成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南

（2020年版）天津市中醫藥研究院附屬醫院Dr.HAN背景成人原發免疫性血小板減少癥原發免疫性血小板減少癥（ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血血小板計數減少為主要特點。目前國內尚無基于人口基數的ITP流行病學數據，國外報道的成人ITP年發病率為（2～10）/10萬，60歲以上老年人是高發群體，育齡期女性略高于同年齡組男性。該病臨床表現變化較大，無癥狀血小板減少、皮膚黏膜出血、嚴重內臟出血、致命性顱內出血均可發生。老年患者致命性出血發生風險明顯高于年輕患者。部分患者有乏力、焦慮表現。ITP主要發病機制是血小板自身抗原免疫耐受性丟失，導致體液和細胞免疫異常活化，共同介導血小板破壞加速及巨核細胞產生血小板不足。概述ITP的診斷仍基于臨床排除法，須除外其他原因所致血小板減少。除詳細詢問病史及細致體檢外，其余診斷要點包括：1.至少連續2次血常規檢查示血小板計數減少，外周血涂片鏡檢血細胞形態無明顯異常。2.脾臟一般不增大。3.骨髓檢查：ITP患者骨髓細胞形態學特點為巨核細胞增多或正常，伴成熟障礙。4.須排除其他繼發性血小板減少癥：自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征（MDS）、再生障礙性貧血（AA）、各種惡性血液病、腫瘤浸潤、慢性肝病、脾功能亢進、普通變異型免疫缺陷病（CVID）、感染、疫苗接種等所致繼發性血小板減少；血小板消耗性減少；藥物所致血小板減少；同種免疫性血小板減少；妊娠期血小板減少；先天性血小板減少及假性血小板減少。診斷要點ITP的診斷仍基于臨床排除法，須除外其他原因所致血小板減少。除詳細詢問病史及細致體檢外，其余診斷要點包括：5.診斷ITP的特殊實驗室檢查：（1）血小板糖蛋白特異性自身抗體：對抗體介導的免疫性血小板減少癥有較高的特異性，可鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，但不能區分原發與繼發免疫性血小板減少。（2）血清血小板生成素（TPO）水平測定：有助于ITP（TPO水平正常）和骨髓衰竭性疾病（TPO水平升高）的鑒別診斷。6.出血程度分級：應用出血評分系統量化ITP患者出血情況及風險評估。該系統分為年齡和出血癥狀兩個部分。ITP患者的出血評分＝年齡評分+出血癥狀評分（所有出血癥狀中最高的分值）。診斷要點成人原發免疫性血小板減少癥診斷推薦的實驗室檢查項目及臨床意義成人原發免疫性血小板減少癥出血評分系統依據病程長短，ITP分為以下三期。（1）新診斷的ITP：確診后3個月以內的患者；（2）持續性ITP：確診后3～12個月血小板持續減少的患者，包括未自發緩解和停止治療后不能維持完全緩解的患者；（3）慢性ITP：血小板持續減少超過12個月的患者。重癥ITP：血小板計數＜10×109/L伴活動性出血，或出血評分≥5分。難治性ITP：指對一線治療藥物、二線治療中的促血小板生成藥物及利妥昔單抗治療均無效，或脾切除無效/術后復發，進行診斷再評估仍確診為ITP的患者。疾病的分期、分級ITP的治療遵循個體化原則，鼓勵患者參與治療決策，兼顧患者意愿，在治療不良反應最小化基礎上提升血小板計數至安全水平，減少出血事件，關注患者健康相關生活質量（HRQoL）。1.對于血小板計數≥30×109/L、無出血表現且不從事增加出血風險工作、無出血風險因素的ITP患者，可予以觀察隨訪。若患者有活動性出血癥狀（出血癥狀評分≥2分），不論血小板減少程度如何，都應給予治療。2.增加出血風險因素：①高齡和長ITP病史；②血小板功能缺陷；③凝血障礙；④高血壓；⑤外傷或手術；⑥感染；⑦抗血小板、抗凝或非甾體類藥物治療。3.ITP患者部分臨床常規操作或手術以及接受藥物治療時血小板計數參考值：齦上潔治術及深度清潔：PLT≥（20～30）×109/L；拔牙或補牙：PLT≥（30～50）×109/L；小手術：PLT≥50×109/L；大手術：PLT≥80×109/L；神經外科大手術：PLT≥100×109/L；單一抗血小板或抗凝治療：PLT≥（30～50）×109/L；抗血小板聯合抗凝治療：PLT≥（50～70）×109/L。治療原則ITP患者發生危及生命的出血（如顱內出血）或需要急癥手術時，應迅速提升血小板計數至安全水平。可給予靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）1g·kg-1·d-1×1～2d（C級推薦）、靜脈甲潑尼龍1000mg/d×3d和重組人血小板生成素（rhTPO）300U·kg-1·d-1皮下注射治療。上述措施可單用或聯合應用，并及時予以血小板輸注（Ⅲ/Ⅳ級證據）。其他緊急治療措施包括長春堿類藥物、急癥脾切除、抗纖溶藥物、控制高血壓、口服避孕藥控制月經過多、停用抗血小板藥物等（C級推薦）。緊急治療1.糖皮質激素：①大劑量地塞米松（HD-DXM）40mg/d×4d，口服或靜脈給藥，無效或復發患者可重復1個周期。治療過程中注意監測血壓、血糖水平，注意預防感染及消化道潰瘍。②潑尼松1mg·kg-1·d-1（最大劑量80mg/d，分次或頓服），起效后應盡快減量，6～8周內停用，減停后不能維持療效患者考慮二線治療。如需維持治療，潑尼松的安全劑量不宜超過5mg/d。2周內潑尼松治療無效患者應盡快減停。糖皮質激素依賴：指需要5mg/d以上潑尼松或頻繁間斷應用糖皮質激素維持PLT≥30×109/L或避免出血。一線治療糖皮質激素：HD-DXM治療7d內反應率明顯高于潑尼松，但持續反應率、嚴重出血改善無明顯差異（Ⅰb級證據）。高齡、糖尿病、高血壓、青光眼等患者應慎用。應用HD-DXM的同時建議給予抗病毒藥物，預防皰疹病毒、乙型肝炎病毒（HBV）等再激活（C級推薦，Ⅳ級證據）。長期應用糖皮質激素可發生高血壓、高血糖、急性胃黏膜病變等不良反應，部分患者可出現骨質疏松、股骨頭壞死。注意糖皮質激素對精神健康的影響，定期評估患者治療期間HRQoL（抑郁、疲勞、精神狀態等）。HBV-DNA復制水平較高的患者慎用糖皮質激素，治療方案的制訂可參照2019版《中國慢性乙型肝炎防治指南》。一線治療2.IVIg：IVIg主要用于：①緊急治療；②糖皮質激素不耐受或有禁忌證的患者；③妊娠或分娩前。推薦400mg·kg-1·d-1×5d或1g·kg-1·d-1×1～2d。有條件者可行血小板糖蛋白特異性自身抗體檢測，有助于IVIg的療效預判。IgA缺乏和腎功能不全患者應慎用。一線治療1.促血小板生成藥物：包括rhTPO、艾曲泊帕等。此類藥物于1～2周起效，有效率可達60％以上，停藥后多不能維持療效，需進行個體化維持治療。①rhTPO：300U·kg-1·d-1×14d，皮下注射給藥，有效患者行個體化維持。治療14d仍未起效的患者應停藥（A級推薦，Ⅰb級證據）。②艾曲泊帕：25mg/d空腹頓服，治療2周無效者加量至50mg/d（最大劑量75mg/d），進行個體化藥物調整，維持血小板計數≥50×109/L。最大劑量應用2～4周無效者停藥（A級推薦，Ⅰa級證據）。對于1種促血小板生成藥物無效或不耐受患者，更換其他促血小板生成藥物或采用序貫療法可能使患者獲益（Ⅲ級證據）。二線治療2.利妥昔單抗：有效率50％左右，長期反應率為20％～25％（Ⅱa類證據，B級推薦）。有2種常用給藥方案：①標準劑量方案：375mg/m2靜脈滴注，每周1次，共4次，通常在首次用藥后4～8周內起效。②小劑量方案：100mg靜脈滴注，每周1次，共4次，或375mg/m2靜脈滴注1次，起效時間略長。利妥昔單抗原則上禁用于活動性乙型肝炎患者。3.rhTPO聯合利妥昔單抗：推薦rhTPO300U·kg-1·d-1×14d；利妥昔單抗100mg靜脈滴注，每周1次，共4次。對糖皮質激素無效或復發患者總有效率為79.2％，中位起效時間為7d，6個月持續反應率為67.2％（A級推薦，Ⅰb級證據）。二線治療4.注冊臨床試驗（Ⅲ期）5.脾切除術：適用于糖皮質激素正規治療無效、潑尼松安全劑量不能維持療效及存在糖皮質激素應用禁忌證的患者。脾切除應在ITP確診12～24個月后進行（C級推薦），術中留意有無副脾，如發現則應一并切除（C級推薦）。術前須對ITP的診斷進行重新評估，建議行單克隆抗體俘獲血小板抗原技術（MAIPA）和TPO水平檢測。推薦對術后血小板計數上升過高、過快者進行血栓風險評估，對中高危患者給予血栓預防治療（C級推薦）。有條件的患者脾切除2周前可行疫苗接種（肺炎雙球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌）。二線治療目前，有設計良好的前瞻性多中心臨床試驗支持的三線治療方案包括：①全反式維甲酸（ATRA）聯合達那唑：ATRA20mg/d（分2次口服），達那唑400mg/d（分2次口服），二者聯合應用16周。糖皮質激素無效或復發患者的1年持續有效率約為62％，中位起效時間為5周，患者耐受性良好（B級推薦，Ⅰb級證據）。②地西他濱：3.5mg·m-2·d-1×3d靜脈滴注，間隔3周后再次給藥，共3～6個周期，治療3個周期無效患者應停用。總有效率約為50％，6個月持續反應率約為40％，不良反應輕微（B級推薦，Ⅲ級證據）。三線治療硫唑嘌呤、環孢素A、達那唑、長春堿類等藥物缺乏足夠的循證醫學證據，可根據醫師經驗及患者狀況進行個體化選擇。其他藥物1.完全反應（CR）：治療后血小板計數≥100×109/L且無出血表現。2.有效（R）：治療后血小板計數≥30×109/L，比基礎血小板計數增加至少2倍，且無出血表現。3.無效（NR）：治療后血小板計數＜30×109/L，或血小板計數增加不到基礎值的2倍，或有出血。4.復發：治療有效后，血小板計數降至30×109/L以下，或降至不到基礎值的2倍，或出現出血癥狀。5.持續有效：患者療效維持至開始治療后6個月及以上。6.早期反應：治療開始1周達到有效標準。7.初步反應：治療開始1個月達有效標準。8.緩解：治療開始后12個月時血小板計數≥100×109/L。在定義CR或R時，應至少檢測2次血小板計數，間隔至少7d。定義復發時至少檢測2次，其間至少間隔1d。療效判斷妊娠合并原發免疫性血小板減少癥妊娠合并ITP的年發病率約為8/10萬，病情復雜多變，疾病通常隨妊娠進展而加重。回顧性研究顯示多數妊娠合并ITP患者沒有出血癥狀，而有出血癥狀的孕婦中，90％表現為輕中度皮膚或黏膜出血。妊娠合并ITP診斷步驟與非妊娠患者類似，同時須鑒別妊娠相關血小板減少癥（妊娠期血小板減少癥、子癇前期等）。當血小板減少孕婦有可疑ITP病史或血小板計數＜80×109/L時，應進一步排查妊娠合并ITP的可能（C級推薦）。概述妊娠合并ITP同樣是排除性診斷。除詳細的病史采集和體格檢查外，應進行的實驗室檢查包括：外周血全血細胞及網織紅細胞計數、凝血檢查、肝腎功能、甲狀腺功能、抗核抗體譜、抗磷脂抗體、HBV/HCV/HIV抗體IgA/IgG/IgM水平和外周血涂片鏡檢（C級推薦）。如不伴有血細胞形態異常，原則上不推薦骨髓檢查（C級推薦）。診斷妊娠合并ITP時，需要鑒別的疾病包括：妊娠期血小板減少癥、子癇前期、HELLP綜合征、繼發免疫性血小板減少癥、感染相關血小板減少癥（HCV、HIV、巨細胞病毒）、藥物相關血小板減少癥、彌散性血管內凝血（DIC）、血栓性血小板減少性紫癜/溶血性尿毒綜合征（TTP/HUS）、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、營養缺乏癥等。診斷及鑒別診斷妊娠合并ITP的治療目的是降低妊娠期出血及與血小板減少相關的區域麻醉和分娩出血并發癥風險。除分娩期