從NCCN和CSCO指南看肺癌藥物市場肺癌：序貫靶向治療是核心，免疫聯合治療是新常態

2020年6月23日2投資概要227040782/47054/20200623

19:32肺癌是全球最大的癌種，發病率、死亡率排名第一，2018年全球新發病例209.4萬，中國新發病例84.6萬，中美5年生存率均只有20%左右，這也反映了對肺癌藥物的巨大需求，市場空間廣闊。精準醫療是肺癌診治最鮮明的特點：序貫靶向治療已成為晚期非小細胞肺癌(NSCLC)治療的核心手段，尤其在EGFR、ALK等相對成熟的靶點，同癌異治已成為肺癌診療的主流模式，分期分層分級也為創新藥投資提供更多的機會。異癌同治是最有前景的新興靶向藥研發方向之一，尤其在NTRK、RET等靶點，泛癌種特異性靶向藥市場有望實現快速發展。以PD-(L)1為代表的免疫療法正逐步成為晚期肺癌的基礎療法，同時也正在向新輔助治療、術后輔助治療進階。PD-(L)1雙抗、新的免疫檢查點抑制劑等新藥療法未來將在免疫耐藥、小細胞肺癌(SCLC)等領域發揮重要作用。重點推薦：恒瑞醫藥：卡瑞利珠單抗（PD-1）、吡咯替尼

(HER22)

、SHR-A140

(Met2)

、PD-L1/TGF-β雙抗中國生物制藥：安羅替尼、ALK抑制劑TQB31393、TQB3101

(ROS12)

、吉非替尼、PD-1單抗、四代EGFR抑制劑TQB38041貝達藥業：埃克替尼、恩沙替尼

(ALK、ROS12)

、D-0316

(三代EGFR3)艾德生物：肺癌分子診斷領導者翰森制藥：三代EGFR抑制劑阿美替尼、HS-10241片(Met2)

、阿法替尼首仿其他關注：康方生物、基石藥業、百濟神州、信達生物、君實生物、澤璟制藥(奧卡替尼,

ROS11

)、微芯生物、綠葉制藥、康寧杰瑞等注：公司排名不分先后，藍色為已上市產品，紅色為提交NDA品種、3代表臨床3期，2代表臨床2期，1代表臨床1期目錄

CATALOGUE序貫靶向治療：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK0204 以PD-(L)1為代表的免疫療法逐漸成為基礎療法抗血管生成療法-VEGF抑制劑：貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、安羅替尼07重點公司推薦08恒瑞醫藥中國生物制藥貝達藥業艾德生物小細胞肺癌(SCLC)05PD-(L)1抑制劑：適用于SCLC各階段免疫治療SCLC新療法值得期待01 總覽：肺癌是最大癌種，精準治療是最大特點肺癌發病率、死亡率排名首位，生存率偏低肺癌分型：從病理分型到分子分型從臨床指南看，肺癌精準治療的特點明顯新免疫檢查點抑制劑06TIM-3抗體TIGIT抗體LAG-3抗體PVRIG抗體ILDR2抗體CTLA-4抗體新靶點獲得突破：MET、RET、HER2、KRAS03NSCLC靶向治療小結327040782/47054/20200623

19:3201總覽：肺癌是最大癌種，精準治療是最大特點肺癌發病率、死亡率排名首位，生存率偏低肺癌分型：從病理分型到分子分型肺癌中西驅動基因圖譜差異從臨床指南看，肺癌精準治療的特點明顯5肺癌：全球最大的癌種1.15?

肺癌從肺組織的上皮細胞轉化成癌細胞開始，隨著時間的推移，逐漸形成原發性腫瘤腫塊，繼而腫塊長大并侵入其他組織，甚至擴散到肺和身體其他組織的惡性腫瘤。大量流行病學研究證實，吸煙是肺癌的最大風險因素，煙草中有50多種物質會引起癌癥，70%～80%的肺癌與吸煙（包括被動吸煙）相關，隨著年齡的增長，患肺癌的概率就會增大，被診斷為肺癌患者有一半年齡在70歲以上，另外，有癌癥病史者、與致癌劑（氡、砷、煤煙、二氧化硅等）長期接觸者、其他肺部疾病患者（如COPD、肺纖維化）患肺癌的風險也會增大。根據CA

Cancer

J

Clin，2018年全球有大約1810萬癌癥新發病例和960萬癌癥死亡病例。肺癌依舊是發病比例（11.6%）和死亡比例（18.4%）第一位的腫瘤，新發病例209.4萬，死亡病例176.1萬。分地區看，亞洲肺癌新發病例（48.4%）和死亡病例（57.3%）在全球的比重最高，其中中國占比最高。圖、2018年全球不同癌癥新發病例占比27040782/47054/20200623

19:32圖、2018年全球不同癌癥死亡病例占比數據來源：CA

CancerJ

Clin，興業證券經濟與金融研究院整理圖、2018年全球不同地區新發病例占比圖、2018年全球不同地區死亡病例占比肺癌：國內發病率及死亡率排名首位?根據國際癌癥研究機構2018年分析報告，肺癌的發病率為22.48/10萬（每年新增患者209.4萬），死亡率為18.51/10萬（每年新增死亡人數176.1萬）發病率和死亡率均居首位。?根據美國癌癥中心網站數據，美國肺癌發病率為60.5/10萬，死亡率為41.9/10萬，發病率排第二，死亡率均居首。美國癌癥協會預計2019年美國肺癌新增人數22.81萬，死亡人數14.27萬。?根據中國癌癥統計數據，

中國肺癌發病率為57.13/10萬，死亡率為45.8/10萬，二者均居所有癌癥首位，預計2019年肺癌新增人數84.63萬，死亡人數68.68萬。數據來源：Clinical

characteristics

andmedical

service

utilization

oflung

cancer

in

China,

2005–2014，Global

CancerStatistics

2018，興業證券經濟與金融研究院整理注：中國數據為2014年統計值，美國發病率數據為2011-2015年平均值，死亡率為2012-2016年平均值，中國2018年新增肺癌人數和死亡人數由2014年發病率和死亡率測算出61.1010203040506070中國美國發病率死亡率27040782/47054/20200623

19:32圖、中美肺癌發病率與死亡率對比(例/10萬)7肺癌：國內5年生存率偏低國內肺癌的5年生存率偏低。根據2018年發表在柳葉刀數據顯示，2010-2014年，日本肺癌5年生存率最高達32.9%，美國肺癌5年生存率為21.2%，中國為19.8%（略高于胰腺癌、肝癌），盡管與德國、法國、英國等歐洲國家相比中國肺癌生存率略高，但與日本、美國相比偏低，對比其他癌種的生存率也存在顯著差異。數據來源：Global

surveillanceof

trends

incancer

survival

2000–14

(CONCORD-3)，興業證券經濟與金融研究院整理圖、

2000-2014年中、美肺癌五年生存率(%)1.102520151052000-2004德國2005-2009 2010-2014法國

英國

美國

中國27040782/47054/20200623

19:32圖、

2000-2014年中、美、德、法、英肺癌五年生存率（%）8肺癌：從病理分型到分子分型1.2肺癌小細胞肺癌SCLC非小細胞肺癌NSCLC腺癌鱗癌其他72.0萬(90.34%)7.70萬(9.66%)32.62(45.31%)31.18萬(43.30%)8.2萬(11.39%)79.70萬(57.13/10萬)肺癌小細胞肺癌SCLC非小細胞肺癌NSCLCEGFR突變陽性ALK重排陽性ROS1重排陽性BRAF突變陽性NTRK突變陽性HER2、MET等病理分型基因分型23.85萬(50.3%)27040782/47054/20200623

19:323.82萬(5%)1.53萬(2%)1.53萬(2%)2.29萬（3%）84.63萬8.17萬(9.66%)76.45萬(90.34%)數據來源：[1]ClinicalcharacteristicsandmedicalserviceutilizationoflungcancerinChina,2005–2014.[2]PharmacogenomicsinLungCancer:PredictiveBiomarkersfor

Chemotherapy興業證券經濟與金融研究院整理?

早期肺癌分型以病理組織學為主，分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩大類，NSCLC又可分為鱗癌、腺癌、腺鱗癌、大細胞癌等。從基因分型來看，常見基因分型包括EGFR突變、ALK突變、ROS1突變、BRAF突變等。圖、肺癌病理組織學分型和驅動基因分型9肺癌：中西驅動基因圖譜差異1.325.0%17.0%7.0%3.0%

4.0%2.0%3.0%2.0%2.0%0.0%1.0%1.0%2.0%31.0%KRASEGFR

sensitizingALKEGFR

otherMET>1

mutationHER2ROS1BRAF圖、中國NSCLC驅動基因圖譜圖、西方非鱗癌最常見驅動基因數據來源：ASCO

2018，興業證券經濟與金融研究院整理50.30%6.7%4.3%2.0%1.3%1.1%1.1%1.0%0.3%0.6%0.1%31.20%EGFRKRAS

mut.ALKFusionHER2

insertionMETexon14

skippingBRAFmut.RET

FusionFGFR1/3

FusionROS1FusionAKT1

mut.NRG1

FusionsUnkown數據來源：J

Thorac

Oncol，Oncotarget，興業證券經濟與金融研究院整理?

中國與歐美在肺癌驅動基因圖譜上存在明顯差異。在中國，EGFR突變占比50.3%，KRAS突變與ALK突變分別占比6.7%、4.3%；而相比之下，歐美KRAS占比較大（25.0%）、EGFR突變占比較小（EGFR

sensitizing與EGFR

other合計29.0%）、ALK突變略高（7.0%）。27040782/47054/20200623

19:32肺癌：從國內外臨床指南看，精準治療是最鮮明的特點1.4備注：加粗的為首選治療方案，紅色字為2020年新增，藍色字為級別上升數據來源：NCCN

2020V3，CSCO

2020，興業證券經濟與金融研究院整理10圖、肺癌國內外治療指南總覽27040782/47054/20200623

19:3202序貫靶向治療：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRKEGFRALKROS1BRAFNTRK12EGFR：靶點及TKIs作用原理EGFR是表皮生長因子受體（HER)家族成員之一，主要由胞外區、跨膜區以及胞內區酪氨酸酶三部分構成，其與胞外的表皮生長因子（EGF）結合時會形成二聚體結構從而激活下游的信號通路。EGFR過度表達，會激活下游信號通路，使得細胞生長無法抑制，腫瘤細胞增殖、轉移等特性得以增強，最終促使腫瘤的發生與進展受體與配體結合，與EGF、TGFα等配體結合，受體活化后形成二聚體，胞內區酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的的酪氨酸部位與胞內的信號傳導蛋白結合，形成信號傳導蛋白復合物，同時信號傳導蛋白被激活。持續活化的EGFR通路將向腫瘤細胞內傳遞生長、增殖和抗凋亡信號。下游信號通路包括Ras-MAPK（促進基因轉錄、細胞分裂和細胞周期進程）、PI3K/Akt（抗凋亡通路和新血管生成）、JAK/STAT（細胞增殖和延長細胞生存）、PLCγ/PKC（細胞分化、凋亡等）等

。EGFR-TKIs通過抑制胞內絡氨酸激酶的磷酸化阻礙下游信號傳遞。小分子抑制劑通過與ATP競爭性結合目標，阻斷絡氨酸激酶與ATP結合，從而影響下游通路的激活，對腫瘤細胞產生抑制。EGFR-TKIs競爭性結合，阻斷通路27040782/47054/20200623

19:322.1圖、EGFR信號通路數據來源：Eilkuchderivative

work：Anassagora，興業證券經濟與金融研究院整理13EGFR：19del和L858R是常見突變位點2.1EGFR基因的常見突變位點發生在18、19、20和21號外顯子上。根據核苷酸的變化，EGFR突變可以分為3

類：以19外顯子編碼的E746到S752的缺失突變為代表；單個核苷酸的替換；插入或重復突變。在所有的突變類型中，85%-90%為19外顯子缺失突變(19del)以及21外顯子L858點突變(L858R)，這兩種突變都會導致酪氨酸激酶域的激活

(與對EGFR-TKI的敏感性有關)，所以將這兩種突變稱為EGFR敏感突變。其余對EGFR-TKI也敏感的不常見突變有19外顯子插入突變、20外顯子插入突變A763_Y764insFQEA、L861Q、G719S和S768I。EGFR基因突變是預測NSCLC患者使用EGFR-TKIs療效的重要靶標，針對EGFR基因突變已有多種靶向藥物上市，不同的EGFR突變狀態對應不同的靶向藥物選擇。數據來源：dol:10.1111/cas.12996，興業證券經濟與金融研究院整理圖、EGFR基因長江突變位點27040782/47054/20200623

19:3214EGFR：國內外已上市品種覆蓋從一代到三代代別通用名商品名原研結構是否可逆美國中國進入醫保時間單藥/聯用1代Gefitinib吉非替尼Iressa易瑞沙阿斯利康可逆2003年5月上市，2015年7月獲批一線（2005年退市，2015年重新上市）004年12月上市2010年1月獲批一線，

2016年5月談判目錄2017年2月醫保目錄2018年12月帶量采購單藥Erlotinib厄洛替尼Tarceva特羅凱羅氏可逆2004年11月上市，2013年5月獲批一線2006年4月上市，2017年3月獲批一線2017年4月談判目錄2017年7月醫保目錄單藥Lcotinib埃克替尼Conmana凱美納貝達藥業可逆NA2011年6月上市，2014年11月獲批一線2016年5月談判目錄2017年2月醫保目錄單藥2代Afatinib阿法替尼Gilotrif吉泰瑞勃林格殷格翰不可逆2013年7月作為一線用藥上市2017年2月作為一線用藥上市2018年10月談判目錄單藥Dacomitinib達可替尼Vizimpro輝瑞不可逆2018年9月作為一線用藥上市2019年5月作為一線用藥上市NA單藥3代Osimertinib奧希替尼Tagrisso泰瑞沙阿斯利康不可逆2015年11月上市，2018年4月獲批一線2017年3月作為二線用藥上市2018年10月談判目錄單藥Almonertinib阿美替尼阿美樂翰森制藥不可逆NA2020年3月作為二線用藥上市NA單藥2.1?

EGFR-TKI是目前治療EGFR敏感突變陽性的NSCLC患者最常見且最有效的藥物，目前國內外已上市藥物包括一代至三代。表、國內外已上市EGFR-TKI藥物數據來源：FDA，NMPA，興業證券經濟與金融研究院整理27040782/47054/20200623

19:32EGFR：NCCN推薦TKIs作為敏感突變一線治療數據來源：NCCN指南

2020V3，興業證券經濟與金融研究院整理2.1NCCN治療指南要求患者在接受治療前進行病理分型檢測和分子檢測，以確定具體NSCLC的病理類型（鱗癌or非鱗癌）

與基因突變類型；2020V3指南把奧希替尼列為EGFR敏感突變一線用藥首選，推薦厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼和達可替尼為其他一線用藥，若治療中發現T790M耐藥突變（占比約60%），則需選擇奧希替尼繼續治療，若小分子抑制劑治療后依舊無效，則考慮采用免疫抑制劑（首選）或者其他化療藥物治療。表、NCCN推薦EGFR突變陽性患者用藥一線治療二線治療三線治療在治療前發現EGFR敏感突變奧希替尼（首選）奧希替尼進展鈉武利尤單抗首選厄洛替尼T790M突變檢測（+）：奧希替尼帕博利珠單抗阿法替尼阿替利珠單抗吉非替尼（-）：厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼/達可替尼多西他賽/培美曲塞/吉西他濱達可替尼厄洛替尼+雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗+多西他賽厄洛替尼+貝伐珠單抗在治療期間發現EGFR敏感突變完成全身治療后，奧希替尼（首選）奧希替尼有效或穩定貝伐珠單抗厄洛替尼T790M突變檢測（+）：奧希替尼貝伐珠單抗+培美曲塞阿法替尼帕博利珠單抗+培美曲塞吉非替尼（-）：厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼/達可替尼阿替利珠單抗和/或貝伐珠單抗達可替尼厄洛替尼+雷莫蘆單抗吉西他濱/培美曲塞厄洛替尼+貝伐珠單抗1527040782/47054/20200623

19:32EGFR：奧希替尼PFS療效出眾，主導一線治療27040782/47054/20200623

19:32數據來源：FDA

Drug

Label，興業證券經濟與金融研究院整理代別通用名臨床試驗mPFS（月）ORROS對照組入組人數不良反應用量國外價格（美元/片）月均費用（美元）年均費用（美元）NCCN推薦用藥3代Osimertinib奧希替尼FLAURA18.977%38.6吉非替尼/厄洛替尼PFS:10.2

ORR:69%5564%發生嚴重不良反應每天口服80mg508（80mg）1.52萬18.54萬一線2代Dacomitinib達可替尼ARCHER105014.775%34.1吉非替尼PFS:9.2

ORR:72%45227%發生嚴重不良反應每天口服45mg431.8（45mg）1.30萬15.54萬一線Afatinib阿法替尼LUX-Lung

311.150.4%28.2培美曲塞/順鉑PFS:6.9

ORR:19.1%34544%發生嚴重不良反應每天口服40mg316.6（40mg）0.95萬10.54萬一線1代Erlotinib厄洛替尼EURTAC10.465%22.9鉑類雙聯化療PFS:5.2ORR:16%OS:19.51746%發生嚴重不良反應每天口服150mg294（150mg）0.88萬9.17萬一線Gefitinib吉非替尼Study

210.967%卡鉑/紫杉醇PFS:7.4

ORR:41%186每天口服250mg269（250mg）0.81萬8.8萬一線2.1奧希替尼是阿斯利康于2015年上市獲批的首個針對EGFR

T790M耐藥突變的3代EGFR-TKI二線用藥，2018年4月獲FDA批準一線用藥。根據III期FLAURA研究顯示，與傳統EGFR-TKIs(吉非/厄洛替尼）相比，接受奧希替尼一線治療的患者中位PFS顯著延長8.7個月（18.9

vs10.2），3級以上的不良事件為34%，對照組為45%；同時CNS轉移的患者，PFS顯著延長5.6個月（15.2vs

9.6）表、EGFR敏感突變陽性用藥的國外臨床數據及治療費用161727040782/47054/20200623

19:32EGFR：達可替尼為二代最優，具一定優勢2.1數據來源：FDA

Drug

Label，興業證券經濟與金融研究院整理代別通用名臨床試驗mPFS（月）ORROS對照組入組人數不良反應用量國外價格（美元/片）月均費用（美元）年均費用（美元）NCCN推薦用藥3代Osimertinib奧希替尼FLAURA18.977%吉非替尼/厄洛替尼PFS:10.2ORR:69%5564%發生嚴重不良反應每天口服80mg508（80mg）1.52萬18.54萬一線2代Dacomitinib達可替尼ARCHER105014.775%34.1吉非替尼PFS:9.2ORR:72%45227%發生嚴重不良反應每天口服45mg431.8（45mg）1.30萬15.54萬一線Afatinib阿法替尼LUX-Lung

311.150.4%28.2培美曲塞/順鉑PFS:6.9ORR:19.1%34544%發生嚴重不良反應每天口服40mg316.6（40mg）0.95萬10.54萬一線1代Erlotinib厄洛替尼EURTAC10.465%22.9鉑類雙聯化療PFS:5.2ORR:16%OS:19.51746%發生嚴重不良反應每天口服150mg294（150mg）0.88萬9.17萬一線Gefitinib吉非替尼Study

210.967%卡鉑/紫杉醇PFS:7.4

ORR:41%186每天口服250mg269（250mg）0.81萬8.8萬一線輝瑞的達可替尼（Dacomitinib）于2018年獲FDA批準上市，是第二代、不可逆的EGFR-TKI，泛HER抑制劑（靶點有HER1、HER2、HER4

）。根據III期ARCHER1050數據顯示,與吉非替尼相比，接受達可替尼治療的患者中位PFS顯著延長5.7個月（14.7

vs

9.2），療效性顯著優于厄洛替尼。同為2代EGFR-TKIs的阿法替尼，其與厄洛替尼的頭對頭試驗中，療效性雖不劣于厄洛替尼但不顯著，同時阿法替尼的副作用較高（嚴重不良反應44%，達可替尼27%），而達可替尼的價格僅比阿法替尼高47%。表、EGFR突變陽性用藥的國外臨床數據及治療費用18EGFR：全球市場奧希替尼獨占鰲頭數據來源：Bloomberg，興業證券經濟與金融研究院整理

備注：一代=吉非替尼+厄洛替尼，二代=阿法替尼+達可替尼，三代=奧希替尼根據Bloomberg樣本醫院數據，目前EGFR-TKIs全球銷售額18.44億美元，一代EGFR-TKIs市場從2015年奧希替尼上市后迅速萎縮，奧希替尼憑借耐藥突變的競爭優勢與突出的臨床療效，迅速搶占全球市場，2019年奧希替尼全球銷售額15.6億美元，增速達51.46%。隨著NCCN指南首推一線用藥，預計未來奧希替尼全球市場份額將有望持續提升。2018年7月上市的二代EGFR-TKIs達可替尼憑借優于吉非替尼的臨床數據，有望獲得部分EGFR-TKIs市場。2.130%201816141210864202013-2019年全球EGFR-TKIs銷售情況（億美元）25%20%15%10%5%0%-5%2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019吉非替尼 厄洛替尼 達克替尼 阿法替尼 奧希替尼 增速100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%201320142015201620192013-2019年全球EGFR-TKIs銷售額格局一代EGFR-TKIs二代EGFR-TKIs2017 2018三代EGFR-TKIs27040782/47054/20200623

19:32192.1EGFR：二線奧希替尼耐藥可采用不同的三線治療策略圖、二線奧希替尼治療后的獲得性耐藥機制 圖、二線奧希替尼治療后的EGFR獲得性突變圖、針對不同機制采用的三種治療策略EGFR依賴型非EGFR依賴型數據來源：ESMO2018，興業證券經濟與金融研究院整理27040782/47054/20200623

19:32202.1EGFR：一線奧希替尼治療后的獲得性耐藥機制備注：14%的患者存在并發的耐藥突變數據來源：ESMO2018，興業證券經濟與金融研究院整理一線奧希替尼耐藥無獲得性EGFR

T790M突變。最常見的耐藥突變是MET擴增（15%）、EGFR

C797X突變（7%）和PIK3CA（7%），其他耐藥突變包括CDK4/6擴增（5%）、KRAS突變（3%）、BRAF突變（3%）、HER2擴增（2%）。圖、針對不同機制采用的三種治療策略27040782/47054/20200623

19:3221EGFR：奧希替尼耐藥后治療藥物的研發情況2.1產品名公司適應癥研發進度臨床結果備注mobocertinib（TAK-788）武田EGFR/HER2

20號外顯子突變、EGFR罕見突變臨床3期1/2期：mPFS

7.3個月(經治)ES-072膠囊博生醫藥臨床1期TQB3804正大天晴兩種EGFR三突變臨床1期U3-1402（抗HER3

ADC）第一三共C797S、HER2等臨床1期Amivantamab（JNJ-372）強生Met擴增及C797S/20ins突變臨床1期1期：mPFS

8.3個月對19del/T790M/C797S不太有效BBT-176Bridge

Biotherapeutics攜帶C797S突變的EGFR臨床前JBJ-04-125-02Pasi.A.

Janne教授團隊攜帶C797S突變的EGFR臨床前JND3329暨南大學臨床前RC-01紅云生物臨床前二線奧希替尼耐藥后有依賴EGFR通路的T790M缺失和T790M存在，而一線奧希替尼治療后沒有繼發T790M存在，沒有T790M干擾的耐藥模式研究相對簡單。目前，奧希替尼耐藥后靶向治療藥物的研究可分為兩類：1）非EGFR依賴的相應基因突變位點的研究，與原發性驅動基因陽性治療藥物研究有重合（見后續各個章節）；2）EGFR依賴耐藥機制的研究（以C797X最常見），這類藥物包括強生的JNJ-372、第一三共的U3-1402、正大天晴的TQB3804等。正大天晴的四代TQB3804適應癥為19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S兩種三突變（占比約14%），即二線奧希替尼耐藥后T790M存在的情況，具有較好的競爭格局和市場前景。表、針對奧希替尼耐藥后EGFR獲得性突變的治療藥物研發情況數據來源：ASCO

2020，醫藥魔方，興業證券經濟與金融研究院整理注：紅色為ASCO

2020最新數據27040782/47054/2020062319備:322227040782/47054/20200623

19:32EGFR：奧希、JNJ-372、TAK-788后線治療20ins效果良好2.1藥品名稱適應癥ORRmPFS（月）DCRmDOR（月）奧希替尼EFGR

20ins25%（經治，包括1例CR）9.7（經治）85%（經治）5.7（經治）Amivantamab(JNJ-372)EGFR

20ins36%（總人群）41%（經治）8.3（總人群）8.6（經治）波奇替尼EGFR20ins14.8%（經治）68.7%（經治）Mobocertinib(TAK-788)EGFR/HER2

20ins7.3（經治）ASCO2020公布了奧希替尼加量后治療EFGR

20ins的II期研究

(ECOG-ARCIN

5162)

數據。該單臂研究顯示，21例既往中位治療線數為2的患者接受了奧希替尼160mg治療，在20例可評估患者中，ORR為25%（包括1例CR），DCR達到85%。中位PFS為9.7個月，中位DOR為5.7個月。對于TKI治療預后不佳的20ins，奧希替尼后線治療展現不錯的療效。EGFR/MET雙抗Amivantamab

(JNJ-372)

為目前獲得FDA授予突破性療法治療20ins的藥物。這次公布了研究數據更新。截至2019.10.30，共有39例EGFR20ins患者可評估療效，其中有29例患者接受過鉑類化療，既往中位治療線數為1。總ORR為36%，接受過化療患者的ORR為41%。總人群的臨床獲益率（CR/PR/SD≥11周）為67%。中位PFS為8.3個月，用過鉑類化療患者的PFS為8.6個月。ASCO2020公布波奇替尼治療經治EGFR

20ins的亞組療效。115例患者入組，既往中位治療線數為2。實際治療人群的ORR為14.8%，DCR為68.7%。武田公布Mobocertinib

(TAK-788)的EGFR/HER2

20號外顯子突變適應癥的1/2期臨床數據，二線治療的mPFS

7.3個月，3級及以上治療相關不良反應率

40%。表、ASCO2020的EGFR

20ins藥物臨床結果對比數據來源：ASCO2020，興業證券經濟與金融研究院整理2.127040782/47054/20200623

19:32EGFR：術后輔助治療的諸多探索并不理想研究期數患者人數分期是否區分EGFR突變分組結果BR19研究Ⅲ503Ib期-Ⅲa期否吉非替尼vs安慰劑無差異RADIANT研究Ⅲ973Ib期-Ⅲa期否厄洛替尼vs安慰劑無差異RADIANT研究亞組Ⅲ161Ib期-Ⅲa期是厄洛替尼vs安慰劑DFS差異不顯著ADJUVANT研究Ⅲ222Ⅱ期-Ⅲa期是吉非替尼vs化療中位DFS

28.7個月vs

18.0個月，中位OS

75.5個月vs

62.8個月EVAN研究Ⅱ102Ⅲa期是厄洛替尼vs化療中位DFS

42.4個月vs

21.0個月為減少復發風險而在手術后使用的放化療稱為輔助治療。通常，越是分期靠后的肺癌患者，越是需要輔助治療。近些年，隨著高通量測序時代的發展，靶向治療已成為晚期肺癌最重要的治療手段之一，但對于手術切除后的肺癌，靶向藥是否有效或是否有必要一直頗具爭議。從已公布的EGFR術后輔助治療臨床數據來看，BR19研究與RADIANT研究中的靶向輔助治療組與化療輔助治療組的DFS無明顯差異。而就ADJUVANT和EVAN兩項針對EGFR突變型患者的研究來看，術后給予EGFR靶向治療卻又有作為輔助治療的可行性。表、EGFR靶向輔助治療探索數據來源：J

CLinOncol，Lancet

Oncol，Lancet

Respiratory

Medicine，興業證券經濟與金融研究院整理備注：紅色為ASCO

2020最新數據23242.1EGFR：ADAURA結果為奧希替尼輔助治療提供希望數據來源：ASCO

2020，興業證券經濟與金融研究院整理?ADAURA研究結果顯示，在II-IIIA期患者中，與安慰劑相比，奧希替尼組顯著延長了中位DFS（未達到

vs

20.4個月，P＜0.0001），降低了83%的疾病復發或死亡風險（HR

0.17），達到了主要研究終點。在總人群中（IB-IIIA），奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優于安慰劑組（未達到vs

28.1個月，HR0.21，P＜0.0001）。兩組的1、2和3年DFS率分別為97%（69%）、89%（53%）和79%

（41%），奧希替尼輔助治療的獲益明顯。?截至數據公開，奧希替尼及安慰劑的中位藥物暴露時間為22.3和18.4個月。在較長的藥物暴露時間中，奧希替尼組的安全性優異，大部分的AEs（不良反應）均為輕度的1-2級，3級及以上AE發生率低，為20%（安慰劑組為14%），并且未出現任何引起死亡的治療相關AE。圖、ADAURA研究的研究終點DFS27040782/47054/20200623

19:32EGFR：CSCO2020新增阿美替尼作為二線治療推薦適應癥分層Ⅰ級推薦Ⅱ級推薦一線Ⅳ期EGFR突變一線治療吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達可替尼、奧希替尼（1A類證據）吉非替尼或厄洛替尼+化療（2A類證據）腦轉移病灶≥3個：EGFR-TKI治療（1B類證據）厄洛替尼+貝伐珠單抗（2A類證據）含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）（2A類證據）二線Ⅳ期EGFR突變耐藥后治療寡進展或CNS進展繼續原EGFR-TKI治療+局部治療（2A類證據）再次活檢明確耐藥機制廣泛進展再次檢測T790M陽性：奧希替尼（1A類證據）再次活檢評估其他耐藥機制T790M陰性或三代TKI治療失敗：含鉑雙藥或含鉑雙藥+貝伐珠單抗（非鱗癌）（1A/2A類證據）再次檢測T790M陽性：含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）（2A類證據）阿美替尼三線Ⅳ期靶向及含鉑雙藥失敗后治療PS=0~2單藥化療（2A類證據）單藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）（2A類證據）安羅替尼（2A類證據）27040782/47054/20200623

19:322.1CSCO

2019指南中一線用藥首推一代EGFR

TKIs

(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)

和阿法替尼，將奧希替尼列為一線治療II級推薦。與2018年相比，2019年CSCO指南新增“厄洛替尼+貝伐珠單抗”作為一線治療手段。CSCO推薦安羅替尼為最后用藥。與NCCN相同的是，出現T790M耐藥突變后，CSCO

2019也推薦奧希替尼為首選用藥。表、CSCO2019的非小細胞肺癌EGFR突變用藥指導數據來源：2020CSCO指南，興業證券經濟與金融研究院整理備注：紅色為2020CSCO新增，藍色為推薦級別上升25EGFR：未來支付能力驅動國內EGFR-TKI用藥分層27040782/47054/20200623

19:32數據來源：NMPA，藥智網，興業證券經濟與金融研究院整理代別通用名臨床試驗mPFS（月）ORR對照組入組人數不良反應用量進入醫保時間國內價格（元/片）月均費用（元）年均費用（元）國內批準用藥CSCO推薦用藥1代Gefitinib吉非替尼IPASS9.571.2%卡鉑/紫杉醇PFS:6.3ORR:47.3%26110%發生嚴重不良反應每日一次每次150mg2016年5月談判目錄2017年2月醫保目錄2018年12月帶量采購齊魯制藥49.8阿斯利康54.7（250mg）齊魯0.15萬阿斯利康0.16萬齊魯制藥1.6萬阿斯利康1.8萬一線一線Erlotinib厄洛替尼EURTAC10.465%鉑類雙聯化療PFS:5.2ORR:16%1746%發生嚴重不良反應每日一次每次150mg2017年4月談判目錄2017年7月醫保目錄133.6(100mg)182.3(150mg)0.55萬6.56萬一線一線Lcotinib埃克替尼CONVINCE9.964.8%培美曲塞/順鉑PFS:7.3ORR:37.8%285總體不良反應發生率為48.8%每日三次每次125mg2016年5月談判目錄2017年2月醫保目錄64.05(125mg)0.58萬5.76萬一線一線2代Afatinib阿法替尼LUX-Lung

311.150.4%培美曲塞/順鉑PFS:6.9ORR:19.1%34544%發生嚴重不良反應每日一次每次40mg2018年10月談判目錄160.5（30mg）200（40mg）0.6萬7.2萬一線一線Dacomitinib達可替尼ARCHER105014.775%吉非替尼PFS:9.2ORR:72%45227%發生嚴重不良反應每日一次每次45mgNA188.7（15mg）1.70萬20.38萬一線一線3代Osimertinib奧希替尼AURA179.763.0%17114%發生嚴重不良反應每日一次每次80mg2018年10月談判目錄510（80mg）300（40mg）1.53萬18.6萬二線一線Almonertinib阿美替尼APOLLO12.368.9%NA24415.6%發生嚴重不良反應每日一次每次110mgNA980(55mg)5.88萬70.6萬二線NA2.1奧希替尼2017年在國內獲批上市后，被CSCO推薦為EGFR突變陽性一線治療中的II級推薦，同時被推薦為T790M耐藥突變后的治療方案。二代達可替尼2019年5月在國內批準上市，暫未進入醫保。一代價格優勢明顯。埃克替尼作為國產自主研發的一代EGFR-TKI，與吉非替尼的頭對頭實驗中，顯示出不劣于吉非替尼的PFS，且在突變型患者亞組中效果更明顯。一代用藥總體不如三代和二代，但由于集采、仿制藥競爭影響，從而低價驅動放量。表、EGFR突變陽性用藥的國內臨床結果及治療費用2627EGFR：醫保助推奧希替尼快速上量?奧希替尼作為進醫保后高速放量，隨著國產三代上市，未來國內三代EGFR

inhibitor市場競爭加劇阿法替尼和奧希替尼同為2017年獲批上市，2018年10月進入談判目錄，但表現大相徑庭。2019年奧希替尼迅速放量，樣本醫院銷售額為10.04億元，同比增長989.4%，市場份額達到44.64%，而阿法替尼樣本醫院銷售額僅1.03億元，市場份額僅4.59%。?一代吉非替尼受集采影響，市場規模下降，埃克替尼搶奪一代市場份額從樣本醫院銷售情況來看，吉非替尼受集采影響，銷售額同比下降29.78%，而埃克替尼保持快速增長，根據貝達年報，2019年銷售額達5.3億元（+23.15%），加速搶奪一代的市場份額（樣本醫院市占率23.56%）。2.1250020001500100050002014201520182013-2019年EGFR-TKIs樣本醫院銷售額及增速（百萬元）2019奧希替尼2013吉非替尼整體YOY厄洛替尼吉非YOY2016埃克替尼埃克YOY2017阿法替尼厄洛YOY20132014201520162017201820192013-2019年EGFR-TKIs樣本醫院銷售占比吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼奧希替尼120%100%80%60%40%100%90%80%70%60%50%20%40%0%30%-20%-40%20%10%0%27040782/47054/20200623

19:32數據來源：PDB，興業證券經濟與金融研究院整理EGFR：一/二代品種未來進入紅海市場隨著一代、二代EGFR靶向藥物專利逐漸到期，國內多家藥企布局了相關仿制藥，如齊魯、翰森、正大天晴、科倫等。未來隨著競爭加劇，一/二代EGFR費用將大幅下降，隨之帶動滲透率提升。齊魯藥業的吉非替尼是國內首家上市的仿制藥，于2016年12月獲批上市。上海創諾的厄洛替尼是國內首家仿制藥，2019年9月獲批上市，石藥集團獲商業化的獨家授權。翰森制藥的阿法替尼是國內首仿，2020年6月獲批。企業適應癥/靶點臨床I期臨床II期臨床III期申請上市獲批上市單藥/聯用臨床應用一代吉非替尼片齊魯制藥（海南）EGFR突變NSCLC2016年12月 單藥一線吉非替尼片正大天晴EGFR突變NSCLC2019年5月 單藥一線吉非替尼片科倫制藥EGFR突變NSCLC2019年12月 單藥一線吉非替尼EGFR突變NSCLC20多家公司單藥一線厄洛替尼片上海創諾/石藥集團EGFR突變NSCLC2019年9月 單藥一線厄洛替尼EGFR突變NSCLC30多家公司單藥一線27040782/47054/20200623

19:32二代阿法替尼翰森制藥EGFR突變NSCLC2020年6月 單藥一線阿法替尼EGFR突變NSCLC10多家公司單藥一線2.1表、EGFR仿制藥國內格局代別 藥物名稱數據來源：CDE，興業證券經濟與金融研究院整理28代別藥物名稱企業臨床I期臨床II期臨床III期申請上市獲批上市單藥/聯用臨床應用甲磺酸阿美替尼片 江蘇豪森2020年3月單藥 二線馬來酸艾維替尼膠囊 艾森生物甲磺酸艾氟替尼片 艾力斯2018年6月2019年12月單藥 二線單藥 二線三代BPI-7711膠囊D-0316邁華替尼片倍而達益方生物/貝達藥業華東醫藥2019年3月2019年12月2020年1月單藥單藥單藥二線一線一線SH-1028片ASK120067片圣和藥業江蘇奧賽康2020年3月2019年7月單藥單藥一線一線FHND9041膠囊江蘇正大豐海2019年7月單藥二線RX518YK-029A片馬來酸鹽片ES-072膠囊克耐替尼膠囊潤新生物越康生物上海海雁浙江博生江蘇邁度2018年12月2018年5月2018年1月2018年1月2018年10月單藥單藥單藥單藥單藥一線二線二線二線二線單藥二線TQB3456BEBT-109膠囊TY-9591片連云港潤眾、正大天晴、北京賽林泰廣州必貝特浙江同源康2018年8月2020年1月2019年12月27040782/47054/20200623

19:32單藥單藥二線二線數據來源：CDE，興業證券經濟與金融研究院整理EGFR：三代市場未來競爭加劇，多款處于后期階段2.1未來國內三代EGFR

TKIs市場將競爭加劇。除了奧希替尼、阿美替尼，國產多款三代EGFR

TKIs處于臨床3期及申請上市階段，包括艾力斯的艾氟替尼、艾森生物的艾維替尼、倍而達的BPI-7711、等，未來2年，三代市場將明顯加劇，臨床應用（一線or二線）及療效將是競爭的關鍵。表、三代國產EGFR

TKI研發情況293027040782/47054/20200623

19:32藥品名稱公司上市或NDA試驗名稱樣本數ORR(%)DCR(%)mPFS(月)mOS(月)奧希替尼阿斯利康AURAExphase

Ⅱ201（57%亞裔）629012.3美國，2015.11中國，2017.03AURA3phase

Ⅲ419（65%亞裔）719310.126.8（22.5）AURA17phase

Ⅱ171（166例可評估）100%亞裔63889.7阿美替尼豪森NDA，2019.04獲批，2020.03APOLLOphase

Ⅱ244（100%亞裔）68.993.412.3艾維替尼艾森生物NDA，2018.06Ⅱ期臨床試驗>20052.288艾氟替尼艾力斯NDA，2019.12Ⅱ期臨床試驗13076.782.811.1BPI-7711倍而達I期臨床試驗162（128例療效可評估） 63.393.8數據來源：JCO，Lancet，NEJM，2016WCLC，2019WCLC，JThorac

Oncol

2020，2019ESMO，興業證券經濟與金融研究院整理EGFR：三代阿美替尼獲批，艾氟替尼臨床突出2.1阿美替尼是首個獲批的國產三代品種，有效性比肩奧希替尼，ORR

68.4%，DCR

93.4%，但在腦轉移控制力和不良反應率方面略遜于奧希替尼，腦轉移患者ORR

61.5%，3級以上治療相關不良反應發生率

20.9%。與阿美替尼、奧希替尼相比，艾力斯的艾氟替尼臨床結果較突出，尤其是腦轉移患者ORR達70.6%，是競爭力較強的在研品種，而艾維替尼、BPI-7711等品種從臨床表現來看稍遜色。表、主要三代EGFR

TKIs二線治療的臨床數據對比312.118.927040782/47054/20200623

19:321510512.3100 5 10 15 20 25數據來源：2017

ESMO，興業證券經濟與金融研究院整理30三代EGFR抑制劑奧希替尼憑借出眾的療效已進階一線治療，但由于mOS數據并不成熟，同時缺乏頭對頭比較，哪種序貫治療模式最優目前尚沒有定論，且不同的序貫模式后期產生的耐藥機制差異較大。未來針對EGFR突變，多種序貫治療模式將會并存。圖、EGFR突變患者的最佳序貫治療模式二代TKI一代TKI二代TKI一代TKI15 奧希替尼10 阿美替尼阿美替尼奧希替尼 化療奧希替尼 OS？10 OS？OS？12.3 OS？mPFS（月）35 40EGFR：多種序貫模式將會并存EGFR：國內潛在市場規模測算27040782/47054/20200623

19:321、晚期 2、早期中國肺癌每年新發病例（2020，萬人）84.63中國肺癌每年新發病例（2020，萬人）84.63非小細胞肺癌占比85%非小細胞肺癌占比85%晚期占比70%Ⅱ-ⅢA期占比10%EGFR陽性占比40%EGFR陽性占比40%EGFR陽性對應治療人數（萬人）20.14EGFR陽性對應治療人數（萬人）2.88滲透率80%滲透率80%治療周期（月）20治療周期（月）24月均治療費用（萬元）0.6月均治療費用（萬元）0.6總治療費用（萬元）12總治療費用（萬元）14潛在銷售額（億元）193.36潛在銷售額（億元）33.15合計（億元）226.51表、中國EGFR-TKI潛在市場規模測算數據來源：興業證券經濟與金融研究院規模測算假設：肺癌新發病例按每年3%增速增長此處按一線二線用藥時長加總合計20月測算目前國內已上市的EGFR-TKI均納入醫保，此處按照6000元/月進行測算2.13233鉆石突變ALK融合介紹及靶向治療原理?間變性淋巴瘤激酶（ALK）是一種酪氨酸激酶受體，大約5%的NSCLC患者中會出現ALK基因重排ALK基因重排促腫瘤發生原理：95%的ALK基因重排均為編碼細胞內酪氨酸激酶結構域ALK基因與不同截失形式的EML4基因片段融合，重排為EML4-ALK，融合后促使原本在正常肺組織低表達的ALK基因激活，通過自身磷酸化激活該基因介導的多條信號通路，包括RAS-MAPK通路、PI3K-AKT-mTOR通路、JAK2-STAT3通路等，促使腫瘤細胞持續增殖、凋亡受阻、侵襲及遠處轉移。ALK重排患者特征：非吸煙/輕度吸煙、腺癌、男性居多、較為年輕。?ALK-TKIs抑制EML4-ALK融合蛋白的作用，進而阻斷信號傳導通路抑制ALK磷酸化和ALK介導的下游信號蛋白STAT3和AKT的激活，抑制ALK融合、擴增，減低腫瘤細胞活力。2.2EGFR-TKIs抑制EML4-ALK融合蛋白病理性ALK信號27040782/47054/20200623

19:32ALK-TKIs作用配體與ALK結合后，擴增和存活永久擴增和凋亡抑制正常ALK信號圖、ALK作用原理數據來源：公開資料，興業證券經濟與金融研究院整理3427040782/47054/20200623

19:32ALK：國內外一代到三代藥物加速上市?

ALK-TKIs是目前治療ALK重排的非小細胞肺癌患者最常見且有效的藥物，目前全球已上市一代至三代，國內僅上市兩代，布加替尼、勞拉替尼還未在大陸上市（勞拉替尼在香港已上市）。代別通用名商品名原研美國中國進入醫保時間單藥/聯用1代Crizotinib克唑替尼Xalkori塞可瑞輝瑞2011年8月上市，2016年11月獲批一線2013年1月作為一線用藥上市2018年10月談判目錄單藥2代Ceritinib塞瑞替尼Zykadia贊可達禮來2014年4月上市，2017年5月獲批一線2018年5月作為二線用藥上市2018年10月談判目錄單藥Alecensa阿來替尼Alecensa安圣莎羅氏2015年12月上市，2017年11月獲批一線2018年8月作為一線用藥上市2019年11月談判目錄單藥Brigatinib布加替尼Alunbrig武田制藥2017年4月上市，2020年5月獲批一線未上市單藥3代Lorlatinib勞拉替尼Lorbrena輝瑞2018年11月作為二線/三線用藥上市2020年2月在香港上市，大陸還未批單藥2.2表、國內外已上市ALK-TKI藥物數據來源：FDA，NMPA，興業證券經濟與金融研究院整理一線治療二線治療三線治療ALK重排陽性在一線全身治療前發現ALK重排阿來替尼（首選）對局部性病變考慮根治性局部治療or

繼續阿來替尼、布加替尼、塞瑞替尼進展勞拉替尼(首選)布加替尼納武利尤單抗首選塞瑞替尼帕博利珠單抗克唑替尼對局限性病變考慮根治性局部治療阿替利珠單抗繼續克唑替尼多西他賽/培美曲塞/吉西他濱/(雷莫蘆單抗+多西他賽)阿來替尼/布加替尼/塞瑞替尼在一線全身治療期間發現ALK重排完成全身治療后，然后選擇阿來替尼（首選）對局部性病變考慮根治性局