不同原發灶部位mCRC

藥物治療策略01左半與右半結腸癌的生物學特性及預后概述02不同治療方案左右半結腸療效差異032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半數據04轉移性結腸癌(K)RAS野生型左半治療策略05轉移性結腸癌(K)RAS野生型右半治療策略06轉移性右半結腸癌治療的探索主要內容右半結腸左半結腸胚胎起源不同中原腸后原腸主要血供不同腸系膜上動脈腸系膜下動脈功能不同利用有效的袋狀往返運動吸收消化物中的大部分剩余水分主要運動特點為蠕動，隨著剩余廢料向直腸推進變得更加固化，對其起潤滑作用基因譜不同在基因表達方面方面，成人左右半結腸>165種基因呈>2倍、49種基因呈>3倍的差異CarethersJM.Gastroenterology.2011;141(2):411-442.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.左右半結腸雖同為結腸但為兩個臟器如何劃分左右半結/直腸癌？1.BenedixF,etal.DisColonRectum.2010;53(1):57-64.2.BufillJA.AnnInternMed.1990;113(10):779-788.3.ChengL,etal.AmJClinOncol.2011;34(6):573-580.4.WangF,etal.ChinJCancer.2015;34(9):384-393.5.CALGB/SWOG80405.updateddatapresentat2016ASCOmeeting.6.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.右半結腸癌：盲腸、升結腸、橫結腸近端2/3左半結直腸癌：橫結腸遠端1/3、降結腸、乙狀結腸、直腸1,2右半結腸癌：盲腸、升結腸、橫結腸左半結直腸癌：脾曲、降結腸、乙狀結腸、直腸1-4右半結腸癌：盲腸、升結腸、肝曲左半結直腸癌：脾曲、降結腸、乙狀結腸、直腸5,6目前左右半結直腸癌尚無絕對統一的分界右半及左半腸癌的主要區別回顧性分析包含6個薈萃分析，12個回顧性，62個觀察研究和7個追加支持文章

BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鳥苷(CpG島甲基化表型;MSI,微衛星不穩定性;TNM,美國癌癥腫瘤聯合委員會，腫瘤-淋巴-轉移階段;LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300–308比例較低上升女性多見年齡較大流行病學更高下降男性多見年齡較小腺癌↓、粘液癌↑、未分化癌↑、印戒細胞癌↑低分化↑息肉狀腫瘤↓腫瘤呈環形生長↓膨脹性腫瘤邊緣多見組織學和腫瘤特征腺癌↑、粘液癌↓、未分化癌↓、印戒細胞癌↓低分化↓息肉狀腫瘤↑腫瘤呈環形生長↑侵潤性腫瘤邊緣多見因腫瘤、便秘及急診入院↓因腫瘤相關癥狀、疼痛及肛周出血/大便潛血入院↑合并癥↑腫瘤分期較晚僅肝或（和）肺轉移↓，轉移至其他部位↑臨床表現及癥狀因腫瘤、便秘及急診入院↑因腫瘤相關癥狀、疼痛及肛周出血/大便潛血入院↓合并癥↓腫瘤分期較早僅肝或（和）肺轉移↑，轉移至其他部位↓BRAF

mt↑MSI微衛星不穩定↑信號傳導通路突變頻率↑生物學特征BRAFmt↓EGFR或HER2擴增、EREG↑染色體不穩定信號傳導通路突變頻率↓左半（降結腸、乙狀結腸、直腸）60%*以脾曲為界右半（升結腸、橫結腸）40%左右半結直腸癌的發病率不同1.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-835.2.BenedixF,etal.DisColonRectum.2010;53(1):57-64.3.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.盲腸14.6%升結腸9.2%肝曲3.1%橫結腸6.2%脾曲2.8%降結腸3.9%乙狀結腸21.9%直腸乙狀結腸結合部6.8%直腸26.7%注：4%原發部位未知本研究數據來源于南澳大利亞的登記數據庫，該數據庫是一項于2006年2月開始對轉移性結直腸癌人群進行登記的數據，包括所有診斷為癌轉移的患者，不管是否在治療和接受何種療法。研究采集數據截止日期為2013年2月12日，共對2972例患者進行了分析。研究中右半結腸癌包括盲腸至橫結腸，左半結直腸癌包括脾曲至直腸1右半結腸癌（33.5%）左半結直腸癌（61.7%）左半結直腸癌在CRC中所占比例更高1-3左右半結直腸癌因生物學特征不同，預后也不同結直腸癌發生的分子通路1.BettingtonM,etal.Histopathology.2013;62(3):367-386.2.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.3.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015Mar;41(3):300-308.結直腸癌高度突變和MSICpG島甲基化表型(CIMP)BRAF突變鋸齒狀腺瘤樣息肉途徑MAPK級聯通路激活染色體不穩定(CIN)HER1和HER2擴增EGF信號傳導Wnt信號傳導隱窩樣和混合亞型發生率低預后差預后好右半左半2016ASCO——SEER分析顯示：

在Ⅲ/Ⅳ期右半結腸癌的生存期顯著低于左半結直腸癌PresentedByDeborahSchragat2016ASCOAnnualMeeting（abstract3505)右半結腸癌左半結腸癌直腸癌差值右半

vs左半2000-2012年所有Ⅳ期患者的中位OS（月）9.515.515.56右半結腸癌左半結腸癌直腸癌差值右半

vs左半2000-2012年所有Ⅲ期患者的中位OS（月）62.593.585.53101左半與右半結腸癌的生物學特性及預后概述02不同治療方案左右半結腸療效差異032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半數據04轉移性結腸癌(K)RAS野生型左半治療策略05轉移性結腸癌(K)RAS野生型右半治療策略06轉移性右半結腸癌治療的探索主要內容既往數據顯示：

mCRC患者接受單純化療，左右半結腸OS有所差異FuFIRI:irinotecan80mg/m2asa0.5-hinfusionfollowedbyfolinicacid500mg/m2appliedover2hand5fluorouracil2000mg/m2administeredasa24-hinfusion.mIROXregimen(mIROX):irinotecan80mg/m2asa0.5-hinfusionsixtimesweeklyplusoxaliplatin85mg/m2as2-hinfusionondays15and29ofeachcycleFIRE-1研究

擴展分析mCRC(n=423)年齡18-75既往無化療FuFIRIq49dmIROXq49dR1;1左半(n=341)vs.右半(n=82)緩解率PFSOS腫瘤部位FuFIRImIROX右半OS，月12.514.5左半OS，月25.020.4ModestDP,etal.AntiCancerDrugs2014;25(2):212-218DISEASESOFTHECOLON&RECTUMVOLUME53:1(2010)Wangetal.ChineseJournalofCancer(2015)34:24

J.C.vonEinem,JCancerResClinOncol(2014)140:1607–1614HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)既往數據顯示：mCRC患者接受西妥昔單抗，左右半結腸OS差異顯著OS：月(K)RASWT或EGFR表達患者KRAS狀態未經選擇KRAS野生KRAS野生RAS野生KRAS野生n=127n=78n=77n=33n=100n=46n=30n=137n=92n=43LenzHJ,etal.2016ASCOAbstract3515.

HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)既往數據顯示：mCRC患者接受貝伐珠單抗，左右半結腸OS差異不明顯OS：月(K)RASWT或ITT患者ITT人群ITT人群RAS野生KRAS野生n=113n=75n=109n=79n=162n=79n=39n=12701左半與右半結腸癌的生物學特性及預后概述02不同治療方案左右半結腸療效差異032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半數據04轉移性結腸癌(K)RAS野生型左半治療策略05轉移性結腸癌(K)RAS野生型右半治療策略06轉移性右半結腸癌治療的探索主要內容Impactofprimarytumorlocationon

OverallSurvivalandProgressionFreeSurvival

inpatientswithmetastaticcolorectalcancer:

AnalysisofCALGB/SWOG80405(Alliance)AVenook,DNiedzwiecki,FInnocenti,BFruth,CGreene,BHO’Neil,JShaw,JAtkins,LEHorvath,BPolite,JAMeyerhardt,EMO’Reilly,RGoldberg,HSHochster,CDBlanke,RSchilsky,RJMayer,MBertagnolli,HJLenzforSWOGandtheALLIANCECALGB/SWOG80405的左右半數據結果預測作用預后作用KRASwtN=1025Right1°mOSLeft1°mOSHR95%CI(adjusted*)P(adjusted*)Allpts19.433.31.55(1.32,1.82)P<0.0001Cet16.736.01.87(1.48,2.32)P<0.0001Bev24.231.41.32(1.05,1.65)P=0.01“19.3MONTHSISABIGDIFFERENCE!!”BIOLOGICSIDEOFPRIMARYHR95%CIP(adjusted*)AnybiologicOSandPFSCetvBev;leftCetBev;right1.53(1.13,2.08)

Pint=0.005CetvBevOSLeft0.82(0.69,0.96)p=0.01PFS

0.84(0.72,0.98)CetvBevOSRight

1.26(0.98,1.63)

p=0.08PFS1.26(1.00,1.62)*Adjustedforbiologic,protocolchemotherapy,prioradjuvanttherapy,priorRT,age,sex,synchronousdisease,inplaceprimary,livermetastases結論：野生型患者無論何種治療方式，左半比右半有更好的OS結論：西妥昔單抗和貝伐珠單抗一線治療在左右半中有不同的療效VenookAP,etal.2016ASCOAbstract350401左半與右半結腸癌的生物學特性及預后概述02不同治療方案左右半結腸療效差異032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半數據04轉移性結腸癌(K)RAS野生型左半治療策略05轉移性結腸癌(K)RAS野生型右半治療策略06轉移性右半結腸癌治療的探索主要內容80405研究顯示在左半結腸中：

KRASWT左半結腸mCRC西妥昔單抗較貝伐珠單抗OS獲益近5個月，而PFS獲益有限（12.4movs11.2mo）

右側（R）定義為盲腸至結腸肝曲左側（L）定義為結腸脾曲至直腸橫位（T）定義為結腸肝曲至脾曲P=0.01HR=0.8236mon=35631.4mon=376是否與后續治療、治療順序有關？VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504然而在(K)RAS野生患者中,左半結腸癌整體預后更好

需考慮患者的長期治療策略治療策略耐受性靈活性生活質量/患者偏好社會經濟因素年齡體力狀態器官功能合并癥患者特征治療特征腫瘤特征臨床表現/腫瘤負荷/腫瘤部位RAS突變狀態BRAF突變狀態ESMOGuideline2015從分子標志物角度看左半結腸治療選擇：

HER2擴增病例原發灶部位多位于左半結腸SeoAN等1：HERACLES285%的病例位于左半結直腸PLoSONE9(5):e98528LancetOncol.2016Apr20.pii:S1470-2045(16)00150-9HER2擴增是抗EGFR單抗療效負向預測因子BertottiA,etal.CancerDiscov2011;2.JClinOncol34,2016(suppl;abstr3517)ASCO2016Ab35172

隊列1檢測方法：IHC/ISHRAS/BRAFWT患者中HER2擴增比例：14/97（14%）隊列2檢測方法：NGSRAS/BRAFWT患者中HER2擴增比例：37/99（37%）臨床提示：原發灶位于左半結腸、RAS/BRAFWT

mCRC是否需進一步檢測HER2以排除不能從EGFR單抗治療中獲益的患者01左半與右半結腸癌的生物學特性及預后概述02不同治療方案左右半結腸療效差異032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半數據04轉移性結腸癌(K)RAS野生型左半治療策略05轉移性結腸癌(K)RAS野生型右半治療策略06轉移性右半結腸癌治療的探索主要內容在(K)RAS野生患者中,右半結腸癌的預后更差右半OS短,接受整體治療機會更少,一線治療方案選擇尤為重要SchragD,etal.2016ASCOAbstract3505HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504

HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)右半結腸mCRC長期生存：

三項H2H研究顯示貝伐珠單抗較西妥昔單抗OS數值更高HR=1.26n=79n=39n=30n=43n=150n=143P=0.08P值未報告P值未報告右半結腸mCRC近期療效：

貝伐珠單抗較西妥昔單抗PFS數值更長，ORR數值更高BevvsCetFIRE-3(RASWT)CALGB80405(KRASWT)PFS(months)8.8vs6.99.6vs7.8ORR（%）48.7vs46.7NAHeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504P值未報告P值未報告右半結腸接受抗EGFR療效不佳可能的因素同抗EGFR治療的PFS相關的因素多因素分析HR(95%CI)P右側1.32(0.81-2.16)0.27BRAF突變1.96(1.04-3.70)0.04NRAS突變1.97(1.16-3.33)0.01CIMP高1.80(1.02-3.17)0.04右半腫瘤使用抗EGFR治療的PFS更差這一效應似乎是由同抗EGFR治療療效相關的生物學因素驅動的（BRAF、NRAS、CIMP，…）KRAS12/13WTCIMP-HCIMP-LEREG/AREG低表達*27/34(79%)32/69(46%)右側左側33/68(49%)CMS1免疫型5/61(8%)22/68(32%)CMS2標準型37/61(61%)6/68(9%)CMS3代謝型2/61(3%)7/68(10%)CMS4間質型17/61(28%)KRAS12/13WT右側左側EREG/AREG低表達37/49(76%)20/48(42%)右半腫瘤同CMS1&3相關右半腫瘤中EREG/AREG表達較低LeeMS,etal.2016ASCOAbstract3506.01左半與右半結腸癌的生物學特性及預后概述02不同治療方案左右半結腸療效差異032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半數據04轉移性結腸癌(K)RAS野生型左半治療策略05轉移性結腸癌(K)RAS野生型右半治療策略06轉移性右半結腸癌治療的探索主要內容TRIBE研究顯示：

BRAFMT患者接受三藥化療聯合貝伐珠單抗是可選擇的方案Loupakis,etal.ASCO2015中位OS（月）n貝伐珠單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治療意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可評估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)*交互的P值初治，不可手術mCRC

(N=508)貝伐珠單抗+

FOLFIRI*

(n=256)貝伐珠單抗+FOLFOXIRI*

(n=252)R貝伐珠單抗+

5-FU/LV

(n=114)貝伐珠單抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD誘導維持*Upto12cyclesBRAF抑制劑治療mCRC進行中TRIBE研究提示：

右半結腸癌患者接受三藥化療聯合靶向治療可能獲益更多LoupakisF,etal.NEnglJMed.2014;371(17):1609-1618.支持貝伐珠單抗+FOLFOXIRI支持貝伐珠單抗+FOLFIRIPFS低強度高強度預后差的患者都應給予最強的治療方案?氟尿嘧啶類藥物+貝伐珠單抗雙藥化療+貝伐珠單抗雙藥化療+西妥昔單抗三藥化療（FOLFOXIRI）+貝伐珠單抗三藥化療（FOLFOXIRI）+西妥昔單抗？是否預后差的患者都應該把握一線的機會，

給予最強的治療方案？2015年ASCO公布抗PD-1治療

在MSI-H腫瘤患者中的療效2015ASCOLBA100.生化緩解率1002003004005002001000-100時間(天)腫瘤標志物變化(%)MSI-L

CRCMSI-H

CRCMSI-H非CRC2015ASCOLBA100.腫瘤緩解MSI-H

CRCMSI-LCRCMSI-H非CRCN132510ORR62%0%60%DCR