曲唑酮治療失眠及其相關抑郁、焦慮的專家共識曲唑酮治療失眠及其相關抑郁、焦慮共識專家組執筆：王贊李雁鵬專家委員會成員名單（按姓名拼音排列）陳貴海（安徽醫科大學附屬巢湖醫院）陳葵（首都醫科大學附屬北京友誼醫院）鄧麗影（南昌大學第二附屬醫院）范玉華（中山大學附屬第一醫院）韓雁冰（昆明醫科大學第一附屬醫院）侯倩（青海省人民醫院）黃顏（北京協和醫院）李雁鵬（海軍軍醫大學長征醫院）廖遠高（郴州市第一人民醫院）林海（西安市中醫醫院）林永忠（大連醫科大學附屬第二醫院）劉春虹（寧夏醫科大學總醫院）劉凌（四川大學華西醫院）劉振華（山東大學附屬省立醫院東院）馬建芳（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）潘玉君（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）尚偉（山東大學第二醫院）邵宏元（山西省人民醫院）宿長軍（空軍軍醫大學唐都醫院）唐吉友（山東省千佛山醫院）王潔（山西醫科大學第一醫院）王偉文（成都軍區總醫院）王曉云（南京鼓樓醫院）王贊（吉林大學白求恩第一醫院）吳惠涓（海軍軍醫大學長征醫院）吳云成（上海市第一人民醫院）吳中亮（空軍軍醫大學西京醫院）熊英瓊（江西省人民醫院）薛蓉（天津醫科大學總醫院）殷梅（昆明醫科大學第二附屬醫院）于歡（復旦大學附屬華山醫院）詹淑琴（首都醫科大學宣武醫院）張紅菊（河南省人民醫院）張燕（北京大學第三醫院）張志強（蘭州軍區總醫院）趙忠新（海軍軍醫大學長征醫院）周曉紅（廣東省人民醫院）失眠與抑郁、焦慮障礙互為風險因素，在臨床上失眠往往先于或者同步伴隨抑郁、焦慮癥狀出現前

言臨床上大部分精神障礙患者伴有失眠癥狀，其中抑郁和焦慮障礙與失眠的共病率最高：焦慮障礙患者伴失眠約70%抑郁障礙患者的失眠共病率則高達84.7%抑郁和焦慮障礙與失眠呈現出雙向作用關系：抑郁、焦慮是失眠遷延不愈的主要因素失眠患者新發抑郁的概率是無失眠者的3～4倍，新發焦慮障礙的概率高近6倍失眠還會加重抑郁和焦慮障礙患者的精神癥狀，使其生活質量和社會功能受損加重前言曲唑酮是一種具有鎮靜催眠作用的抗抑郁藥，臨床廣泛用于失眠及抑郁焦慮伴發或共病失眠的患者。2016年《中國失眠障礙診斷和治療指南》和2017版《中國成人失眠診斷與治療指南》都推薦曲唑酮用于治療失眠，尤其是抑郁/焦慮伴發的失眠。目錄content曲唑酮藥理特性曲唑酮的臨床應用曲唑酮的臨床安全性鹽酸曲唑酮緩釋片曲唑酮（Trazodone）基本特性分子式苯基哌嗪和三唑并吡啶衍生物藥理學分類5-羥色胺（5-HT2）拮抗劑/再攝取抑制劑（SARI）類抗抑郁藥物吸收與分布口服易吸收，不選擇性蓄積于任何組織Tmax血藥濃度達峰時間1～2h（空腹服藥1h達峰、餐后服藥則需2h達峰）半衰期代謝半衰期為5～9h血漿蛋白結合率89%～95%代謝主要經肝臟代謝，部分經細胞色素P450（CYP）3A4酶轉化為活性謝產物m-氯苯哌嗪（m-CPP），部分由CYP2D6和CYP1A2代謝。雖然m-CPP對5-HT受體多數亞型有激動作用，但血漿和大腦中m-CPP的濃度不及曲唑酮原藥濃度的10%，因而使用曲唑酮后仍以曲唑酮的拮抗作用為主。排泄口服72h內70%～75%的代謝物通過尿液排出，少量（＜1%）在糞便中以原型排出曲唑酮藥理機制曲唑酮可作用于多種神經遞質受體，具有阻斷5-HT2A/2C受體、腎上腺素α1受體和組胺受體1（H1）的作用；可劑量依賴性地抑制5-HT轉運體，阻斷5-HT的再攝取。曲唑酮對5-HT2A受體親和力最強，1mg即可有效阻斷腦內5-HT2A受體，該作用較抑制5-HT轉運體的作用強100倍。曲唑酮的5-HT再攝取抑制靶部位（SRI），高劑量時，曲唑酮可結合5-HT轉運體（SERT）曲唑酮拮抗5-HT2A受體、5-HT2c受體，并阻斷H1受體和α1受體4個靶位曲唑酮的藥理作用：鎮靜催眠目前已知覺醒機制涉及多種神經遞質（組胺、5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺和乙酰膽堿）曲唑酮可拮抗突觸后H1受體，降低組胺的促醒作用。通過拮抗α1受體降低去甲腎上腺素的促覺醒作用。曲唑酮可拮抗GABA能中間神經元上的5-HT2A/2C受體，能一定程度提高GABA能效應，促進睡眠，尤其是增加慢波睡眠。曲唑酮的藥理作用：抗抑郁焦慮曲唑酮阻斷5-HT再攝取，增加突觸間隙5-HT濃度，直接刺激5-HT1A受體產生抗抑郁和抗焦慮作用，但低劑量時該效應較弱。曲唑酮阻斷5-HT2A受體、H1受體和α1受體的效應，具有一定的抗焦慮作用。曲唑酮對睡眠結構的影響SWS是決定睡眠質量的主要成分，抑郁及焦慮障礙患者常存在SWS不足，嚴重者甚至慢波睡眠消失。SWS不足會：導致睡眠滿足感缺失以及白天疲勞感增加嚴重者甚至無法保持充分的清醒狀態并出現錯覺加重情感淡漠和認知障礙等癥狀睡眠周期：快速眼球運動期（REM）睡眠非快速眼球運動期（NREM）睡眠淺睡眠（N1期和N2期）深睡眠（N3期，慢波睡眠，SWS，以δ波為主）曲唑酮對睡眠結構的影響最新研究提出，腦干面神經旁核（parafacialzone，也稱側顏區）的GABA能神經元（PZGABA）也負責促進SWS，該區域的GABA能神經元向基底前腦密集投射。大量證據顯示，中縫核頭部的5-HT能神經元與NREM睡眠的產生和維持相關。激動此區域5-HT2A/2C受體會引起SWS紊亂，并導致夜間覺醒。參與調節GABA能傳遞的突觸后受體包括GABAA、GABAB、GABAC三種受體，其中A、C均為配體門控氯離子通道，GABAB為G蛋白耦聯受體。只有激動GABAB才能延長慢波睡眠，但苯二氮?類藥物（BZD）只激動GABAA受體，所以不能改善慢波睡眠。常用的鎮靜催眠藥BZD為非選擇性BZD受體激動劑，可不同程度地縮短N3期睡眠，延長N2期睡眠。Luppi等推測BZD降低SWS是因為丘腦-皮質的GABA能傳遞程度較丘腦網狀結構和新皮質的程度高。曲唑酮促進深度睡眠的機理曲唑酮曲唑酮還拮抗腦干PZGABA神經元上的5-HT2A/2C受體，增強該腦區的GABA能傳遞，維持并增加SWS曲唑酮可能通過直接阻斷中縫核頭部5-HT能神經元上的5-HT2A/2C受體，誘導SWS結合既往已發表的臨床研究數據，曲唑酮對淺睡眠（N1期和N2期）、REM睡眠無影響或有輕微降低，但能顯著延長SWS，改善患者的睡眠結構，并能阻斷選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）對SWS的干擾。目錄content曲唑酮藥理特性曲唑酮的臨床應用曲唑酮的臨床安全性鹽酸曲唑酮緩釋片曲唑酮在治療失眠及其相關抑郁、焦慮的臨床應用曲唑酮的臨床應用原發性失眠焦慮相關性失眠藥物和物質依賴及戒斷反應引起的失眠抑郁相關性失眠1.曲唑酮治療原發性失眠PSG研究證實，曲唑酮50mg可以改善原發性失眠患者的睡眠質量，提高慢波睡眠比例、減少夜間覺醒時間，多次睡眠潛伏期試驗也發現，服用曲唑酮的患者日間思睡程度明顯低于安慰劑組，同時還發現曲唑酮對患者的短期記憶功能、肌肉耐力等影響較小。對于進行認知行為治療（CBT）的慢性原發性失眠患者，采用服用100mg曲唑酮聯合治療方案的對照研究發現，采用100mg曲唑酮和認知行為治療相結合的聯合治療方案，可以更顯著地延長患者的慢波睡眠時間。曲唑酮可以顯著改善失眠患者的睡眠質量，特別是對于伴隨抑郁、焦慮心境的患者應用時更為有效。2.曲唑酮治療焦慮相關性失眠國內曲唑酮單藥治療焦慮性失眠的研究顯示：采用曲唑酮50～100mg治療，能有效減少患者的睡眠潛伏期和覺醒次數，改善睡眠質量，從而緩解患者的抑郁、焦慮情緒。3.曲唑酮治療抑郁相關性失眠推薦曲唑酮作為其他抗抑郁藥的輔助用藥避免其他SSRI/SNRI藥物導致的性功能障礙，提升患者對抗抑郁藥的耐受性和用藥依從性治療失眠通過睡眠的改善進一步緩解抑郁癥狀失眠是抑郁障礙患者常見的臨床癥狀：與正常對照組相比，抑郁患者存在睡眠效率降低、總睡眠時間減少、睡眠覺醒增加、早醒及多種睡眠結構的異常。抑郁患者在治療過程中，其失眠癥狀往往容易殘留甚至加重：因為SSRI或SNRI增加了中縫核的5-HT水平，但同時也會激動5-HT2A和5-HT2C受體，反而加重患者的焦慮和失眠，同時可能會引起性功能障礙。3.曲唑酮治療抑郁相關性失眠相關臨床研究文獻：對合并抑郁狀態的失眠患者一項開放性、為期6周的隨機對照研究（RCT）表明，合并抑郁狀態的失眠患者，給予50mg/d曲唑酮起始用藥2周后，不論是繼續維持50mg/d治療4周，還是加量至75mg/d或100mg/d治療4周，患者的總睡眠時間均顯著延長，其中加量至100mg/d的患者睡眠改善最明顯，同時整個治療過程中患者的抑郁狀態持續改善。對抗抑郁藥導致的失眠一項隨機雙盲、安慰劑對照研究入組了低劑量SSRI治療3周以上失眠未改善或者新發失眠的抑郁患者，在繼續原先SSRI治療的同時給予睡前1h服用100mg曲唑酮7d治療，可顯著改善睡眠，包括增加深睡眠比例、延長總睡眠時間（約50min）、降低覺醒次數、提高睡眠效率。另一項雙盲、安慰劑研究則納入了氟西汀或安非他酮治療期間伴有持續加重的失眠或新發失眠的抑郁患者，研究結果顯示50mg曲唑酮相較于安慰劑可以明顯改善患者的睡眠質量。4.治療藥物和物質依賴及戒斷反應引起的失眠焦慮障礙共病失眠患者常采用BZD治療，部分患者發生藥物依賴，直接停藥通常會產生戒斷反應。采用曲唑酮治療可減少BZD藥物戒斷后的情緒障礙，可縮短睡眠潛伏期，延長SWS時間，改善睡眠質量，消除焦慮癥狀。由于無藥物成癮性，臨床應用曲唑酮治療失眠安全性較好。對于酒精戒斷后患者出現的焦慮、抑郁及失眠癥狀，曲唑酮亦有良好的療效。目錄content曲唑酮藥理特性曲唑酮的臨床應用曲唑酮的臨床安全性鹽酸曲唑酮緩釋片藥物相互作用臨床處方經CYP3A4和其他P450酶系統代謝的藥物時，需謹慎配伍用藥

抑制P450酶抗抑郁藥物和抗精神病藥聯合應用會抑制曲唑酮的清除，增加曲唑酮和m-CPP血藥濃度，可能出現過度鎮靜、頭痛和眩暈。氟西汀是3A4和2D6的抑制劑非精神藥物的強3A4酶抑制劑可能與曲唑酮發生相互作用，抑制曲唑酮清除，聯用時應提醒注意。某些治療人類免疫缺陷病毒感染的蛋白酶抑制劑某些唑類抗真菌藥物（如酮康唑）和大環內酯類（如紅霉素）吸煙或CYP450酶的誘導劑吸煙會增加酶的活性，使藥物代謝加快，降低曲唑酮的血藥濃度。卡馬西平，CYP3A4的誘導劑和底物曲唑酮能引起房性和室性心律失常主要發生在原有心臟病的患者，偶見于健康受試者。當曲唑酮聯合乙胺碘呋酮時，能引起QT延長和多形性室速，故曲唑酮不應與延長QT間期的藥物聯用。臨床常規用法、用量建議結合《中國成人失眠診斷與治療指南》（2017版）推薦及相關抑郁、焦慮共病失眠的臨床實踐經驗，推薦曲唑酮的用量用法如下：治療伴輕度抑郁焦慮情緒的失眠患者：曲唑酮可單藥起始，劑量為25～150mg。中青年患者25～50mg起始，1周內滴定至100mg。老年患者則從25mg起始，可逐步滴定至50～150mg。治療抑郁、焦慮障礙共病失眠的患者：曲唑酮作為抗抑郁治療的輔助用藥第1周：曲唑酮25～50mg起始+SSRI/SNRI，第2周：曲唑酮50～100mg+SSRI/SNRI。對于嚴重抑郁患者，可酌情增加曲唑酮劑量，以提高協同抗抑郁效應。對于發生BZD依賴和戒斷反應的焦慮與失眠患者（持續服用6個月以上患者）：睡前服用的BZD減半，每晚睡前加用曲唑酮，起始劑量25～50mg，根據患者睡眠情況調整藥物劑量為50～200mg/d。患者達睡眠滿意狀態后，穩定5天再將苯二氮?類藥物減半，每5天調整一次藥物劑量直至停用BZDs。臨床用藥注意事項曲唑酮治療時需緩慢滴定，以便患者能逐漸耐受藥物，在綜合考量療效及患者的耐受性后確定治療的最佳劑量。由于老年人肝代謝活性降低，對曲唑酮清除減慢，應斟酌其潛在的不良作用相應降低劑量。以上也適用于青少年人群。針對特殊人群，需評估獲益與藥物潛在不良反應的風險，再對這類群體進行具體治療；曲唑酮需睡前服用，以減輕次日不良反應。臨床常見的不良反應有困倦、疲乏，偶見皮膚過敏，視力模糊、便秘、口干、頭痛、惡心等，多數在服藥后很快出現，隨著時間會逐漸減輕或消失。由于拮抗α1受體，少數患者可出現體位性低血壓。通常50mg劑量約降低血壓10～15mmHg（1mmHg=0.133kPa）。對于血壓正常者基本不受影響，合并使用降壓藥患者需適當減小降壓藥用量，但對低血壓患者需慎用。對伴有心血管病的抑郁患者總體較為安全，長期使用偶見竇性心動過緩。在服用曲唑酮后發生過度鎮靜或嚴重思睡的患者，不應駕車或操作危險機械設備。停藥或減量對于長期用藥的患者安全無成癮性，定期評估療效并監測不良反應，若患者不能耐受可逐漸停藥或減量。緩慢減藥以避免撤藥反應，但尚未明確證明有耐受性、依賴性和撤藥反應。在停藥前的2～4周內應根據臨床癥狀逐漸減量。目錄content曲唑酮藥理特性曲唑酮的臨床應用曲唑酮的臨床安全性鹽酸曲唑酮緩釋片鹽酸曲唑酮緩釋片基本介紹商品名曲特恪?Trittico?通用名鹽酸曲唑酮緩釋片生產企業意大利Angelini（曲唑酮全球原研廠家）藥理分類選擇性5-HT2型受體拮抗/5-HT再攝取抑制劑（SARI）適應癥用于治療伴有或不伴有焦慮癥狀的抑郁癥。包裝規格75mg/片（15片/盒）分子式獨特的劃痕緩釋劑型（可掰），可進行靈活劑量調控來自全球銷量第一的原研廠家劑量依賴型、多機制、多功能抗抑郁藥

低劑量曲唑酮（25-150mg/d）達不到對SERT的有效抑制，從而失去抗抑郁作用，但保留拮抗5-HT2A、5-HT2c，并阻斷H1受體和α1受體4個靶點的催眠作用，是全球公認的睡眠障礙治療藥物高劑量（150-600mg/d）時，曲唑酮可結合5-HT轉運體（SERT）發揮其抗抑郁效應，發揮抗抑郁作用藥動學參數25mg75mg150mgAUC0-∞（ng·h·ml-1）3522.8±735.29528.9±2601.117969.3±2642.2Cmax（ng·ml-1）350.4±90.8877.3±285.61428.6±270.2Tmax（h）2.2±0.92.8±0.84.2±1.0T1/2（h）10.9±1.910.3±0.710.2±1.9藥代動力學：血藥濃度更平穩，作用時間接近正常睡眠時長曲唑酮緩釋片Tmax在2.2-4.2h之間，T1/2約為10h（普通片的Tmax在1-2h，T1/2為5-9h）低劑量治療失眠時，睡前2-3h服用，作用時間接近正常睡眠時長高劑量治療抑郁時，一天1-2次服藥，血藥濃度更平穩，副作用更少朱榮華,戴立波,李煥德,etal.鹽酸曲唑酮緩釋片人體藥動學研究[C]//2013年中國藥學大會暨第十三屆中國藥師周論文集.2013.趙忠新,宿長軍,陳貴海.曲唑酮治療失眠及其相關抑郁、焦慮的專家共識,[J].神經疾病與精神衛生,2019,19(1):96-101.曲唑酮在全球被批準的適應癥有抑郁、焦慮、苯二氮卓戒斷、勃起障礙、安定鎮痛術、疼痛、術前用藥。在部分國家也有貪食、糖尿病神經病變、偏頭痛的適應癥全球在多個適應癥上應用廣泛KeyFigures2018:ConsumptionTrendtons意大利Angelini原研全球銷量第一曲唑酮治療失眠效果優于佐匹克隆吳喆等，鹽酸曲唑酮治療失眠的臨床觀察，世界睡眠醫學雜志2018年2月第5卷第2期研究方法：實驗組為曲唑酮組，對照組為佐匹克隆組用藥方案：曲唑酮組初始劑量50mg/d，2次/d。佐匹克隆組初始劑量7.5mg/次，1次/d，4周為1個療程與佐匹克隆比較，鹽酸曲唑酮在治療失眠方面，臨床效果更好曲唑酮改善失眠患者的睡眠結構ProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry26(2002)249–260服用鹽酸曲唑酮緩釋片（100mg）：抑郁癥患者睡眠“結構”的正常化（S3，S4，S2）提高睡眠效率和持續時間清醒和早起次數減少抑郁癥患者+安慰劑健康人群抑郁癥患者+曲唑酮100mg單盲空白對照交叉試驗：100mg曲唑酮緩釋片對抑郁癥患者睡眠結構的影響曲唑酮抗抑郁與氟西汀、舍曲林療效相當Antidepressant-inducedsexualdysfunctionduringtreatmentwithfluoxetine,sertralineandtrazodone;arandomizedcontrolledtrial,GeneralHospitalPsychiatry

37(2015)40–45入組195名抑郁癥患者，64名使用曲唑酮治療，67名使用氟西汀治療，64名使用舍曲林治療，共14周氟西汀組：起始劑量20mg/d，上調至40mg/d舍曲林組：起始劑量50mg/d，治療后4-7天增加至200mg/d曲唑酮組：起始劑量100mg/d，睡前服用，治療后4-7天增加至150mg/d，如有需要，第2周至第4周劑量增加至300mg/d（分早晚使用）HAM-D評分AllP>0.05AllP>0.05曲唑酮緩釋片治療MDD有效且耐受性良好中華醫學會精神醫學分會第十三次全國醫學學術會議：鹽酸曲唑酮緩釋片治療抑郁癥有效性和安全性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑平等對照研究，研究PI：趙靖平，張宏耕，王剛，楊甫德，曹毅，崔利軍，張克讓，師建國，譚慶榮，鄭洪波，許秀峰，程灶火，趙耐青方法：363例中國MDD患者隨機進行1:1分組，分別予曲唑酮緩釋片（Trittico，150-450mg/d）或安慰劑治療6周。曲唑酮緩釋片在治療1周時表現出優勢，其效果持續到研究結束（第6周）。曲唑酮治療組相較于安慰劑組，睡眠質量得到顯著改善，有顯著性差異（P<0.001)。逐漸增加給藥方案顯示出良好的安全性，大多數不良反應為輕度到中度（≥5%），包括頭暈、口干、嗜睡和惡心。P<0.001P=0.005國外高質量證據證明曲唑酮緩釋片抗抑郁療效與SSRI（帕羅西汀、舍曲林、氟西汀）相當。國內曲唑酮緩釋片上市前臨床試驗中，抗抑郁有效率為59.6%，艾司西酞普蘭說明書中有效率為58.1%。曲唑酮緩釋片抗抑郁療效與SSRIs相當Study有效評估5-HT2拮抗5-HT2劑量

(mg)SSRISSRI劑量

(mg)持續時間

(weeks)Kasperetal,2005HDRSTrazodonePR300-450帕羅西汀20-406Munizzaetal,2006HDRSTrazodonePR150-450舍曲林50-1006Sheehanetal,2009HDRSTrazodoneOAD150-375…..…..8Khazaieetal,2014HDRSTrazodoneIR150-300氟西汀,舍曲林Fl-40mg,Ser-200mg14Zhangetal,2014HDRSTrazodonePR150-450…..…..6Miljevicetal,2016HDRSTrazodonePR150-300…..…..8文獻名稱時間曲唑酮入組情況曲唑酮服用劑量治療時間結論曲唑酮緩釋片與帕羅西汀治療抑郁癥的療效和安全性評價（隨機雙盲）2005曲唑酮緩釋片（n=55）150-450mg/d6周等效（一周內曲唑酮更快降低評分），曲唑酮具有伴睡眠障礙抑郁患者的治療優勢曲唑酮緩釋片與舍曲林治療抑郁癥的療效和安全性評價（隨機雙盲）2006曲唑酮緩釋片（n=62）150-450mg/d6周等效（一周內曲唑酮更快降低評分），曲唑酮具有伴睡眠障礙抑郁患者的治療優勢曲唑酮緩釋片治療重度抑郁癥的療效和安全性評價（隨機雙盲多中心）2014曲唑酮緩釋片（n=145）150-450mg/d6周曲唑酮緩釋片可以治療重度抑郁，患者可耐受氟西汀、舍曲林和曲唑酮治療對性功能障礙的影響2014曲唑酮緩釋片（n=43）150-300mg/d4周性功能障礙：氟西汀多于舍曲林多于曲唑酮曲唑酮緩釋片的有效性和耐受性（開放試驗、多中心、真實世界）2016曲唑酮緩釋片（n=242）150mg/d8周曲唑酮緩釋片在真實世界中可以有效治療抑郁癥小于1%

1%-8%8%-10%10%-20%20%以上臨床療效研究中不良事件發生率（%）2401名接受口服曲唑酮(速釋片和緩釋片)的治療劑量范圍：25mg/d至600mg/d。曲唑酮緩釋片的耐受性良好，大多數不良事件發生的強度為輕度到中度。與常用的抗抑郁藥安全性比較與常用的鎮靜催眠藥安全性比較藥物催眠作用起效增加深睡眠抗抑郁焦慮作用認知功能損傷肌肉松弛呼吸抑制