類風濕性關節炎

RheumatoidArthritis

類風濕關節炎(RA)是一個累及周圍關節為主的多系統性炎癥性的自身免疫病。其特征性的癥狀為對稱性，周圍性多個關節慢性炎性病變，臨床表現為受累關節疼痛，腫脹，功能下降，病變呈持續，反復發作過程。概念世界范圍分布，包括所有種族和民族患病率：總約1%（0.4%-5.0%），我國患病率0.32-0.36%發病率：總29/10萬人口（20-40），我國不詳性別：女性>男性，約3：1年齡：任何年齡，隨年齡增高而發病率增加。女性高發年齡為45-54歲流行病學病因病因不明1感染因素2遺傳因素

3其它因素：性激素、精神等

1、感染病因1、感染病因改變滑膜細胞或淋巴細胞基因表達活化B細胞活化T細胞或巨噬細胞并釋放細胞因子感染因子的某些成分和人體自身抗原通過分子模擬而致自身免疫性的產生

病人HLA－DR4抗原檢出率明顯升高,是RA的易感基因2、遺傳傾向RA的共患率:

同卵雙生vs.

異卵雙生Silmanetal.,BrJRheum1993百分比同卵雙生異卵雙生流行病學調查顯示RA的家族及同卵雙胞胎中RA的發病約15%-30%，異卵雙生僅為5%。

發病機制

病原體抗原進入人體→被巨噬細胞吞噬、消化、濃縮→與HLA-DR結合成復合物→被T細胞受體識別，使Th被激活→細胞因子、生長因子幾各種介質→引起一系列免疫反應。一細胞免疫反應RA中細胞因子的失衡FeldmannMetal,Cell85:

307–310,

1996FeldmannMetal,AnnuRevImmunol14:

397–440,1996

促炎因子抗炎因子TNF-a,IL-1,IL-6,IL-8IL-1受體拮抗劑TGFb,IL-10,sTNFR,A型滑膜細胞或巨噬細胞產生的細胞因子均可使B淋巴細胞分化為漿細胞分泌大量免疫球蛋白，其中包括類風濕因子。二體液免疫反應

滑膜炎：是類風濕關節炎的基本病理改變

血管炎：較典型的是類風濕結節

病理急性期：滑膜表現為滲出、細胞浸潤性，滑膜下層有小血管擴張，內皮細胞腫脹，細胞間隙的增大，間質有水腫和噬中性粒細胞浸潤。慢性期：滑膜肥厚，形成許多絨毛樣突起，突向關節腔內或侵入到軟骨和骨質。滑膜炎

滑膜細胞在細胞因子刺激下大量增殖，滑膜細胞分為兩大類：A型滑膜細胞，類似巨噬細胞，能產生細胞因子如白介素（IL-1、IL-6、IL-8、TNF、TGF-β）、γ干擾素等，B型滑膜細胞，類似成纖維細胞滑膜炎絨毛具有很強的破壞性，是造成關節破壞，畸形，關節功能障礙的病理基礎。

發生在關節外的任何組織。累及中，小動脈，主要涉及肢體、周圍神經及內臟表現為血管有淋巴細胞浸潤，纖維素沉著，最終導致血管腔的狹窄或堵塞。血管炎臨床表現

多發于35～50歲（80%），45歲左右最常見。女性多于男性，女性是男性的三倍。發病年齡疲倦無力、體重減輕、胃納不佳、低熱、手足麻木刺痛。一般癥狀①晨僵：95%以上的患者，晨僵的持續時間和關節炎癥成正比；②關節痛與壓痛:可以是最早的癥狀，多呈對稱性，持續性，反復發作，時輕時重；③關節腫脹:因關節腔內積液或關節周圍軟組織炎癥引起一關節表現⑤特殊關節受累的表現頸椎：小關節與周圍腱鞘受累出現頸痛,活動受限,頸椎半脫位.肩、髖關節：常見是局部疼痛和活動障礙顳頜關節：講話和咀嚼時疼痛，嚴重時張口困難一關節表現④關節畸形（鵝頸樣伴尺側偏斜）④關節畸形(手部肌肉萎縮，尺骨莖突突出)④關節畸形(尺側偏斜)一關節表現⑥關節功能障礙關節腫痛和結構破壞都引起關節的活動受限Ⅰ級：能進行日常生活和工作；Ⅱ級：可進行一般日常生活和某些工作；Ⅲ級：可進行一般日常生活，但某些工作或其他項目活動受限；Ⅳ級：日常生活的自理和工作均受限（一）類風濕結節:較特異的皮膚表現，出現在20-30%的患者，關節隆突部及受壓部位的皮下，表示病變的活動。二關節外的表現類風濕結節類風濕結節二關節外的表現（二）類風濕血管炎可發生在任何一個系統，少數引起局部組織的缺血性壞死1、肺間質病變30%的患者，可有肺功能和X線的異常，但臨床常無癥狀HRCT可早期診斷(三)呼吸系統2、結節樣改變肺內出現單個或多個結節,結節有時可液化，咳出后成為空洞。3、胸膜炎10%的患者。為單側或雙側的胸水，偶為大量胸水，胸水呈滲出性，糖含量很低。二關節外的表現（四）心心包炎是最常見的心臟受累表現。UCG檢查約50%出現心包積液。心肌可出現結節性肉芽腫和彌漫性纖維化病變，可有冠狀動脈炎。二關節外的表現二關節外的表現（五）腎很少累及，可因長期的類風關而并發的淀粉樣變和藥物毒性引起。（六）消化系統可有上腹部不適、胃痛、惡心、納差、甚至黑便,均與服NSAID藥物有關。（七）神經系統1.神經受壓迫是神經癥狀的最常見原因，脊髓受壓，由頸椎骨突的類風濕病變引起。2.周圍神經因滑膜炎而受壓，腕管綜合征，多發性單神經炎因小血管炎的缺血性病變所造成。二關節外的表現（八）眼鞏膜炎較鞏膜外層炎少見。（九）血液系統出現小細胞低色素性的貧血，Felty綜合征是指類風關者伴有脾大、中性粒細胞減少、有的甚至是貧血或血小板減少。（十）干燥綜合征30-40%患者出現此癥。二關節外的表現RA特殊類型幼年類風濕性關節炎老年型類風濕性關節炎（多肌痛型和RS3PE）回紋型風濕癥成人still病Felty綜合征健壯型RA

實驗室及其他檢查一血象二血沉三C反應蛋白

四自身抗體（一）類風濕因子（RF）是一種自身抗體，可分為IgM、IgA、IgG型的RF，常規臨床測得的為IgM的RF，它見于約70%的患者血清，其數量與病變的活動性與嚴重性呈正比。實驗室及其他檢查實驗室及其他檢查（二）抗角蛋白抗體譜抗角蛋白抗體（AKA)抗核周因子（APF）抗環瓜氨酸肽抗體（CCP）抗角蛋白微絲蛋白(AFA)特異性高，達90%五免疫復合物和補體70%的患者血清中出現各種類型的免疫復合物，在急性期和活動期，血清補體均有增高，只有在少數有血管炎者出現低補體血癥。實驗室及其他檢查實驗室及其他檢查六關節滑液關節滑液增多，滑液中的白細胞明顯增多，且中性粒細胞為主，含糖量低。七關節X線檢查其中以手指及腕關節及足的X線片最有價值。分為四期。八磁共振檢查是早期骨吸收和骨侵蝕最靈敏的指標九類風濕結節的活檢典型病理有助于本病診斷實驗室及其他檢查美國風濕病學院1987年的診斷標準1晨僵持續至少1小時≥6周；2有3個或3個以上的關節腫≥6周；3腕，掌指，近指關節腫≥6周；4對稱性關節腫≥6周；5有皮下結節；6手X線改變（至少有骨質疏松和關節間隙的狹窄)；7類風濕因子陽性。有上述7項中4項者即可診斷。鑒別診斷（一）強直性脊柱炎（二）銀屑病關節炎（三）骨性關節炎（四）系統性紅斑狼瘡（五）風濕性關節炎治療治療目的控制關節炎的發展和預防關節功能喪失減輕癥狀，促進已破壞的關節修復提高生活質量

（一）加強對病人的宣教（二）鍛煉與休息急性期關節制動、恢復期關節功能鍛煉物理療法：局部熱療、熱水浴、溫泉浴、蒸發療法及石蠟療法等急性滲出性病變可用冷敷來減輕疼痛。一、一般性治療WHO將藥物分為：1對癥治療的抗風濕藥:非甾體抗炎藥,糖皮質激素2改變病情的抗風濕藥慢作用抗風濕藥二、藥物治療通過抑制環氧酶(COX)以減少花生四烯酸代謝為前列腺素，達到控制關節腫痛。根據藥物化學結構分七類：①吲哚乙酸類:吲哚美辛②丙酸類:布洛芬③滅酸類:雙氯芬酸④昔康類:美洛西康⑤水楊酸類:阿司匹林⑥非酸類:萘丁美酮⑦吡唑酮類:保泰松。（一）非甾體抗炎藥COX概念(1995)花生四烯酸血栓素A2 前列環素 前列腺素E2(血小板) (胃腸粘膜)(腎)炎性前列腺素促發炎癥非甾體類藥物副作用抗炎鎮痛作用生理保護功能內毒素,細胞因子,有絲分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2

更新的COX概念胃粘膜損傷愈合腎功能的修復COX-1COX-2發炎疼痛發熱 胃粘膜保護 腎功能 血小板功能 調節血流前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2

發炎?

T細胞發育

骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念（一）非甾體抗炎藥副作用：消化道和腎毒性（腎間質性損害）、出血傾向、肝損、皮疹及哮喘。只選用一種。至少服二周方能判斷療效。新型NSAIDs臨床研究現狀非選擇性COX抑制劑特異性/傾向性COX-2抑制劑其療效并不優于傳統NSAIDs嚴重胃腸道副作用明顯低于傳統NSAIDs總的副作用與傳統NSAIDs無明顯差別嚴重心腦血管副作用發生率高于傳統NSAIDs1氨甲蝶呤（MTX）：為抑制細胞內二氫葉酸還原酶，阻止尿嘧啶轉變成胸腺嘧啶，影響DNA合成。7.5mg-20mgpo/qw10mgiv/qw。同時用葉酸5mgqd。4-6周起效，至少用半年，副作用有胃腸道反應、肝損害及骨髓抑制。（二）慢作用抗風濕藥2柳氮磺胺吡啶SASP（SSZ）：起效慢有效率可達76％，口服每日0.25—2.0克，由小劑量開始，逐漸加量到每日2.0克，一般8周后可見效。副作用有胃腸道反應、過敏、頭痛、眩暈及骨髓抑制。磺胺藥過敏者禁用。（二）慢作用抗風濕藥3來氟米特主要抑制合成嘧啶的二氫乳清脫氫酶，是活化的淋巴細胞生成受抑制，開始三天每日５0mgqd，以后每日20mgqd副作用有腹瀉、脫發皮疹和可逆性肝酶升高。（二）慢作用抗風濕藥４抗瘧藥：羥氯喹200—400毫克／日，氯喹250毫克／日，5次／周。長期積累的高濃度對視網膜色素層有損害，造成視力減退，直至失明，每6個月必須進行視網膜檢查。有心臟病者也應慎用。（二）慢作用抗風濕藥（二）慢作用抗風濕藥５金制劑有效率可達70－90％。硫代蘋果酸金鈉，每周肌注一次，逐漸增至50mg一個療程總劑量1.5-2.0g金諾芬：3mgbid３月后起效副作用：口炎，皮炎、胃腸反應、腎損害及造血系統損害等。６青霉胺具體作用機制尚不清楚。0.125gqd，一周后每周增加0.125g,四周后0.25g，bid-tid副作用如皮疹、骨髓抑制及腎臟損害等，也引起消化道癥狀，如味覺喪失、嘔吐，少見為肌無力、肌炎、毛細支氣管炎及狼瘡樣綜合征，Goodpasture綜合征。定時查血及尿常規（二）慢作用抗風濕藥７雷公藤總甙具有消炎、抗菌、調節免疫、活血化瘀、殺蟲等作用。10mg-20mg，一日三次。連用3－6個月，有效率83.7%。副作用，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、月經紊亂、精子生成受抑制、肝腎損害、白細胞減少，色素沉著等。（二）慢作用抗風濕藥８硫唑嘌呤每日劑量100mg，病情穩定后改為50mg維持。９環磷酰胺（CTX）100mgpoqd、200mgivqw，750-1000mgivqm、。10環孢素A可抑制T輔助細胞誘導淋巴細胞的激活，或延遲引起過敏反應有關的細胞因子的產生。用量為每日3-5mg/kg，口服。（二）慢作用抗風濕藥品種益賽普?[Etanercept]Remicade?[Infliximab]Humira?[Adalimumab]來源全人受體-抗體融合蛋白人-鼠嵌合單克隆體人源化單克隆抗體分子量150000Daltons149100Daltons148000DaltonsTNF-a拮抗劑比較腫瘤壞死因子(TNF)-a拮抗劑適應證①嚴重活動性關節炎伴有發熱等全身癥狀或血管炎、肺、心及眼合并癥。②嚴重關節炎應用其它藥物治療無效。③血清類風濕因子陽性，血沉明顯增快，類風濕性結節陽