問題思考？我院是否有關于β-內酰胺類抗菌藥物使用皮試過敏試驗管理規范？所有的頭孢菌素都要做皮試嗎？非典型β-內酰胺類需要做皮試嗎？更換批號是否需要重新皮試？國內各醫療機構嚴格遵照執行，但對于青霉素皮膚試驗的適應證、皮試方法和結果解讀等存在較多分歧和錯誤做法擔心過敏反應帶來的風險或是皮試造成的工作量增加，有醫務人員直接選用喹諾酮類、氨基糖苷類甚至碳青霉烯類抗菌藥物過度謹慎的選藥策略有待商榷

臨床實踐中，對青霉素類藥物過敏反應指征的管理仍舊沿用以前的規定：青霉素G或青霉素類藥物過敏者禁用無論采用何種給藥途徑，用青霉素類抗菌藥物前必須詳細詢問患者有無青霉素類過敏史、其他藥物過敏史及過敏性疾病史，并須先做青霉素皮膚試驗停藥72h，應重新做皮試《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015版《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》頭孢類及其他β-內酰胺類藥物皮試現狀：頭孢類藥物使用前是否一定進行皮試，目前國家衛生行政部門沒有統一規定:國外以及我國香港地區，在使用頭孢菌素類藥物前，沒有要求進行皮膚過敏試驗。為此，北京天壇醫院對北京地區二級以上的30家醫院關于頭孢類及其他β-內酰胺類抗菌藥藥物臨床使用中皮膚過敏試驗相關問題進行調查。調查結果

被調查單位是否有頭孢類抗菌藥物使用皮膚過敏試驗管理的相關規定？（有）（無）18家12家

18家12家

被調查單位是否有頭孢類抗菌藥物使用皮膚過敏試驗管理的相關規定？（有）（無）

在有相關皮膚過敏試驗管理規定的單位，其發文機構不統一，分別有：醫務處

護理部

藥劑科

藥事管理委員會

醫藥護聯合

2家5家3家4家4家注：少數醫院的管理規定由多家部門共同發文。

（是）

（否）（56.2%）（43.8%）

發文規定所有的頭孢類抗菌藥物都做皮膚過敏試驗嗎？皮試液來源1.原藥稀釋后作為皮試液來源的占69.7%，2.以青霉素作為皮試液來源的占12.0%，3.先用青霉素皮試，結果陽性者再用原液稀釋后進行二次皮試的占7.4%4.采用其他品種頭孢類藥物代替原藥進行皮試的占9.5%5.完全按照藥品說明書要求進行皮試的占1.4%

皮試液濃度及用量：

皮試液終濃度采用300ug/ml、300-500ug/ml、500ug/ml不統一；皮試液用量為0.1ml的病區占97.1%，其他用液量占2.9%。300ug/ml300-500ug/ml500ug/ml（9.8%）（10.5%）（77.2%）其他（2.5%）調查的結論調查發現目前對于頭孢菌素類及其他β-內酰胺類抗菌藥物皮膚過敏試驗執行情況分歧較大，因無統一可遵循的規范，各家醫院的管理不盡相同，有些醫院雖有管理規定但臨床各病區執行情況也不一樣。有些醫院對全部頭孢類藥物均要求進行皮試試驗，而有些醫院只是針對部分頭孢類藥物品種開展皮試試驗，或僅簡單規定氨曲南、亞胺培南、美洛培南等抗菌藥物無需做皮試。各家醫院上報的頭孢類藥物皮試陽性率差異較大，有的醫院為20-30%，甚至高達50%，有的醫院則為0.1%-1%，這需要臨床對皮試陽性判斷要統一認識。關于頭孢菌素類藥物應用前是否常規進行皮膚過敏試驗目前尚無定論，尤其在《中華人民共和國藥典》中至今仍無明確規定，加之不同藥品說明書上關于皮試要求表述各異，造成目前臨床皮試試驗執行情況五花八門,缺乏統一和規范。我院頭孢類說明書中明確規定需要做皮試的有：頭孢曲松（石藥集團中諾藥業有限公司）頭孢噻肟（安徽威爾曼制藥有限公司）頭孢替唑（山東羅欣藥業集團股份有限公司）：為了預防休克過敏反應，用藥前詢問過敏史，并建議進行皮膚過敏試驗藥物過敏反應按照發生機制可分為：Ⅱ型過敏反應Ⅳ型過敏反應Ⅲ型過敏反應細胞毒性作用，主要引起溶血性貧血、粒細胞缺乏、血小板減少等抗原-抗體復合物反應，主要導致血清病、藥物熱接觸性皮炎、大皰表皮剝脫松解癥和間質性腎炎Ⅰ型過敏反應IgE介導，速發型，引起過敏性休克、蕁麻瘆、喉頭水腫和哮喘等臨床上通常分為速發型過敏反應：Ⅰ型過敏反應，多在給藥1小時內發生遲發型過敏反應：Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型過敏反應，多在給藥1小時后發生AB青霉素類的結構與過敏機制：青霉素的基本結構均含有母核-6-氨基青霉烷酸和側鏈（CO-R)母核由噻唑環（A）和β-內酰胺環（B)組成，為抗菌活性重要部分，β-內酰胺環破壞后抗菌活性消失。側鏈主要與抗菌譜、耐酸、耐酶等藥理特性有關。青霉噻唑酸酰胺鍵水解斷裂，生成青霉噻唑酸，是青霉素過敏的主要抗原決定簇（多）青霉噻唑聚合物，青霉烯酸等成為次要抗原決定簇（少）數量上的差異，而非免疫學和臨床上差異主要抗原決定簇：青霉噻唑酸，更多導致蕁麻疹等過敏反應，較少引發致命型過敏反應。次要抗原決定簇：青霉噻唑聚合物，聚合度越高，過敏反應越強，90%～95%的過敏性休克等速發型過敏反應由其引起。半合成青霉素的側鏈也可以成為半抗原，但是在不同地區致敏的發生率差異大，我國尚缺乏相應流行病學資料。抗原次要5%主要95%血清/組織蛋白半抗原數量多，與IgE親和力低含有多種成分，數量少，與IgE親和力高主要抗原決定簇：青霉噻唑酸次要抗原決定簇：青霉噻唑聚合物，青霉吡唑，青霉烯酸鹽側鏈抗原決定簇青霉素類抗生素過敏患者產生特異性抗體的多樣性。是雜質而非青霉素青霉素之間的交叉過敏反應抗原決定簇青霉噻唑基是導致青霉素間交叉過敏的元兇！當患者血清特異性抗體能夠識別母核結構時，就意味著患者對所有青霉素類抗生素有過敏反應，也就是說青霉素類抗生素完全交叉過敏反應。不同側鏈的青霉素都能形成相同結構的青霉噻唑基當側鏈成為抗原決定簇時，即過敏患者血清特異性抗體僅識別側鏈結構的藥物發生過敏反應，而耐受其他的青霉素類抗生素，此時就表現為青霉素類抗生素過敏患者對部分交叉或無交叉過敏反應。頭孢菌素結構在弱堿性條件下發生水解、胺解或酶催化水解時都不能形成類似于青霉噻唑基那樣穩定的頭孢噻嗪基，因為它們在反應時不僅把β內酰胺環打開，而且還進一步使二氫噻嗪環也打開形成以C-7位側鏈R為主的衍生物，這表明各種頭孢菌素與蛋白共價結合或本身聚合時所形成的最終產物是各異的以R側鏈為主的衍生物。從免疫學的觀點來說就是它們之間沒有共同的抗原決定簇。堿性水解或胺解后的最終產物都是以C-7位側鏈R為主的衍生物，故可以認為C-7位側鏈R的結構對頭孢菌素所致過敏反應的專屬性起著重要作用。而母核和C-3位側鏈R1則不起任何作用。目前認為頭孢菌素的變應原更多的由C-7位側鏈R決定，而不是由β內酰胺環所在的核心結構決定。由于C-7位側鏈存在一定差異，缺乏共同的抗原決定簇，因此頭孢菌素之間、頭孢菌素和青霉素之間一般不發生交叉過敏反應。頭孢菌素之間C-7位側鏈結構越相似，交叉過敏反應越強。頭孢菌素之間交叉過敏頭孢吡肟頭孢菌素與青霉素之間會交叉過敏？頭孢菌素類C-7位側鏈與青霉素類C-6位側鏈相似是兩者交叉過敏的基礎。兩者側鏈結構完全不同，則可能不發生交叉過敏反應。氨芐西林頭孢氨芐哌拉西林頭孢哌酮青霉素類和頭孢菌素類之間的交叉過敏反應的程度是未知的，但似乎很低。青霉素過敏者應用頭孢菌素類發生過敏反應者約為5%-7%[1]（另有認為10%-30%[2]）。-------------------------國家藥典委員會.中國藥典臨床用藥須知（化學藥和生物制品卷）[M].2005年版.北京：人民衛生出版社，2005,474.-------------------------陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].第17版.北京：人民衛生出版社，2011,47.目前，尚無法準確評估碳青霉烯類抗菌藥物與其他β-內酰胺類抗菌藥物之間的交叉過敏反應發生率。相關前瞻性研究顯示，其交叉過敏反應發生率為0.9％～1.0％。而單環類抗菌藥物，如氨曲南的免疫原性更弱，這是由于其缺少α環結構，因此氨曲南與載體蛋白結合后更加穩定，極少產生易被IgE識別的抗原決定簇。氨曲南與其他β-內酰胺類抗菌藥物之間是否會發生交叉過敏反應尚未被發現藥典對青霉素皮試的規定皮試液配制：取青霉素鈉鹽或鉀鹽，以生理鹽水配制成為含20萬U/ml青霉素溶液（80萬U/瓶，注入4ml生理鹽水即成）→取20萬U/ml溶液0.1ml，加生理鹽水至1ml，成為2萬U/ml溶液→取2萬U/ml溶液0.1ml，加生理鹽水至1ml，成為2000U/ml溶液→取2000U/ml溶液0.25ml，加生理鹽水至1ml，即成含500U/ml的青霉素皮試液青霉素皮試劑可節約時間，并減少污染和由此導致的假陽性、假陰性目前國內有成熟應用多年的青霉素皮試劑，每瓶含青霉素鈉2500U。僅需一次稀釋，可節約時間，避免多步稀釋導致誤差、污染乃至由此導致的假陽性、假陰性現配現用，4℃冷藏，時間不應超過24h頭孢類皮試方法？頭孢菌素類皮試必須使用原藥配制皮試液，不能以青霉素或青霉素皮試液代替，也不能以一種頭孢菌素代替所有頭孢類藥物做皮試！頭孢類皮試液濃度300-500μg/ml，取0.1ml(含頭孢菌素30-50μg),作皮內注射。----------北京藥學會抗生素專業委員會.頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識[J].臨床藥物治療雜志，2008，6（4）:1-2.皮試的假陰性和假陽性皮試假陰性的原因:藥物也可影響皮試結果，可造成假陰性的皮膚過敏試驗結果:使用激素、各種含有抗組胺類成分的藥物，如甲基強的松龍、強的松、茉海拉明、異丙嗪、西替利嗪、氯雷他定等:某些復方劑型的平喘藥如復方氯喘等，都對皮膚過敏試驗結果有一定的抑制作用。皮試的假陰性和假陽性皮試假陽性的原因皮內注射操作不規范注入藥量過多皮試液放置過久各種消毒液對皮膚的刺激對結果判斷掌握不夠科學缺乏對照試驗患者空腹、暈針等環境的影響第2步皮內試驗：使用苯甲酸青霉噻唑酰多賴氨酸和青霉素G，并且使用0.9％氯化鈉注射液作為對照。陽性反應定義為原始皮丘的隆起超過2mm，或者比對照皮丘隆起超過2mm。陰性反應定義為皮丘體積沒有增大或者增大體積不超過對照。如果反應不明確，應重復測試。第1步針刺試驗：將小滴苯甲酸青霉噻唑酰多賴氨酸注射液（主要抗原決定簇）、預先稀釋的青霉素G注射液（次要抗原決定簇）、磷酸組胺注射液（陽性對照）和0.9％氯化鈉注射液（陰性對照）放置在前臂內側形成液滴，然后使用無菌穿刺針在每一個液滴中心的表皮進行針刺試驗。陽性反應觀察時間為15~20min。組胺對照必須引起反應，以便確定陽性測試結果。陽性反應定義為針刺部位周圍發生比在陰性對照部位（如果有風疹）大3mm的蒼白風疹。如果觀察到苯甲酸青霉噻唑酰多賴氨酸或青霉素G的陽性反應，則立即將溶液從皮膚上擦除，該患者被認為是真正的IgE介導的過敏。如果患者沒有皮膚反應，或者風疹的直徑不比用陰性對照顯示的直徑大3mm，則可以施用第2步試驗。第3步：如果處方醫師選擇進一步確認，則可以嘗試進行口服青霉素治療，例如口服250mg阿莫西林。《AmJHealthSysPharm》2017年2月發表研究提出青霉素皮試判斷的標準操作規程JonesBM,BlandCM.Penicillinskintestingasanantimicrobialstewardshipinitiative[J].AmJHealthSystPharm.2017,74(4):232-237無論在醫院還是社區，肌肉注射腎上腺素均是嚴重過敏反應的一線治療，且一旦診斷就應該立即使用！首選藥物是腎上腺素（A級證據）！

歐洲變態反應學及臨床免疫學會（EAACI）、英國復蘇理事會均針對嚴重過敏反應制定了指南，并且越來越得到學術界的公認：過敏性休克搶救應注意的問題靜脈給予腎上腺素可導致危及生命的高血壓或心律失常。有研究表明，腎上腺素肌肉注射是首選，因為肌肉注射腎上腺素快速起效，用藥后10min達峰濃度比靜脈用藥更安全，且作用時間更長，注射的最佳部位在股外側肌（大腿外側）。過敏性休克搶救應注意的問題不應該把糖皮質激素作為嚴重過敏反應的一線治療!因為糖皮質激素起效不夠快，尚無證據證實糖皮質激素能降低遲發反應的危險。指南建議若使用糖皮質激素作為輔助治療，建議選用氫化可的松或甲潑尼龍。（地塞米松抗炎作用強，作用持續時間長，水鈉潴留副作用小。但起效慢，達峰時間長（12~24h），且需在體內代謝后才能發揮作用。所以推薦不需代謝直接作用的甲潑尼龍或氫化可的松）過敏性休克搶救應注意的問題過敏性休克搶救應注意的問題腎上腺素使用劑量：成人0.5ml(mg)/次im首劑宜用0.3~0.5mg肌肉注射特別注意：首劑不宜1mgim。因為可引起患者血壓極度上升致腦出血，也可誘發室速，甚至心臟驟停。靜脈推注可應用于極危重（收縮壓＜40mmHg，或嚴重喉頭水腫）時：0.1mg稀釋于10ml生理鹽水中緩慢靜推，亦可1mg腎上腺素加入250ml生理鹽水中靜脈點滴特別注意：靜脈注射應使用1:10000腎上腺素：一定不能用1:1000（0.1%）一定緩慢靜推（5~10分鐘以上）舉例一個有青霉素、頭孢菌素、卡那霉素過敏史的孕婦，因尿路感染鏈球菌，如何選藥？美國伊利諾伊大學芝加哥分校附屬醫院美國UIC附屬醫院推薦的對β-內酰胺類抗菌藥物過敏患者的處理流程首先會評估患者是否有β-內酰胺類抗菌藥物的使用指征，詢問患者是否有β-內酰胺類抗菌藥物過敏史或ADR史。如果患者使用同類藥物時未發生過敏反應，僅僅出現消化道不適等癥狀，則可排除患者有β-內酰胺類抗菌藥物過敏史。若患者確實有過敏史，則需按照下述情況進行分類處理——（1）非嚴重、非IgE介導反應、紅斑、丘疹樣皮疹、可疑的ADR（72h后發生）：根據對現有β-內酰胺類藥物的過敏史，可換用另一種β-內酰胺類藥物，如改用側鏈結構不同的β-內酰胺類藥物。需要注意的是，如果選用同類藥物，需要有過敏性疾病診治經驗的專家會診。（2）72h內出現的、可能由IgE介導的皮疹反應（可伴發蕁麻疹）：在按照上述流程處理的前提下，通過謹慎漸進式流程（Gradedchallenge）用藥。（3）24h內出現的、可能由IgE介導的蕁麻疹、血管神經水腫過敏反應：宜首選非β-內酰胺類藥物，次選青霉素、頭孢菌素或碳青霉烯類藥物。如果選擇青霉素類藥物，需要由專家會診后進行規范的青霉素皮試，所有藥物必須遵循脫敏治療流程。（4）嚴重的非IgE介導反應（如溶血反應、SJS、TEN）：宜選用非β-內酰胺類藥物，如果患者近期有明確的過敏史，可以按照謹慎漸進式流程用藥（分為口服流程和靜脈流程）。在實施謹慎漸進式流程用藥的過程中，需要準備好抗過敏搶救藥品，如鹽酸腎上腺素注射液、鹽酸異丙嗪注射液、鹽酸苯海拉明注射液、醋酸地塞米松注射液、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉等。在給藥前還需告知患者，如果發生過敏反應時需及時按鈴呼叫護士。口服給藥流程為：首劑給予患者10％的治療劑量，60min后給予剩余的90％的治療劑量。在用藥過程中、用藥后的觀察總共需要120min，期間至少要在給藥10％治療劑量后、60min后、120min后觀察患者的生命體征，不能少于3次。靜脈給藥流程為：首劑給予患者1％的