具有因果關系。在月經性偏頭痛發作時病人外周血中其前列腺素水平升高，且前列腺素抑制劑可以防止月經性偏頭痛發作。前列腺素在月經前期產生與激素撤退有關。血中黃體酮降低可對環氧合酶-2(COX-2)產生正向調節作用，促使子宮內膜上皮細胞細胞產生COX-2，隨著子宮內膜上皮細胞合成前列腺素，然后釋放入循環系統，理論上誘發了月經性偏頭痛的發作。

此外，黃體酮水平降低可能導致三叉神經血管系統中的前列腺素合成上升，最終導致三叉神經感覺傳入神經敏化，降低了其激活閾值。

藥物治療月經性偏頭痛的藥物治療分為急性期治療及預防性治療。當急性期治療方法無法緩解其發作時，就要啟動應用預防性治療。急性期治療用藥包括曲普坦類、前列腺素合成抑制劑（如甲芬那酸）、聯合治療（對乙酰氨基酚、阿司匹林及咖啡因聯合用藥，或舒馬曲坦及萘普生聯合用藥）。預防性治療包括短療程經前預防性治療及連續激素治療。其中前者因在經前期短時間給藥治療較后者連續長時程給藥方式有優勢。”但是，應用短療程經前預防性治療需要病人具有規律、可預測的月經周期。當短療程經前預防性治療無效時或病人不具有規律月經周期時，啟動連續激素治療方案。

（一）急性期治療目前，所有被批準用于偏頭痛急性期的治療藥物均可用于月經性偏頭痛急性期治療，具體的月經性偏頭痛急性期治療用藥及相關服用劑量。（二）預防性治療1.短療程經前預防性治療

（1）非甾體抗炎藥NSAID類藥物對于具有痛經及前列腺素觸發的月經性偏頭痛具有療效。有胃腸出血風險的女性應避免NSAID類藥物，當使用此類藥物時應注意給予胃十二指腸保護性處方藥物。還有一些女性會出現高血壓病，考慮為體液潴留或水腫導致，停止應用此類藥物后可緩解。曲普坦類根據美國神經病學會(AAN)及美國頭痛協會(AHS)2012年公布的藥物預防性治療成人偏頭痛的循證醫學指南，羅曲坦被推薦為月經性偏頭痛短療程預防性治療用藥，推薦的服藥劑量為：治療周期6天，從月經前2天開始服用，第1天為負荷量，每日2次，每次5mg，第2～6天，每日2次，每次2.5mg，治療后偏頭痛的風險未見增加。那拉曲坦和佐米曲坦也被推薦為月經性偏頭痛短療程預防性治療用藥。其中，那拉曲坦推薦的服藥劑量為：治療周期6天，從月經前3天開始服用，每日兩次，每次1mg，治療后可能出現偏頭痛的風險增加。佐米曲坦推薦的服藥劑量為：治療周期7天，從月經前2天開始服用，每日2次或3次，每次2.5mg，治療后偏頭痛的風險未評估。病人服用曲普坦類藥物有較好的耐受性，其使用曲普坦類短療程經前預防性治療產生的相關不良事件與其急性期治療試驗產生的不良事件相似。雌二醇雌二醇(Estradiol)被推薦為月經性偏頭痛短療程預防性治療用藥，推薦的服藥劑量為：治療周期7天，從月經前2至5天開始服用，每日1次，每次1.5mg。本藥物可以維持黃體期雌二醇水平，防止在黃體后期雌激素自然下降導致的雌激素撤退性偏頭痛。使用本治療策略的女性可以維持正常的月經來潮，且對隨后排卵期黃體酮提供子宮內膜保護具有重要意義。病人服用雌二醇具有較好的耐受性，但是可能導致治療后偏頭痛的發生增加。臨床經驗提示若治療持續到月經周期第7天，可能會導致月經不規律。連續激素治療

連續激素治療的目的是抑制卵巢活性，維持穩定的激素環境。避孕藥對于需要使用避孕藥的月經性偏頭痛女性，避孕藥策略對于偏頭痛是獲益的。對于無先兆性偏頭痛，復方激素類避孕藥還具有其他獲益，包括減低子宮內膜癌及卵巢癌的風險。在黃體后期雌激素撤退會誘發偏頭痛發生，但是補充雌激素可以防止偏頭痛。在黃體后期，可以口服10mcg乙炔雌二醇、0.9mg雌激素，外用100mg雌二醇貼片，或外用2g雌二醇凝膠。病人使用復方激素類避孕藥對于子宮內膜具有保護作用。

這種治療策略具有良好的耐受性，連續服用復方激素類避孕藥導致計劃外出血在治療早期十分常見，但是隨著時間的推移其計劃外出血將消失。告知病人停止出血的方法（例如若出血持續≥3天則停用復方激素類避孕藥3天）將增加病人持續使用本治療策略的可能性。

在10～12月連續使用后，80%～100%女性會出現閉經。復方激素類避孕藥可導致卒中風險增加2倍。因此，應用復方激素類避孕藥為避孕目的的女性需要評估其心腦血管風險。

無先兆性偏頭痛并不是缺血性中風的危險因素。因此，對于無先兆性偏頭痛，