臨床藥物治療學總論

第八章藥品不良反應與藥源性疾病

3一、藥品不良反應的類型二、引起藥品不良反應發生的因素三、藥品不良反應因果關系的評定依據與評定方法四、藥品不良反應的監測和報告系統五、藥品不良反應的防治

第1節藥品不良反應

目錄第2節藥源性疾病

一、引發藥源性疾病的因素二、常見藥源性疾病三、藥源性疾病的診斷四、藥源性疾病的防治34掌握：藥品不良反應、藥源性疾病概念；引發藥品不良反應、藥源性疾病的因素；藥品不良反應報告系統熟悉：藥品不良反應分類；藥品不良反應的監測方法；ADR因果關系的評定依據與評定方法；常見藥源性疾病。了解：藥品不良反應、藥源性疾病的防治。教學目標45第1節藥品不良反應56藥品不良反應(adversedrugreaction,ADR)

WHO國際藥物監測合作中心定義：指正常劑量的合格藥品用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時出現的與用藥目的無關的有害反應。《藥品不良反應報告和監測管理辦法》定義：合格藥品在正常用法用量下出現的、與用藥目的無關的有害反應。

ADR排除了藥物濫用、超量誤用、不按規定方法使用藥品及質量問題等概念67藥品不良事件(adversedrugevent，ADE)

是指藥品在治療過程中出現的不良臨床事件，它不一定與該藥品有因果關系。包括了ADR、藥品標準缺陷、藥品質量問題、用藥失誤、藥品濫用等。

7大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點89一、藥品不良反應的類型

A型C型又稱劑量相關型不良反應，為藥理作用增強所致，其程度輕重常與用藥劑量有關，可以預測，發生率高而死亡率低。指與藥品本身藥理作用無關的異常反應，一般在長期用藥后出現，潛伏期長，特點是背景發生率高，用藥史復雜，難以用試驗重復，發生機制不清。是與正常藥理作用無關的異常反應，常難以預測，發生率低，發生與劑量無關，但死亡率高。該型可分為遺傳藥理學不良反應和藥物變態反應。B型（一）按與藥理作用有無相關性分：910（二）按性質分類：副作用毒性反應后遺效應首劑效應

依賴性

特異質反應繼發反應變態反應

停藥反應致癌、致畸、致突變作用1011按英文第一個字母分為A-H、U共9類A擴大反應

(augmentedreaction)

B微生物反應(bugsreaction)C化學反應(chemicalreaction)

D給藥反應(deliveryreaction)E撤藥反應(exitreaction)F家族性反應(familialreaction)

G基因毒性反應(genetotoxicity)H過敏反應(hypersensitivity~)

（三）按作用機制分：111212131314（一）藥物方面的因素：

1.自身藥理作用的影響：藥物藥理作用的延伸，可繼發不良反應;藥物作用的選擇性差，出現的副作用.

2.藥物及其分解產物、賦形劑等的影響:藥品有效成分、分解產物及藥品中的添加劑、賦形劑等均可能成為過敏源或化學刺激物而引起ADR二、引起不良反應發生的因素

3.藥物劑型及用藥方法：

同一藥物，劑型不同，F不同可能會引起ADR同一劑型的藥品，用藥方法不同，也會出現ADR的差異1415種族：有些ADR在不同的種族或民族的用藥者間存在差別

性別：通常ADR發生率男>女

年齡：嬰幼兒、老人較成人代謝慢，更易出現ADR

個體差異：不同個體對同一劑量的相同藥品有不同反應

病理狀態：肝腎功能減退者，常用量易致ADR

懷孕：許多藥品可影響胎兒的正常發育

血型：女性口服避孕藥引起血栓癥，A型較O型者多

營養狀態：飲食的不平衡亦可影響藥品不良反應發生

（二）機體方面的因素：15合并用藥種類與ADR發生率之間對應關系17（一）ADR因果關系的評定依據：三、ADR因果關系的評定依據與評定方法

時間相關性文獻合理性撤藥結果再次用藥結果影響因素甄別指用藥與ADR的出現有無合理的時間關系ADR是否符合該藥已知的ADR類型（主要依據專業學術刊物或出版物）減量或停藥后不良反應是否減輕或消失ADR癥狀消除后，再次用藥后再次出現相同癥狀，停藥再次消失判明反應是否與并用藥物的作用、患者病情進展和其他治療措施相關1718（二）ADR因果關系的評定方法---微觀評定法

微觀評價是指具體的某一不良事件與藥品之間的因果關系的判斷，即個案因果關系判斷。

18用藥及反應發生時間順序合理；停藥反應停止，或迅速減輕或好轉；激發試驗陽性；有文獻資料佐證；已除外原患疾病等其它混雜因素影響19→依據Karch和Lasagna法我國ADR監測中心采用六級標準：（二）ADR因果關系的評定方法----微觀評定法很可能肯定無重復用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導致反應發生的可能性可能待評價可能無關無法評價用藥與反應發生時間關系密切，同時有文獻資料佐證；但引發不良反應的藥品不止一種，或原患疾病病情進展因素不能除外。ADR與用藥時間相關性不密切，反應表現與已知該藥品的ADR不相吻合，原患疾病發展同樣可能有類似的臨床表現。報表內容填寫不齊全，等待補充后再評價，或因果關系難以定論，缺乏文獻資料佐證。報表缺項太多，因果關系難以定論，資料又無法補充。1920（二）ADR因果關系的評定方法----微觀評定法注：表中1-5需回答的五個問題是：①用藥與ADR的出現有無合理的時間關系；②所懷疑的ADR是否符合該藥品已知ADR的類型；③減量或停藥后，反應是否減輕或消失。④再次使用可疑藥品是否再次出現同樣的反應。⑤所懷疑的ADR是否可用并用藥物的作用、患者病情的進展或其他治療措施的影響來解釋。20＋2－10＋100＋100＋2－10－1＋20－1＋10＋100＋100＋100＋1001不良反應是否在使用可疑藥物后出現2該反應以前是否有報告3可疑藥物停用后，使用特異性對抗劑后是否改善4再次使用所疑藥物，不良反應是否再次出現5是否有藥物之外的其他原因引起該反應6給安慰劑后該反應是否再次出現7血液/體液中藥物濃度是否為已知的中毒濃度8增大/減少藥物劑量反應是否加重/減輕9病人曾用過相同/類似的藥物是否有相同/相似的反應10該反應是否有客觀檢查預以確認

21→計分推算法（Naranjo法）

（二）ADR因果關系的評定方法----微觀評定法表8-2計分推算法（Naranjo法）評定因果關系等級項目

是

否

不知道注：總分≥9分：肯定；5～8分：很可能；1～4分：可能；≤0分：可疑2122（二）ADR因果關系的評定方法----宏觀評定法

宏觀評定法又稱數據集中后評價，即收到一批同類報表后，經系統研究和分析后統一評價，可產生藥物警戒信號、提出誘發因素假設、采取措施等，以利于信號的進一步檢驗。2223（二）ADR因果關系的評定方法----宏觀評定法信號加強期信號出現期信號評價期從不良反應潛伏到發現疑問

數據積累加速，即可在期刊雜志、信息刊物中見到相應報道，微弱的信號發展成強烈的疑問（或信號），對藥品不良反應監測具有重要意義。信號檢驗期或隨訪期，大量信號產生后需對該產品采取相應措施的時期。2324四、藥品不良反應的監測和報告系統藥品不良反應的監測和報告系統是指不良反應的發現、報告、評價和控制的過程。藥品不良反應監測是上市后研究的重要內容，可以及早地監測出ADR，避免對人類的進一步損害，同時也為藥品的安全性提供依據。2425四、藥品不良反應的監測和報告系統—來歷20世紀60年代初爆發了震驚世界的“反應停事件”

WHO1968年制訂了一項國際藥物監測合作試驗計劃并建立國際藥品監測合作中心，簡稱烏普薩拉監測中心（UMC）

當時有10個國家參加了這項計劃。其作用是收集和交流藥物不良反應報告，制定藥物不良反應報表、藥物不良反應術語、藥品目錄，發展計算機報告管理系統。目前已有104個國家加入了世界衛生組織國際藥品監測合作計劃，我國于1998年加入。25推測到人

病例數有限(toofew)觀察時間短(tooshort)受試人群限制(toomedium-aged)用藥條件限制(toohomogeneous)動物實驗臨床試驗目的單純(toorestricted)五.上市前臨床研究局限性26?大部分藥理作用；?不可避免的已知不良反應；?個體藥代動力學指標；?單純適應癥的藥效；?人群使用?人群療效?藥物質量?合并癥,并發癥?藥物經濟學?新適應癥?新ADR?合并用藥?長期使用的效果及ADR2728四、藥品不良反應的監測和報告系統—來歷《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（衛生部令第81號）----2011年7月1日執行1999年11月我國國家藥品監督局與衛生部聯合發布《藥品不良反應監測管理辦法（試行）》其間經2004年、2007年兩次修訂2829（一）藥品不良反應的監測方法

自愿報告制度(spontaneousreportingsystem）

1又稱黃卡制度，是一種自愿而有組織的報告制度，當醫療機構、藥品生產和經營企業的相關人員發現可疑的藥品與不良反應有關時，就應當填寫藥品不良反應報告表，逐級上報。是藥品上市后ADR監測的最簡單也是最常用的方法，監測范圍廣，參與人員多，不受時間、空間的限制，是ADR的主要信息源，是WHO國際藥物監測合作計劃大多數成員國采用的基本方法。2930（一）藥品不良反應的監測方法

2義務性監測（mandatoryorcompulsorymonitoring）

是在自愿報告制度的基礎上，要求醫師報告所發生的每一例不良反應，從而使報告率大為提高

3031（一）藥品不良反應的監測方法

重點醫院監測（intensivehospitalmonitoring）

3指定有條件的醫院系統報告和監測研究ADR，此法覆蓋面較小，但針對性強、準確性高。4重點藥物監測（intensivemedicinesmonitoring）由藥品不良反應專家咨詢委員會決定，針對一部分新藥加強監測，利于及時發現未知的或非預期的不良反應，作為這類藥品的早期預警系統。3132（一）藥品不良反應的監測方法

速報制度（expeditedreporting）

5許多國家要求制藥企業對其產品有關的藥物不良反應作出“迅速報告”，在報告時間上各有解釋。我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（衛生部令第81號）要求制藥企業、經營企業和醫療機構在發現上市后的藥品新的、嚴重的ADR應當在15日內報告，其中死亡病例須立即報告；有隨訪信息的，應當及時報告；如果屬于臨床試驗之中的藥品發生藥品不良反應要在7日之內報告。

3233（一）藥品不良反應的監測方法

6病例報告和病例系列(casereportsandcaseseries）

病例報告是單個病人暴露某種藥品并產生某種ADR的報告。病例系列是對曾暴露于相同藥品的一批病人的臨床結果（某種ADR）進行評價和描述形成的報告。病例報告和病例系列對于形成藥物安全信號是非常有用的，但這兩種方法通常均難以確定藥品與ADR的因果關系，也不能對ADR的發生率進行定量評估。隨著正式的自愿呈報制度的實施，這兩種方法的重要性正逐漸減弱。3334（一）藥品不良反應的監測方法

安全趨勢分析7是檢查在出現某種ADR的病人中使用某種藥品的趨勢,檢查兩種趨勢是否相符，從而推測使用該藥品可能是導致ADR發生的原因。優點是對快速檢驗某種假說的證據是極有用的，但利用這種方法進行的研究缺少有關個體的資料，難以控制其中的混淆因素，使結果易受誤解。3435（一）藥品不良反應的監測方法

8病例對照研究隊列研究9

參見第七章相關內容3536（一）藥品不良反應的監測方法

與隨機對照臨床試驗或者隊列研究相比，該方法擴大了樣本量，增加了人群的代表性；文獻經過定量統計分析，結果可信度更高，結論更具有說服力。但在研究對象的平均年齡、性別、疾病嚴重程度、藥品使用劑量、服藥時間等因素上不可能完全一致，在檢出罕見事件方面不足。10Meta分析法

是系統綜述中數據的定量統計分析方法，包括以下幾個主要步驟：①提出問題，制定研究計劃；②檢索資料；③選擇符合納入標準的研究；④納入研究的質量評價；⑤提取納入文獻的數據信息；⑥資料的統計學處理。36371.自發呈報系統（spontaneousreportingsystem）

是自愿而有組織的報告系統。是藥品上市后ADR監測的最簡單也是最常用的形式，是ADR的主要信息源，是WHO國際藥物監測合作計劃大多數成員國采用的基本方法。

（二）藥品不良反應報告系統：3738需報告的藥品不良反應具體分為三種：新的ADR:藥品說明書中未載明的ADR；一般的ADR:藥品說明書中已經標明了的且不符合嚴重的藥品不良反應判斷標準的ADR；嚴重的ADR:是指能引起死亡,致癌致畸致出生缺陷;對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘;對器官功能產生永久損傷;導致門診病人住院或住院病人住院時間延長的;符合五個條件中任一項者，都屬于嚴重的ADR（二）藥品不良反應監測和報告系統：38醫療機構新的、嚴重的藥品ADR應當在15日內報告，其中死亡病例須立即報告；其他藥品ADR應當在30日內報告；有隨訪信息的，應當及時報告。藥品經營企業藥品生產企業個人市、縣級ADR監測中心省級ADR監測中心國家ADR監測中心收到嚴重藥品ADR評價意見之日起7個工作日內完成評價工作。

嚴重藥品ADR報告的審核和評價在收到報告之日起3個工作日內完成；其他報告的審核和評價在15個工作日內應當完成；對死亡病例15日內完成調查報告。

CFDA、原衛生部對ADR數據庫中所有病例進行分析整理；發布藥品不良反應警示信息通報全國藥品ADR報告和監測情況；重要/重大ADR信息發布市、縣級FDA市、縣級衛生局省級FDA衛生廳呈報程序39各省中心WHO國家中心個人經營企業生產企業SFDA醫療機構我國藥品不良反應監測現狀40

國家中心（1個）省級中心（34個）31個省級中心1個解放軍中心1個新疆建設兵團中心1個計生藥具監測中心地市級監測機構（基本覆蓋）縣級監測機構（建設中）報告單位（4萬個）醫療機構：53.4%生產經營企業：39%監測機構：6.4%其他：1.2%全國藥品不良反應測網絡4142432013年，國家ADR報表131.7萬份，較2012年增長了9.0%；

國家藥品不良反應監測

44近年因安全性問題采取的措施溝通發布信息通報修改說明書暫停使用撤市召回4546是指在一定時間、一定范圍內根據研究目的進行病源性和藥源性監測。病源性監測以患者為線索，了解用藥及不良反應情況;藥源性監測以藥物為線索，對一種或多種藥品的不良反應進行考察。集中監測常以重點醫院監測和重點藥物監測相結合的方法來進行。2.集中監測系統（centralizedmonitoringsystem）

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指通過一定方式將各種分散的信息（如出生、婚姻、住院史、處方、家族史等）聯結起來，可能會發現與藥品有關的事件。

3.記錄聯結系統（recordlinkagesystem）成功的應用有三種：①牛津記錄聯結研究：發現服鎮靜劑與交通事故間高度相關，建議駕駛員、高空作業者、機械操作者慎用；②美國醫療資助方案的藥品分析和調查研究；③處方事件監測（詳見第七章）4748指在一定范圍通過記錄使用研究藥品的每個病人的所有相關資料，提供無偏性的抽樣人群，從而了解藥品不良反應在不同人群（老年人、妊娠婦女、兒童等）的發生情況，計算ADR發生率，尋找易發因素。

4.記錄應用系統（recordapplicationalsystem）484949505051（一）嚴格新藥上市前的審查五、藥品不良反應的防治由于ADR是藥物治療兩重性的具體表現，有些是很難避免的。因此，任何一種新藥在作為商品投入市場前均應經過嚴格的審批程序，包括工藝路線、質量標準、臨床前藥理和臨床研究等內容，均應根據國家有關法令進行。藥物上市前研究的監督管理應進行嚴格的規范，新藥評審應本著實事求是的原則，對申報資料進行全面、詳實、嚴格的審查，對療效和不良反應進行客觀評價，這是保證安全用藥、減少或避免不良反應發生的最基本的安全措施。5152

藥品上市前雖然已經過動物實驗和臨床試驗，但一方面動物和人存在種屬差異，人體上發生的不良反應有些在動物身上不能表現出來；另一方面是臨床試驗由于病例少，試驗過程短，對試驗對象的要求和用藥條件控制嚴格，以及試驗目的的單純等，對發生率低以及在特殊人群中才能發生的不良反應不易被發現。強化上市藥品的安全性監測，充分發揮ADR監測報告系統的作用，對保障人民用藥安全具有特殊的意義。

（二）加強藥品上市后的安全性監測

52531．醫生熟知藥品的藥理作用和可能的不良反應，尤其新藥2．注意過敏史或藥品不良反應史3．充分考慮年齡、種族差異性、孕婦及哺乳、肝腎功能狀態等因素,制定符合病人實際的個體化用藥方案。4．用藥過程中不良反應的觀察對器官功能有損害的藥物使用時，須按規定檢查器官功能。5．應注意藥物的遲發反應。（三）加強用藥過程的監管53541.立即停藥

一般A型不良反應通過減量或停藥會逐漸緩解甚至消失，B型不良反應常需停藥更換。

2.減少藥物吸收、加速排泄

采用洗胃、催吐減少藥物進一步吸收；靜脈輸液、呋噻咪利尿、血液透析等來加速藥物的排泄。

（四）及時處置藥品不良反應

54553.特異性拮抗劑的使用選用特異性藥理拮抗劑，減輕藥品不良反應。如阿托品-毛果蕓香堿；納絡酮-嗎啡；魚精蛋白-肝素等

4.對不良反應嚴重癥狀的對癥治療：如發生過敏性休克時腎上腺素、異丙嗪、腎上腺皮質激素等搶救藥物的應用；對一些臨床癥狀可對癥局部用藥。5556第2節藥源性疾病5657藥源性疾病(drug-induceddiseases，DID)

亦稱藥物誘發性疾病，是醫源性疾病（iatrogenicdisease）的主要組成部分。藥源性疾病是指在預防、治療或診斷用藥過程中，因藥物或藥物相互作用所引起的與治療目的無關的不良反應，致使機體產生功能性或器質性損害而出現的各種體征和臨床癥狀的疾病。

概念

5758藥源性疾病類型5859藥源性疾病類型5960（一）藥物相關因素

1．藥理作用相關類(副作用,毒性反應,后遺效應)用藥劑量決定病變損傷的嚴重程度，停止用藥或減小劑量則能部分改善或完全恢復正常。包括除適應癥以外藥物的副作用所致的疾病。其發生常受各種藥動學及藥效學因素的影響，是藥源性疾病中最為常見的一類，發病率最高，了解藥物的藥理作用和作用機制可以預測。

一、引發藥源性疾病的因素60612．促進微生物生長相關類（繼發發應）廣譜抗菌藥抑制或殺滅了體內特別是腸道內的敏感菌，使體內菌群失調，導致耐藥菌過度生長，從而引發各種繼發的真菌感染及偽膜性腸炎等。此外，各種能抑制免疫反應的抗癌藥、糖皮質激素等，也能誘發感染。本類疾病可以預測。61623．化學刺激相關類藥品的化學刺激作用決定于藥物及賦形劑的化學性質，化學刺激的嚴重程度則與藥物濃度有關，與藥理作用無關。例如口服藥引起的食道損傷、胃腸黏膜損傷，注射藥物引起的局部腫痛、靜脈炎；皮膚接觸藥物發生的皮炎、皮膚壞死。了解藥物的化學性質可以預測本類疾病。62634．基因毒性相關類有些藥物可損傷人類基因，導致細胞分化異常。如己烯雌酚、苯丁酸氮芥、環磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍（康復龍）等可致癌；孕婦服用己烯雌酚、氯丙嗪、甲氨蝶呤、白消胺、安定、苯妥英鈉、阿司匹林、四環素及糖皮質激素等，可致嬰兒先天畸形。63641．與病人身體狀況有關如年齡、性別、營養狀況、精神狀態、生理周期、病理狀況、不良生活嗜好等，嬰幼兒代謝和排泄器官功能較差，血中游離的藥物濃度較高，容易發生DID；老年人應用地高辛、哌替啶后血藥濃度較高，半衰期較長；應用肝素過程中易導致出血；女性在月經期或妊娠期對瀉藥和刺激性強的藥物敏感，有引起月經過多、流產、早產的危險，這些因素是可以預測和避免的。（二）機體相關因素6465

2．與遺傳代謝障礙相關類具有家族遺傳性，難以預測。如G-6-PD缺乏癥患者，服用氯喹、阿斯匹林、磺胺、維生素K等藥物，即使很小劑量，都可致急性溶血；而高鐵血紅蛋白還原酶缺乏者服用上述藥物則發生高鐵血紅蛋白癥性紫紺；血漿膽堿酯酶缺乏癥患者，使用琥珀膽堿可致呼吸肌麻痹加重，呼吸停止時間延長等；藥物慢乙酰化代謝異常易發生藥物慢性蓄積中毒反應。6566

3．與藥物過敏相關類與免疫應答的活化有關，與藥理作用無關，與劑量大小無關，是難于預測的。這是一類比較常見的藥源性疾病。如過敏性休克、過敏性皮疹、藥物熱、過敏性膽汁阻塞癥等。抗生素、解熱鎮痛藥及磺胺類是最常導致過敏反應的藥物。

4．基礎疾病相關類

基礎疾病可改變藥物的藥效學，也能影響藥物的代謝動力學。如一般人對阿司匹林不易過敏，但慢性支氣管炎的患者對其的過敏反應發生率卻高出很多。疾病影響藥物動力學，如抑郁癥、潰瘍病、震顫麻痹、創傷或手術等使胃排空延長，延緩口服藥物吸收等。66671．與給藥方式相關類由藥物特定給藥方法而引起的疾病，其發生決定于藥物劑型的物理性質和給藥方式，與制劑成分的化學性質和藥理性質無關。改變劑型、改變給藥途徑則可不發生。如植入藥物引起的周圍組織炎癥或纖維化，口服藥片卡在咽喉部，靜脈注射藥液中的微粒所致血管栓塞，注射液污染微生物引起的感染等。（三）用藥方法相關因素6768

2．與撤藥相關類發生于長期連續用藥而突然停止給藥或突然減小劑量后，再次用藥病情得到改善或治愈。這類疾病與給藥時程有關，與給藥劑量無關，常見于那些精神依賴性、軀體依賴性或有反跳現象的藥物。例如苯二氮卓類、阿片類、β-受體阻斷劑及可樂定等。從藥理學上是可以預測的。6869

3．與醫藥人員在用藥過程中不當有關。如長期用藥驟然停藥所致反跳現象；聯合用藥時停用或改用具有酶促、酶抑、蛋白結合率高及藥理作用強烈的藥物；給藥途徑不當如泛影葡胺用于椎管造影可引起死亡；應緩慢靜注的藥物若靜注過快常可致藥源性急癥或死亡、靜脈滴注時多種藥品的混用等。6970二、常見藥源性疾病7071717272731．追溯用藥史：是診斷藥源性疾病的關鍵

2．確定用藥時間以及劑量與臨床癥狀發生的關系是藥源性疾病診斷的重要依據之一

3．詢問既往用藥史、藥物過敏史和家族史對確立藥源性疾病的診斷有很大的好處

4．排除藥物以外的因素通過一定的診療方法排除原發疾病和其所致的并發癥、繼發癥、患者的營養狀況、環境因素造成的影響；聯合應用的多種藥物不能同時停用，以免延誤原發病的治療三、藥源性疾病的診斷73745．進行必要的實驗室檢查和相關的試驗

（1）有助于藥源性疾病確診的檢查，如嗜酸性細胞技術、皮試、致敏藥物的免疫學檢查、血藥濃度監測、藥品不良反應的激發試驗等。這些檢查為藥源性疾病的診斷提供了可靠的依據。（2）受損器官系統及其損害程度的檢查，如體格檢查、血液學和生化學檢查、器官系統的功能性檢查、心電圖、超聲波、X線等理化檢查。這些檢查