17/21西地碘對造影劑引起腎病變的機制第一部分西地碘的毒性機理 2第二部分造影劑誘導的氧化應激 3第三部分腎小管損傷的發生 5第四部分腎小球濾過屏障的破壞 7第五部分細胞凋亡和壞死的機制 9第六部分炎癥反應的調控 11第七部分纖維化的進展 15第八部分西地碘的預防和治療策略 17

第一部分西地碘的毒性機理西地碘的毒性機理

引言

西地碘是一種碘化造影劑，用于X射線成像以增強血管、腎臟和其他器官的可見度。然而，西地碘與造影劑腎病變（CIN）風險增加有關，CIN是一種可能導致急性腎損傷和慢性腎病的腎臟損害。本文探討了西地碘引起CIN的毒性機制。

直接腎毒性

*活性氧（ROS）生成：西地碘與腎臟組織中的氧氣結合，形成ROS，如超氧化物和過氧化氫。這些ROS會氧化細胞成分，導致脂質過氧化、蛋白質變性和DNA損傷。

*細胞凋亡：ROS可觸發細胞凋亡途徑，導致腎小管細胞死亡。西地碘誘導的細胞凋亡與氧化應激、線粒體功能障礙和caspase激活有關。

*炎癥：西地碘可激活促炎細胞因子，如白細胞介素1β和腫瘤壞死因子α。這些細胞因子募集炎癥細胞并促進炎癥反應，加劇腎臟損傷。

腎血管收縮

*腎小球毛細血管收縮：西地碘可引起腎小球毛細血管收縮，減少腎血流灌注。這導致氧氣和營養物質供應不足，加重腎小管細胞損傷。

*入球小動脈收縮：西地碘還可引起入球小動脈收縮，進一步降低腎血流灌注。

腎小管損傷

*氧化應激：從遠端腎小管排泄西地碘會產生ROS，導致氧化應激和腎小管上皮細胞損傷。

*毒性物質的累積：西地碘及其代謝產物在腎小管中累積，可對腎小管上皮細胞產生毒性作用，導致細胞死亡和腎小管功能障礙。

其他機制

*甲狀腺激素失衡：西地碘含碘，可干擾甲狀腺激素的合成和釋放。甲狀腺激素失衡會影響腎臟功能，加劇腎臟損傷。

*血管毒性：西地碘可引起血管毒性，包括內皮細胞損傷和血小板活化。這可導致血栓形成和腎血流灌注減少。

結論

西地碘引起CIN的毒性機制是多方面的，包括直接腎毒性、腎血管收縮、腎小管損傷和其他機制。了解這些機制對于開發預防和治療西地碘相關CIN的策略至關重要。第二部分造影劑誘導的氧化應激造影劑誘導的氧化應激

造影劑誘導的氧化應西是contrast-inducednephropathy(CIN)的主要機制之一。氧化應激是指自由基產生與抗氧化防御系統失衡的狀態，可導致細胞損傷和器官功能障礙。

自由基產生

造影劑與血漿成分相互作用，生成活性氧自由基，包括：

*超氧陰離子(O₂^-)：由xanthineoxidase（黃嘌呤氧化酶）催化產生。

*氫過氧化物(H₂O₂)：由超氧陰離子歧化酶（SOD）催化形成。

*羥基自由基(^.OH)：通過Haber-Weiss反應或Fenton反應生成，具有極高的活性。

抗氧化防御系統受損

氧化應激不僅涉及自由基產生，還涉及抗氧化防御系統受損。造影劑可通過以下機制抑制抗氧化酶：

*直接抑制：造影劑分子直接與SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）等酶結合，抑制其活性。

*間接抑制：造影劑通過消耗輔酶或改變酶結構，間接抑制抗氧化酶活性。

氧化損傷

自由基和抗氧化防御系統失衡會引發氧化損傷，包括：

*脂質過氧化：自由基攻擊細胞膜的不飽和脂肪酸，產生脂質過氧化物，破壞膜完整性。

*蛋白質氧化：自由基與蛋白質上的氨基酸殘基發生反應，導致蛋白質變性、功能喪失。

*DNA損傷：自由基可誘導DNA單鏈和雙鏈斷裂，破壞遺傳物質的完整性。

腎臟損傷

氧化應激在CIN中通過多種途徑導致腎臟損傷：

*腎小管上皮細胞損傷：自由基攻擊腎小管上皮細胞的細胞膜和細胞器，導致細胞凋亡和壞死。

*血管損傷：氧化stress激活炎癥反應，產生促炎細胞因子，導致血管收縮、內皮細胞損傷和血栓形成。

*炎癥反應：氧化應激促進炎癥反應，釋放細胞因子和趨化因子，吸引免疫細胞浸潤和組織損傷。

結論

造影劑誘導的氧化應激是CIN的關鍵機制之一。自由基產生與抗氧化防御系統受損的失衡導致脂質過氧化、蛋白質氧化和DNA損傷，從而損害腎小管上皮細胞、血管和引發炎癥反應，最終導致腎臟功能障礙。因此，減輕造影劑誘導的氧化應激是CIN預防和治療的潛在靶點。第三部分腎小管損傷的發生西地碘對造影劑引起腎病變的機制：腎小管損傷的發生

西地碘（lodixanol）是一種非離子型碘化造影劑，廣泛用于血管造影和計算機斷層掃描（CT）等影像學檢查。然而，其應用也與造影劑腎病變（CIN）的發生相關，其中腎小管損傷是CIN的主要病理改變。

腎小管損傷的機制

西地碘介導的腎小管損傷涉及多種復雜的機制，包括：

1.直接毒性作用：

*西地碘直接作用于腎小管上皮細胞，導致細胞凋亡和壞死。

*造影劑通過氧化應激、線粒體損傷和細胞骨架破壞等途徑誘導細胞毒性。

2.細胞內吞作用和溶酶體功能障礙：

*西地碘被腎小管上皮細胞內吞，蓄積在溶酶體中。

*造影劑過載導致溶酶體功能障礙，釋放降解酶，進一步損傷細胞。

3.腎血管收縮和缺血：

*西地碘引起腎血管收縮，減少腎小管血流。

*缺血加劇腎小管損傷和凋亡。

4.腎小管上皮細胞極化破壞：

*造影劑破壞腎小管上皮細胞的極性，導致離子和水吸收障礙。

*這會導致腎小管液滯留和細胞損傷。

5.炎癥反應：

*西地碘誘導腎間質炎癥，釋放促炎細胞因子，如白細胞介素（IL）-1β和腫瘤壞死因子（TNF）-α。

*炎癥加重腎小管損傷和功能障礙。

6.表皮生長因子（EGF）信號通路的抑制：

*西地碘抑制EGF信號通路，該通路對于腎小管上皮細胞的增殖和修復至關重要。

*EGF信號通路的抑制減弱腎小管上皮的再生，加重損傷。

7.腎小管內晶體沉積：

*西地碘在腎小管內形成晶體，進一步機械性地損傷細胞。

*晶體沉積也可加劇炎癥反應和缺血。

預防和治療

針對西地碘引起的腎小管損傷，當前的預防措施包括：

*使用低滲性造影劑（例如西地碘）

*充足的補液

*N-乙酰半胱氨酸（NAC）等抗氧化劑的使用

治療方法側重于支持腎功能和減輕損傷，包括：

*持續補液

*血管擴張劑（例如多巴胺）

*利尿劑（例如呋塞米）

*透析（在嚴重病例中）

通過了解西地碘介導的腎小管損傷機制，我們可以制定有效的預防和治療策略，以最大程度地減少造影劑腎病變的并發癥。第四部分腎小球濾過屏障的破壞關鍵詞關鍵要點主題名稱：腎小球基底膜損傷

1.西地碘與血漿蛋白結合后形成低分子量復合物，可通過腎小球基底膜進入腎小球囊。

2.這些復合物在腎小球囊中與腎小球上皮細胞表面受體結合，導致細胞損傷和基底膜破裂。

3.基底膜損傷破壞了腎小球篩選功能，允許蛋白等大分子滲入尿液，導致蛋白尿和腎功能衰竭。

主題名稱：腎小管上皮細胞損傷

西地碘對造影劑引起腎病變的機制：腎小球濾過屏障的破壞

西地碘是一種常用的含碘造影劑，在使用過程中可引起腎病變。腎小球濾過屏障（GBB）在腎病變的發生中起著關鍵作用。本文將深入探討西地碘對GBB的破壞作用及其在腎病變中的機制。

腎小球濾過屏障

GBB是一層復雜而精細的結構，位于腎小球內，由毛細血管內皮細胞、基底膜和足細胞組成。GBB的主要功能是過濾血液，形成原尿。它允許水、離子、小分子自由通過，同時阻止大分子（如蛋白質）進入尿液中。

西地碘對GBB的作用

直接毒性：西地碘直接作用于GBB的各個組成部分，導致細胞損傷和死亡。它可破壞毛細血管內皮細胞的內膜，增加基底膜的通透性，并損害足細胞的結構和功能。

氧化應激：西地碘可生成活性氧（ROS），導致氧化應激。ROS破壞細胞膜脂質、蛋白質和DNA，加劇腎小球損傷。

炎癥反應：西地碘誘導炎癥反應，產生炎性介質，如白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。這些介質促進細胞損傷、白細胞浸潤和纖維化。

GBB破壞的機制

西地碘對GBB的破壞通過多種途徑，包括：

內皮細胞損傷：西地碘直接毒性作用于毛細血管內皮細胞，導致細胞死亡和脫落。這破壞了GBB的完整性，增加血漿蛋白進入腎小球腔。

基底膜損傷：西地碘活性氧損傷基底膜的結構和組成。這減弱了基底膜的過濾屏障功能，導致蛋白質尿和腎小球濾過率（GFR）下降。

足細胞損傷：西地碘破壞足細胞的結構和功能。足細胞的足狀突變短、融合，導致過濾縫隙擴大。這允許大分子進入尿液中，導致蛋白尿和GFR下降。

炎癥反應：西地碘誘導的炎癥反應進一步加重GBB的破壞。炎癥介質激活白細胞，釋放酶和活性氧，破壞細胞結構和功能。

腎病變的發生

GBB的破壞是西地碘引起腎病變的關鍵因素。蛋白質尿的出現是GBB受損的早期指標。隨著時間的推移，持續的GBB損傷可導致腎小球鞏固、纖維化和腎衰竭。

結論

西地碘通過破壞腎小球濾過屏障，導致腎小球濾過率下降、蛋白質尿和腎小球鞏固。GBB破壞的機制涉及直接毒性、氧化應激、炎癥反應和內皮細胞、基底膜和足細胞的損傷。了解這些機制對于預防和治療西地碘引起的腎病變至關重要。第五部分細胞凋亡和壞死的機制細胞凋亡和壞死的機制

西地碘誘導造影劑腎病變(CIN)的病理生理學涉及細胞凋亡和壞死途徑的激活。

細胞凋亡

細胞凋亡是由一系列受控事件組成的程序性細胞死亡形式，其特征是染色質濃縮、核碎片化和形成凋亡小體。CIN中的細胞凋亡由多種機制觸發，包括：

*氧化應激：西地碘代謝產生活性氧(ROS)，從而導致氧化應激。ROS可誘導線粒體耗竭、線粒體通透性轉變(MPT)和細胞色素c釋放，觸發凋亡途徑。

*鈣離子超載：西地碘可增加細胞內鈣離子濃度。鈣離子超載會激活鈣蛋白酶，鈣蛋白酶可促使線粒體通透性轉變和細胞凋亡。

*線粒體功能障礙：西地碘可損害線粒體功能，導致膜電位喪失、ATP產生減少和線粒體通透性轉變。

*胱天冬酶激活：細胞凋亡的一個關鍵特征是胱天冬酶蛋白酶的激活。西地碘可引發胱天冬酶級聯反應，導致細胞內各種蛋白質的切割，最終導致細胞死亡。

壞死

壞死是非程序性的細胞死亡形式，其特征是細胞腫脹、細胞器破壞和細胞膜破裂。CIN中的壞死由以下機制引起：

*膜損傷：西地碘可損傷細胞膜，導致離子平衡失調和細胞腫脹。

*線粒體損傷：嚴重氧化應激和鈣離子超載可導致線粒體膜的非選擇性通透性增加，釋放細胞色素c和其他促凋亡因子，誘發壞死。

*免疫反應：西地碘可激活免疫反應，釋放細胞因子和促炎因子，導致炎癥和細胞損傷。

凋亡和壞死的關聯

在CIN中，凋亡和壞死可以并存并相互作用。某些細胞可能經歷凋亡，而另一些細胞則經歷壞死。凋亡的細胞可能會被巨噬細胞清除，而壞死的細胞會導致炎癥和組織損傷。此外，凋亡和壞死可以相互轉化：過度或持續的凋亡刺激可以導致細胞壞死。

保護性機制

細胞擁有多種保護性機制來抵抗凋亡和壞死，包括：

*抗氧化劑防御：谷胱甘肽和超氧化物歧化酶等抗氧化劑可清除活性氧，保護細胞免受氧化應激。

*鈣離子穩態：鈣離子結合蛋白和離子通道調節劑可維持細胞內鈣離子平衡，防止鈣離子超載。

*線粒體保護：Bcl-2家族蛋白可防止線粒體通透性轉變和細胞色素c釋放。

在CIN中，西地碘可能會損害這些保護性機制，從而導致細胞凋亡和壞死。第六部分炎癥反應的調控關鍵詞關鍵要點細胞和分子機制

1.西地碘通過激活腎小管細胞中的髓周樣受體9(TLR9)觸發炎癥反應，導致細胞因子和趨化因子的釋放，如白細胞介素（IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α和單核細胞趨化蛋白（MCP）-1。

2.這些細胞因子和趨化因子促進炎癥細胞，如中性粒細胞和巨噬細胞，的招募和激活，導致組織損傷和纖維化。

3.西地碘還通過抑制抗炎細胞因子，如IL-10和轉化生長因子（TGF）-β，進一步加劇炎癥反應。

免疫調節

1.西地碘引起腎病變的免疫機制涉及到調節性T細胞(Treg)和Th17細胞之間的失衡。Treg細胞抑制免疫反應，而Th17細胞促進炎癥反應。

2.西地碘抑制Treg細胞的產生，同時促進Th17細胞的分化和活化，導致促炎細胞因子的失衡和免疫反應的過度激活。

3.這進一步破壞了免疫耐受，導致對腎組織的自身反應和疾病進展。

氧化應激

1.西地碘的腎毒性還與氧化應激有關。它通過增加活性氧(ROS)的產生和降低抗氧化防御，導致細胞損傷。

2.ROS損害細胞膜、蛋白質和DNA，導致細胞凋亡、壞死和纖維化。

3.西地碘還抑制谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的活性，使腎組織更容易受到ROS的攻擊。

線粒體功能障礙

1.西地碘引起腎病變的另一個機制是線粒體功能障礙。線粒體是細胞的能量產生中心，在炎癥和細胞死亡中發揮著重要作用。

2.西地碘損害線粒體膜，導致線粒體呼吸鏈解偶聯和活性氧產生增加。

3.線粒體功能障礙進一步破壞了細胞能量代謝，導致細胞死亡和腎功能受損。

細胞外基質重塑

1.西地碘引起的炎癥反應和氧化應激導致腎臟細胞外基質(ECM)的重塑，包括膠原蛋白沉積和基質蛋白酶釋放的增加。

2.ECM重塑改變了腎組織的結構和功能，破壞了腎小管細胞和基底膜之間的連接，促進腎小管間質纖維化。

3.纖維化是慢性腎病的特征，會導致腎功能進行性下降。

表觀遺傳改變

1.近期的研究表明，西地碘可以引起腎臟的表觀遺傳改變，包括DNA甲基化和組蛋白修飾。

2.這些表觀遺傳改變影響基因表達，導致促炎細胞因子的上調和抗炎細胞因子的下調。

3.表觀遺傳改變可能在西地碘引起的腎病變的長期影響和復發中發揮作用。炎癥反應的調控

西地碘造影劑引起腎病變的炎癥反應涉及復雜的多層次調節，包括免疫細胞的活化、炎癥介質的產生以及抗炎機制的激活。

免疫細胞的活化

西地碘造影劑可通過多種機制激活免疫細胞，包括：

*補體系統激活：西地碘與血清中的補體蛋白結合，激活補體級聯反應，導致補體膜攻擊復合物的形成和靶細胞的裂解。

*中性粒細胞活化：西地碘可直接與中性粒細胞相互作用，誘導其脫顆粒釋放氧化劑、蛋白水解酶和趨化因子。

*巨噬細胞活化：西地碘刺激巨噬細胞產生炎性介質，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）和一氧化氮（NO）。

炎癥介質的產生

激活的免疫細胞釋放多種炎癥介質，導致腎組織損傷和炎癥反應，包括：

*趨化因子：IL-8、MCP-1等趨化因子吸引中性粒細胞和其他免疫細胞進入腎組織。

*細胞因子：TNF-α、IL-1β等細胞因子促進炎癥反應，并刺激細胞凋亡和組織破壞。

*氧化劑：活性氧簇（ROS）和活性氮族（RNS），如超氧化物陰離子、氫過氧化物、一氧化氮，導致氧化應激和細胞損傷。

抗炎機制的激活

作為炎癥反應的一部分，身體也會激活抗炎機制來限制損傷和促進修復，包括：

*抗炎細胞因子：白細胞介素-10（IL-10）和轉化生長因子-β（TGF-β）等抗炎細胞因子抑制炎癥反應和促進組織修復。

*抗氧化劑：抗氧化酶（如谷胱甘肽過氧化物酶）和抗氧化劑（如維生素C和E）中和ROS和RNS，減輕氧化應激。

*凋亡：損傷的腎上皮細胞可通過凋亡清除，減少炎性介質的釋放和組織損傷。

西地碘造影劑腎病變的炎癥反應特點

西地碘造影劑引起的腎病變炎癥反應具有以下特點：

*中性粒細胞浸潤：腎組織中中性粒細胞大量浸潤是西地碘造影劑腎病變的特征性病理表現。

*補體激活：補體級聯反應的激活在西地碘造影劑腎病變中發揮重要作用。

*單核細胞/巨噬細胞浸潤：巨噬細胞和單核細胞浸潤是西地碘造影劑腎病變的另一個特征，表明持續的炎癥反應和組織損傷。

*氧化應激：ROS和RNS的過度產生在西地碘造影劑腎病變中被認為是細胞損傷和炎癥反應的關鍵因素。

*抗炎反應減弱：西地碘造影劑腎病變中抗炎細胞因子的產生受損，導致炎癥反應不能得到有效控制。

結論

西地碘造影劑引起腎病變的炎癥反應涉及免疫細胞的活化、炎癥介質的產生以及抗炎機制的激活之間的復雜相互作用。中性粒細胞浸潤、補體激活、氧化應激和抗炎反應減弱是西地碘造影劑腎病變炎癥反應的關鍵特征。理解炎癥反應的調控對于開發干預策略以減輕或預防西地碘造影劑引起的腎毒性至關重要。第七部分纖維化的進展關鍵詞關鍵要點【慢性炎癥】：

1.西地碘誘導腎小管上皮細胞損傷，釋放炎癥細胞因子，導致慢性炎癥反應的發生。

2.持續的炎癥會破壞腎小管結構和功能，造成腎間質纖維化的進展。

3.炎癥細胞釋放的TGF-β1、白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α等促纖維化因子刺激腎小管間質細胞轉化為肌成纖維細胞，產生過量的細胞外基質，導致腎小管周圍纖維化。

【腎小管上皮細胞凋亡】：

西地碘對造影劑引起腎病變的機制

纖維化的進展

西地碘對造影劑引起的腎病變中，纖維化是其主要特征之一。纖維化的進展是一個復雜的過程，涉及多種細胞和細胞外基質成分相互作用，以修復損傷的腎組織。

1.損傷誘導

造影劑注射后，西地碘會在腎小管上皮細胞中積聚，導致細胞毒性損傷、氧化應激和炎癥反應。這些損傷會激活腎小管上皮細胞的細胞程序性死亡，釋放促纖維化因子。

2.上皮間質轉化(EMT)

EMT是造影劑腎病變中纖維化的關鍵機制。在EMT過程中，腎小管上皮細胞失去其極性、獲得間質細胞的特征，并產生促纖維化細胞因子。多種分子信號通路參與EMT，包括TGF-β、Wnt和Notch。EMT導致間質細胞數量增加，促進細胞外基質沉積。

3.肌成纖維細胞激活

肌成纖維細胞是腎臟纖維化的主要效應細胞。在造影劑腎病變中，肌成纖維細胞被TGF-β、PDGF和CTGF等促纖維化因子激活。激活的肌成纖維細胞增殖，并分泌大量的細胞外基質蛋白，如膠原蛋白和蛋白聚糖。

4.細胞外基質重塑

細胞外基質在腎臟纖維化中起著至關重要的作用。造影劑腎病變導致腎小管基底膜增厚，并沉積過量的膠原蛋白IV、層粘連蛋白和蛋白聚糖。這些細胞外基質蛋白的變化改變了腎組織的結構和功能，導致腎小管損傷和功能障礙。

5.炎癥和免疫應答

炎癥和免疫應答在造影劑腎病變的纖維化進展中也發揮著作用。造影劑注射后，腎小管損傷會引發炎癥細胞浸潤，釋放促炎細胞因子，如白細胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。這些炎癥因子進一步促進EMT和肌成纖維細胞激活，加重纖維化。

臨床意義

了解西地碘對造影劑引起腎病變的纖維化進展機制對于患者管理至關重要。通過識別和靶向纖維化過程中的關鍵分子和細胞通路，可以開發新的治療策略來預防和治療造影劑腎病變。第八部分西地碘的預防和治療策略關鍵詞關鍵要點【西地碘的預防和治療策略】

【1.優化劑量和給藥方案】

1.應用最小有效劑量，減少造影劑的腎毒性。

2.使用低滲透壓造影劑，如非離子型和低滲型造影劑。

3.調整給藥速率和給藥時間，延長造影劑在體內的清除時間。

【2.充分水化】

西地碘的預防和治療策略

預防措施

*選擇性造影：僅在診斷或治療必需時進行造影。

*輸液：造影前進行輸液（0.9%氯化鈉，每公斤體重1毫升/小時），持續至造影后12小時。

*造影劑劑量：使用最低必要的造影劑劑量，并考慮分段注射以降低腎臟暴露量。

*患者評估：篩查CKD（血清肌酐>1.5mg/dL或eGFR<60mL/min/1.73m2）、糖尿病和/或脫水患者。

*甲狀腺保護：使用甲狀腺保護劑（如碘化鉀）以防止造影劑引起的甲狀腺毒性。

治療策略

藥物治療

*乙酰半胱氨酸（NAC）：抗氧化劑，可減輕造影劑引起的腎毒性。

*N-乙酰-5-甲氧基色胺（NAMT）：選擇性濃縮在腎臟，可保護腎小管。

*苯溴馬隆：促尿酸劑，可增加尿流量，幫助清除造影劑。

*多巴胺：腎擴張劑，可增加腎血流量。

其他治療方法

*血液透析：對于嚴重急性腎損傷（AKI）或慢性腎臟病（CKD）進展的患者。

*腹膜透析：對于禁忌血液透析的患者。

*гемоадсорбция：清除血液中造影劑的體外技術。

監護和隨訪

*腎功能監測：造影前、造影后24小時、48小時和72小時監測血清肌酐和eGFR。

*尿液分析：檢查蛋白尿和血尿。

*長期隨訪：對于CKD、糖尿病或造影劑反應史的患者，進行長期腎功能監測。

其他考慮事項

*造影劑選擇：選擇滲透壓較低、腎臟清除率較高的造影劑。

*造影技巧：采用低壓力注射和仔細的血管定位以減少腎臟造影劑暴露。

*教育患者：告知患者造影劑引起的腎病變風險，并告知預防和治療措施。

研究進展

正在進行研究評估西地碘預防和治療策略的新方法，包括：

*開發新型造影劑，具有更低的腎毒性。

*探索使用人工智能和機器學習來預測和管理造影劑引起的腎病變。

*評估其他藥物和治療方法，如納米顆粒和基因療法，以減輕西地碘腎病變。關鍵詞關鍵要點主題名稱：西地碘的氧化應激

關鍵要點：

1.西地碘在腎組織中代謝后產生活性氧自由基，如超氧化物和羥自由基。

2.這些自由基攻擊腎細胞中的脂質、蛋白質和核酸，導致