1/1NatrevCardiol綜述：心梗以及心肌重塑過程中的炎癥反應NatrevCardiol綜述：

心梗以及心肌重塑過程中的炎癥反應/nrcardio/journal/v11/n5/full/nrcardio.2014.28.html心梗后炎癥反應為心臟修復所必需，但炎癥也參與心梗后心臟重塑和心衰等病理生理過程。

梗死心肌內信號分子激活Toll樣受體信號通路，而補體激活和活性氧產生誘導細胞因子和趨化因子表達上調，這些過程促進炎癥的發生發展。

本文主要闡述心梗后心肌損傷、修復和重塑中的炎癥反應，并總結相關研究，展望炎癥調節在心梗中的治療價值。

前言:70多年前，心臟病理學家發現心梗導致梗死心臟白細胞侵潤，產生炎癥反應。

隨后幾十年的研究發現了白細胞的危害以及白細胞與梗死邊界區心肌細胞之間的密切聯系，這也意味著血液來源細胞亞群可以黏附存活的心肌細胞，并且可能產生毒性作用，進一步擴大缺血損傷。

20世紀80、90年代，實驗研究表明心梗再灌注階段靶向針對白細胞介導的炎癥反應顯著減少心梗面積，阻止缺血心肌損傷擴大。

動物研究表明針對白細胞活化、黏附和滲出的靶向分子（如整合素、選擇素等）可以緩解缺血損傷。

這些基礎研究結果似乎給臨床治療帶來了曙光，但不幸的是，研究人員未能將靶向白細胞治療成功轉化到心梗患者治療上，臨床研究也表明抗炎治療不能減少梗死面積。

心梗后心衰與心梗后心室重塑關系錯綜復雜。

梗死和非梗死區域結構、功能和幾何形態的改變導致室腔擴大、心室變圓和心功能不全。

另外，心臟重塑增加心律失常和存活患者的不良預后。

心梗后重塑程度依賴于梗死面積和修復質量。

盡管炎癥信號擴大缺血損傷受到質疑，但炎癥通路無疑在梗死心臟擴大和纖維重塑中起著重要的作用，因此，也在心梗后心衰病理過程中扮演者重要的角色。

本篇綜述主要討論炎癥在調節梗死心臟修復和重塑中的作用以及明確治療靶標所做的嘗試。

另外，隨著對心臟重塑病生機制進一步的深入理解，本文試圖闡述針對心梗后存活患者的抗炎治療。

一、心梗后炎癥反應：

成年心臟幾乎不可再生，因此，梗死心肌愈合主要依賴瘢痕修復。

梗死心肌修復可以分為三個互相交叉的時期：

炎癥期、增殖期和成熟期。

心肌梗死后迅速激活固有免疫產生強烈而短暫的炎癥反應，清除梗死區域死亡細胞和細胞外基質碎片，隨后進入增殖期。

在增殖期，單核細胞和巨噬細胞亞群分泌生長因子，招募和激活間葉修復細胞（主要是肌成纖維細胞和血管細胞）。

肌成纖維細胞分泌大量細胞外基質蛋白，從而保留左心室完整結構。

大多數修復細胞凋亡意味著增殖期結束，膠原纖維瘢痕形成。

心梗后炎癥反應1.壞死和固有免疫：

組織損傷產生內源性信號分子，從而激活固有免疫系統，這些信號分子屬于危險相關模式分子（DAMPS）家族。

高遷移率族蛋白B1（HMGB1）就是其中一種，可能通過Toll樣受體（TLR）和晚期糖基化終末產物受體（RAGE）介導心肌缺血后炎癥損傷。

由于危險介導信號在炎癥和修復中的雙重作用，HMGB1在梗死心肌中的雙刃劍作用亦不足為奇。

另外，熱休克蛋白和ATP等壞死細胞釋放成分以及細胞外基質降解均可能激活梗死心臟固有免疫反應。

小分子量透明質酸和纖連蛋白片段可以激活TLRs，作為促炎信號的重要啟動因素。

固有免疫通過TLRs識別危險信號，而TLR家族中，TLR2和4在心梗后炎癥反應中起著重要介導作用。

另外，補體系統激活和活性氧（ROS）產生均在梗死心臟炎癥激活中扮演著重要的角色。

2.趨化因子和細胞因子：

危險介導信號激活誘導分子程序招募炎癥細胞進入梗死修復區域。

梗死心肌產生促炎趨化因子通過與相應的趨化因子受體招募白細胞亞群。

促炎細胞因子（如腫瘤壞死因子、白介素－１等）上調誘導合成內皮細胞黏附分子，激活白細胞整合素，最終導致炎癥細胞滲出至梗死心肌。

趨化因子作用心梗后CC和CXC趨化因子表達增加。

CXC趨化因子介導中性粒細胞聚集，而CC趨化因子介導單核細胞亞群聚集，不同CC亞群介導不同單核細胞亞群聚集。

例如CC２聚集促炎吞噬單核細胞，清除梗死區域死細胞和基質碎片。

趨化因子也可能招募抑制性或修復性單核細胞亞群。

上述趨化因子作用具體機制尚不明確。

系統性定義梗死心肌內侵潤單核細胞亞群特性并了解介導這些細胞聚集的機制對指導治療有著重要意義。

促炎細胞因子作用基礎研究表明心梗后TNF、IL-1和IL-6等促炎細胞因子表達上調，但是這些細胞因子在心臟損傷和修復中的多效性妨礙了對它們在心臟梗死和修復中功能性作用的理解。

例如TNF既可以促進炎癥損傷也可以抑制心肌細胞凋亡，TNF通過TNF受體1和2介導的不同效應或許可以調節心梗后重塑，但是慢性心衰抗TNF治療失敗可能恰恰反映了TNF的多效性。

同樣如此，IL-1促進炎癥但是延遲肌成纖維細胞活化。

3.心梗后炎癥效應細胞：

梗死心肌炎癥反應細胞往往發現心臟和新聚集細胞，但是，不同細胞類型相對作用尚不清楚。

正常心肌巨噬細胞、肥大細胞和樹突狀細胞含量相對較少。

心臟固有肥大細胞含有促炎細胞因子，心肌缺血損傷后可以迅速被激活，釋放顆粒物質，促發炎癥反應。

ROS產生、腺苷和補體5a或許可以刺激肥大細胞脫顆粒。

心梗初期，白細胞（中性粒細胞和單核細胞）迅速侵潤至梗死區域，循環中中性粒細胞通過趨化因子和細胞因子被招募到梗死區域，隨后單核細胞侵潤心肌組織，MCP-1誘導促炎單核細胞進入梗死區，有研究報道B淋巴細胞也促進促炎單核細胞進梗死區，之后修復單核細胞開始進去梗死區，但具體機制知之甚少。

促炎巨噬細胞亞群同樣侵潤梗死心肌，并持續發揮促炎作用。

但是，心梗區侵潤細胞遠不止單核細胞和巨噬細胞，可能包含不同功能的細胞亞群。

成纖維細胞可能也在梗死心肌炎癥反應中占有一席之地。

研究表明梗死成纖維細胞可以激活炎性復合物。

梗死后早期反應階段，成纖維細胞具有促炎和降解基質表型。

心臟富含血管，因此，血管內皮細胞可能在合成的釋放促炎細胞因子和趨化因子方面有重要的作用。

研究表明血管內皮細胞是梗死心肌趨化因子重要來源，ROS和TLR信號通路激活可能介導梗死內皮炎癥激活。

血小板聚集也可能對炎癥反應起重要作用。

最后，梗死的心肌細胞可以通過釋放DAMPs促發炎癥，但梗死邊界區存活心肌細胞作為炎癥介質的可能作用尚不清楚。

二、有效修復和炎癥：

修復損傷組織有賴于及時抑制炎癥，這一過程伴隨著間葉細胞活化保留組織完整性。

心肌功能和結構保留完整關系復雜，損傷心臟炎癥抑制不足會帶來災難性結局。

長期炎癥可以導致心肌細胞丟失、收縮功能抑制、室腔擴大、心室壁完整性缺失和心臟破裂。

臨床研究表明急性冠脈綜合征患者1個月后血清炎癥標記物持續升高增加無新發冠脈事件死亡率。

這些患者不良預后可能反映抗炎通路激活不足加重心臟重塑和心肌損傷。

1.抗炎信號：

心臟修復涉及的細胞類型似乎都參與心梗后炎癥抑制，但是，炎癥抑制關鍵效應細胞尚不清楚。

單核細胞抑制亞型、淋巴細胞和抗炎巨噬細胞可能參與其中。

基礎研究表明巨噬細胞可以從早期促炎MI細胞轉化為晚期修復M2細胞，但具體機制不明確。

研究表明巨噬細胞的吞噬能力在調節表型和抑制炎癥反應中起著重要作用。

吞噬細胞清除凋亡細胞可能有助于從炎癥轉化為修復。

另外，調節性T細胞等抑制性淋巴細胞亞群可以抑制心梗后炎癥反應，成纖維細胞和血管內皮細胞也可能有一定修復作用。

2.分子抑制信號：

抑制促炎信號通路為維持組織穩態和激活死細胞清除后修復反應所必需。

細胞內分子和可溶性介質都被用于心梗后炎癥反應抑制研究中。

如白介素1受體相關激酶3（IRAK-3）不激活炎癥，但抑制固有免疫信號，并且抑制巨噬細胞源性炎癥和成纖維細胞介導的細胞外基質降解。

另外，TGF-家族、IL-10和促炎可溶性脂質介質作為分泌介質可能也可以抑制心梗后炎癥反應。

3.從炎癥到纖維化：

抑制梗死心臟炎癥伴隨著間葉細胞的激活，從而導致細胞外基質蛋白沉積，進而保留梗死心臟的結構完整性。

成年心臟含有大量成纖維細胞，并且可以轉化為肌成纖維細胞分泌基質蛋白，是心臟修復的關鍵。

除了心臟固有成纖維細胞、骨髓來源成纖維細胞組細胞、平滑肌細胞和周細胞或許也可以轉變為肌成纖維細胞。

此種轉化需要幾種微環境因素的共同作用：

TGF-活化、特定基質蛋白表達和沉積、機械應力增加以及促炎介質的移除。

三、如何實現抗炎治療從基礎研究向臨床治療的有效轉化：

1.前車之鑒：

為什么在基礎實驗證據如此充分的情況下，研究結果轉化到臨床如此困難？運用抗炎治療減少心梗面積的臨床治療效果令人失望。

盡管基礎研究表明抗CD11/CD18整合素有效減少心梗面積，但針對2整合素的小型臨床試驗并未獲益。

另一項大型臨床研究表明，對于行PCI的急性MI患者，針對補體系統的臨床治療也未能獲益。

這些失敗讓人質疑抗炎治療的意義。

為什么在基礎實驗證據如此充分的情況下，研究結果轉化到臨床如此困難？學術界和大眾往往對新的有前景的治療策略過度樂觀事實上，實驗室發表一些結果很有可能是為了獲得更多的基金和更好的完成實驗。

在引入一個新概念的早期，呈現出來的往往是陽性結果，在心臟損傷和修復領域，早期大量數據表明抗炎治療可以減少梗死面積，但隨后基因小鼠實驗表明心梗后炎癥不擴大缺血心肌損害。

動物模型結果不能直接預測臨床療效動物模型是解析病生概念的良好工具，但是動物模型結果不能直接預測臨床療效，這是因為動物模型本身的局限性以及患者疾病病理生理的復雜性。

臨床研究中死亡是最重要的研究終點，但動物實驗死亡數據往往難以詮釋。

動物模型與人體存在差異心臟破裂是動物心梗死亡最常見原因，而隨著醫療發展，人類心梗后心臟破裂發生并不常見，心室心律失常反而是人類常見死因，而小鼠心梗模型致死性心律失常不常見。

另外，動物模型不能提供再發心梗信息以及心梗后心衰嚴重程度。

動物心梗模型結論往往基于反映特定功能終點的數據的外推，但與臨床結局的關系存在限制。

人類心梗病理生理過程存在復雜性和異質性基礎研究未能有效轉化到臨床實踐的最重要原因可能是人類心梗病理生理過程的復雜性和異質性。

基礎研究設計消除變異性，驗證一個假設并且研究分子通路。

這對理解疾病病理生理機制是不錯的選擇，但使轉化預測受到限制。

心梗患者遺傳背景、性別、年齡合并癥、治療藥物、疾病模式以及一些變量均可以對心梗反應產生重大影響。

考慮到復雜的病理生理機制，嘗試在動物模型中融入這些變量以達高預測價值是不現實的。

研究表明，年老抑制心梗再灌注驗證反應。

基于此研究結果，臨床中抗炎治療療效不佳的其中一個原因可能是心梗患者年老所致。

年老相關免疫反應失調使得心梗后抗炎治療策略設計復雜化。

2.后事之師：

開發個體化、基于生物標記物的治療方法有效抗炎臨床轉化的成功實現需要研究疾病病生過程和理解臨床背景，實行這一簡單的概念在心梗治療中的是至高無上的。

過去30年基礎研究已經表明心梗后修復和重塑的重要機制。

動物模型充分顯示了心梗后炎癥通路的復雜程度。

理解炎癥信號時間和空間調節對研究有效治療方案至關重要。

控制炎癥級聯反應例如，早期細胞因子和趨化因子通路活化可能在清除死細胞和碎片，以及刺激下游修復通路中起著重要作用。

但是長期或過度炎癥加重損傷和不良重塑。

空間上抑制炎癥級聯同樣重要，有效修復有賴于一直炎癥擴展至有活性的心肌細胞。

分析不同信號通路或可發現特異有效的治療策略TNF等促炎因子往往同時具備損害和保護作用，因此分析不同信號通路可能可以發現更特異有效的治療策略。

另外，細胞治療或許可以進一步體現炎癥信號在心臟修復中的作用。

例如基質細胞源性因子1（CXC12）和生長因子可以調節組細胞活化、分化和生存。

炎癥擴大缺血心肌損傷尚存在爭議，但炎癥和纖維化在心臟重塑和心梗后心衰發展中的作用無可厚非。

心梗后，左室形態和功能取決于基質降解和基質保留信號之間的平衡。

IL-1和MCP-1等促炎介質激活基質金屬蛋白酶過度降解基質可以減少心肌張力，導致左室擴張和收縮功能不全。

相反，基質保留反應過度激活，可能與TGF-信號通路增強相關，將促進纖維化，可能導致舒張功能不全。

針對不同患者亞群制定不同治療策略心梗患者心臟重塑過程相去甚遠，至少有一部分取決于梗死面積。

心梗幾何重塑分子機制尚不明確，但是左室過度擴張可能反映促炎信號過度激活。

ACS患者血清炎癥因子持續升高增加死亡率可能反映了長期炎癥的不良結局。

糖尿病性患