靜脈注射免疫球蛋白輔助治療嚴重膿毒癥患者有效性meta分析目的：嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的死亡率一直居高不下，而IVIG作為嚴重膿毒癥的輔助治療一直尚未確定，本文回顧RCT文獻的基礎上，探討不同種類多克隆免疫球蛋白作為嚴重膿毒癥患者的輔助療法能否改善預后。方法：通過檢索美國國立醫學圖書館Pubmed數據庫、EMbase、Cochrane臨床試驗數據庫、CNKI、萬方數據庫等數據庫。并輔以手工檢索和文獻追溯的方式，檢索時限均自建庫至2015年9月份，納入所有成年嚴重膿毒癥患者比較IVIG有效性的前瞻性研究，并由2位研究者對納入研究進行資料提取和質量評價后，采用RevMan5.4軟件進行Meta分析。結果：最終納入16個前瞻性研究，共計1787例患者進行分析，其中免疫球蛋白組患者876例，人血白蛋白或空白對照組911例。與對照組比較，免疫球蛋白組能降低嚴重膿毒癥患者總死亡率[RR：0.78，95%CI：0.70～0.88，I2=55%，P<0.0001]。在剔除高風險研究后顯示免疫球蛋白仍能降低嚴重膿毒癥患者的總死亡率[RR：0.80，95%CI：0.65～0.98，I2=47%，P=0.03]，但不能降低嚴重膿毒癥患者的28天死亡率[RR：0.60，95%CI：0.34～1.04，I2=81%，P=0.07]以及短期死亡率[RR：1.06，95%CI：0.76～1.46，I2=0%，P=0.74]；也不降低ICU住院時間[均數差（MD）：-0.02，95%CI：-0.03～0.25，I2=81%，P=0.07]和總住院時間[均數差（MD）：-2.34，95%CI：-7.05～2.37，I2=40%，P=0.33]以及嚴重膿毒癥休克的死亡率[RR：0.55，95%CI：0.29～1.03，I2=63%，P=0.06]和多器官衰竭（MOF）的死亡率[RR：0.91，95%CI：0.59～1.55，I2=0%，P=0.64]。在亞組分析中，嚴重膿毒癥患者的28天死亡率富含IgM組（RR：0.50，95%CI：0.25～1.01，I2=56%，P=0.05）要明顯低于IgG組（RR：0.72，95%CI：0.40～1.30，I2=70%，P=0.28）。結論：與對照組比較，靜脈注射免疫球蛋白能降低嚴重膿毒癥患者的總死亡率，相比于IgG,富含IgM可能有助于降低嚴重膿毒癥患者的28天死亡率，但并不降低短期死亡率、ICU住院時間以及膿毒癥休克的死亡率和多器官衰竭的死亡率。關鍵詞：注射用免疫球蛋白、嚴重膿毒癥、meta分析前言:經過幾十年的研究，嚴重膿毒癥和膿毒性休克仍然是導致全球性ICU病死率的首要原因。國際登記處的數據顯示病死率仍約為50％[1]。對于嚴重膿毒癥的治療，近年提倡早期液體復蘇維持重要臟器的灌注和抗生素等基本治療外,免疫系統的調理也是重要的輔助手段。雖然2012SSC指南還沒有將IVIG作為集束化輔助治療來推薦[3]，但臨床實踐中，IVIG用于嚴重膿毒癥患者由來已久。能通過多種方式調節宿主的免疫反應，究竟IVIG能否改善嚴重膿毒癥患者的預后？本文在RCT文獻基礎上進行有效性meta分析，并針對不同種類的IVIG進一步行亞組分析，為臨床實踐提供依據。1資料與方法1.1納入標準1.1.1研究類型：比較使用IVIG與非使用IVIG（空白對照或沒有給予干預措施）對成人嚴重膿毒癥患者有效性的前瞻性研究，文體不限。1.1.2研究對象：成年嚴重膿毒癥患者（嚴重膿毒癥：指膿毒癥合并由膿毒癥導致的器官功能障礙或組織低灌注[收縮壓(SBP)<90mmHg或平均動脈壓(MAP)<70mmHg，或SBP下降超過40mmHg，或下降超過年齡校正后正常值的2個標準差以上]，除外其他導致低血壓的原因。膿毒性休克：指在充分液體復蘇情況下仍持續存在組織低灌注——由感染導致的低血壓、乳增高或少尿[3])。1.1.3干預措施：干預組為使用多克隆免疫球蛋白組，對照組為安慰劑對照或空白對照組。1.1.4結局指標：主要結局指標：總的死亡率次要結局指標：短期死亡率（小于7天）、28天死亡率、ICU住院時間、醫院住院時間、死于膿毒癥休克的死亡率以及死于多器官衰竭的死亡率。1.2文獻排除標準=1\*GB3①自身對照；=2\*GB3②使用單克隆免疫球蛋白；=3\*GB3③年齡小于18周歲=4\*GB3④重復報導；=5\*GB3⑤回顧性的研究；=6\*GB3⑥報道信息太少、質量差；=7\*GB3⑦嚴重偏倚及無法利用的文獻；=8\*GB3⑧僅能獲得摘要而無法獲得全文的文獻；=9\*GB3⑨除英文及中文以外其他文種的文獻；1.3文獻質量評定由2名評價員分別獨立進行質量評價和資料提取沒確認實驗符合納入標準，獨立記錄實驗特征和結果，價差核對結果。如遇到任何分歧，通過討論解決或由第三方評價員仲裁解決。獲得臨床試驗文獻如資料不全，與原作者取得聯系，由其補充，如無法獲取原始資料，則將該研究剔除。采用Jadad評分[4]評價文獻質量，評價內容包括：患者是否隨機分組；是否采用盲法；失訪情況及處理，組間基線是否具有可比性；除干預措施外其他處理措施的估計是否準確。1.4研究選擇和資料提?。喊凑瘴墨I納入和排除標準選取比較IVIG對成年膿毒癥患者有效性的前瞻性研究，本文Meta分析的研究終點包括：總的死亡率、短期死亡率（小于7天）、28天死亡率、ICU住院時間、醫院住院時間、死于膿毒癥休克的死亡率以及死于多器官衰竭的死亡率。由2名研究員獨立進行資料提取，然后交叉核對結果。1.5統計學分析：采用Cochrane協作網提供的RevMan5.1軟件進行統計分析。連續型變量采用加權均數差值（WMD）及其95%CI表示，分類型變量采用相對危險度(RR)及其95%CI表示。采用x2檢驗進行異質性分析，根據是否存在異質性P<0.05)，分別使用固定效應模型或隨機效應模型進行分析。2結果2.1文獻提取及質量評價初檢出231相關文獻篇，其中中文文獻32篇，英文文獻199篇。經閱讀文題和摘要，初篩出26篇，進一步查找和閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻后，最終納入篇17篇文章，其中有重復報道1篇，最終納入16篇文章，其中12篇RCT研究，4篇前瞻性隊列研究。按照標準對納入的RCT進行評價并分級。評價內容及結局指標詳解表1。納入研究的一般情況及評價指標和結果亦見表1。2.2meta分析結果2.2.1主要指標使用IVIG與非使用IVIG作為輔助治療措施對患者總的死亡率的影響（圖1）:共16項研究報道了使用IVIG與非使用IVIG對嚴重膿毒癥患者總死亡率的影響[4-19]。與非使用IVIG組比較，使用IVIG組能明顯降低嚴重膿毒癥患者總的死亡率[RR：0。71，95%CI：0.57～0.87，I2=56%，P=0.001]。在剔除高風險研究后的亞組分析顯示，免疫球蛋白組仍能降低嚴重膿毒癥患者總死亡（RR：0.80，95%CI：0.65～0.98，I2=47%，P=0.03）。在亞組分析中，發現IgG組和IgM組不能降低嚴重膿毒癥患者的總死亡率（RR：0.70，95%CI：0.48～1.03，I2=69%，P=0.07vsRR：0.89，95%CI：0.69～1.15，I2=24%，P=0.39）。2.2.2次要指標2.2.2.1使用IVIG與非使用IVIG對于嚴重膿毒癥患者28天死亡率的影響（圖2）。共6項研究報道了使用IVIG與非使用IVIG對患者28天死亡率的影響[5、8、9、11、13、14]。與非使用IVIG組比較，使用IVIG組并不能降低嚴重膿毒癥患者28天死亡率[RR：0.60，95%CI：0.34～1.04，I2=81%，P=0.07]。在亞組分析中，與IgG組比較，富含IgM組可能會降低嚴重膿毒癥患者的28天死亡率[RR：0.50，95%CI：0.25～1.01，I2=56%，P=0.05]。2.2.2.2使用IVIG與非使用IVIG對于嚴重膿毒癥患者短期死亡率的影響（圖3）。共4項研究評價了使用使用IVIG與非使用IVIG作為輔助治療措施對嚴重膿毒癥患者短期死亡率的影響[5、6、13、14]。與非使用IVIG組比較，使用IVIG組并不能降低嚴重膿毒癥患者短期死亡率[RR：1.06，95%CI：0.76～1.46，I2=0%，P=0.74]。在亞組分析中，無論是IgM組或是在IgG組，亦都不能降低嚴重膿毒癥患者的短期死亡率（分別為P=0.78vsP=0.79）。2.2.2.3使用IVIG與非使用IVIG對于患者膿毒癥休克的死亡率的影響（圖4）：共5項研究評價了使用IVIG與非使用IVIG作為輔助治療措施對患者死于膿毒癥休克死亡的死亡率的影響[5-8、19]。與非使用IVIG組比較，使用IVIG組并不能降低膿毒癥休克的死亡率[RR：0.55，95%CI：0.29～1.03，I2=63%，P=0.06]。在亞組分析中，與IgM組比較，IgG組能明顯降低嚴重膿毒癥患者的膿毒癥休克的死亡率（分別為P=0.0007vsP=0.41）2.2.2.4使用IVIG與非使用IVIG對于嚴重膿毒癥患者因MOF死亡的死亡率的影響（圖5）。共3項研究對此進行了評價[5、7、8]。無論在IgM組或是在IgG組，使用IVIG組并不能降低嚴重膿毒癥患者MOF死亡率，分別為（RR：0.85，95%CI：0.46～1.54，I2=0%，P=0.59vsRR：0.96，95%CI：0.59～1.55，I2=0%，P=0.87）。2.2.2.5使用IVIG與非使用IVIG對于嚴重膿毒癥患者ICU住院時間的影響（圖6）。共5項研究評價了使用使用IVIG與非使用IVIG對嚴重膿毒癥患者ICU住院時間的影響[5-7、13、14]。無論在IgM組或是在IgG組，與非使用IVIG組比較，IVIG組都不能降低患者ICU住院時間（分別為RR：0.24，95%CI：-0.16～0.65，I2=0%，P=0.24vsRR：-0.16，95%CI：-0.55～0.24，I2=65%，P=0.86）。2.2.2.6使用IVIG與非使用IVIG對于嚴重膿毒癥患者總住院時間的影響（圖7）。共2項研究評價了使用IVIG與非使用IVIG作為輔助治療措施對嚴重膿毒癥患者醫院住院時間的影響[5、13]。與非使用IVIG組比較，使用IVIG組并不能降低嚴重膿毒癥患者醫院住院時間[均數差（MD）：-2.34，95%CI：-7.05～2.37，I2=40%，P=0.33]。3討論本研究顯示，使用IVIG能降低嚴重膿毒癥患者的總死亡率，剔除隊列研究后敏感性分析仍提示IVIG組可以降低嚴重膿毒癥患者總的死亡率（P=0.03），而2013年Alejandria[20]等人的meta分析在剔除高風險研究后敏感性分析則提示IVIG組對降低嚴重膿毒癥患者總的死亡率沒有統計學差異（P>0.05），本文亞組分析發現IgG組與IgM組均不能降低嚴重膿毒癥患者的死亡率(分別為P=0.86和P=0.29圖8），可能與分組后各組樣本量較少有關，這與2013年Alejandria等人的meta分析結果類似。由于本文在旨在探討IVIG對嚴重膿毒癥患者的療效，故剔除膿毒癥患者，且我們研究納入的近幾年對富含IgM的免疫球蛋白研究較多，結果提示病情更嚴重的患者可能獲益；但本文所納入研究時間跨度大，IVIG給藥時機不同，還有劑型、劑量以及療程等試驗條件存在較大的差異，劑型、劑量以及療程從最小量190mg/kg到最大劑量65g/天；7ml/Kg到3000ml/天，3天到30天不等，所以基于本研究的結論，對于嚴重膿毒癥的患者是否都應給予大劑量的IVIG輔助治療呢？需要謹慎分析。本研究提示：富含IgM的免疫球蛋白與IgG比較有可能降低嚴重膿毒癥患者28天死亡率[RR：0.50，95%CI：0.25～1.01，I2=56%，P=0.05]，在正常人群中，IgM在血清里的濃度要比IgG低8～10倍，且IgG的半衰期是IgM的4倍。研究表明在嚴重感染期間患者體液中所合成的免疫球蛋白會減少[2]。從免疫球蛋白產生及代謝的特點來看，體內的IgM相對更加缺乏，有研究發現用B細胞靶向治療自身免疫性疾病時引起IgM的減少，能潛在的破壞患者的免疫調節分子的功能增加機體感染的機會【21】；由于IgM在血液中較IgG的含量相對較少、提取工藝復雜、具有更大的分子量、更短的半衰期、不易保存、價格昂貴等，在本研究中IgM組的統計學指標剛好為0.05，處于邊緣數值，提示需要進一步的RCT研究，應用這一結論指導臨床實踐時應注意根據患者的具體情況來選擇。本研究提示IVIG不能降低嚴重膿毒癥患者的短期死亡率（RR：1.06，95%CI：0.76～1.46，I2=0%，P=0.74）。IVIG通過與B細胞表面受體結合，抑制自身抗原誘導的B細胞活化、增殖和自身抗體的產生，來調節自身的免疫反應，IVIG的這種免疫調節作用緩慢而持久[22]，這可能與上述IVIG的作用機制有關，在疾病治療的早期，這種緩慢而持久的免疫調節作用可能還未充分體現，且有研究提示早期過度應用IVIG會抑制機體炎癥反應，影響病原體的清除【23】。本研究提示使用IVIG并不能降低severesepsis患者膿毒癥休克的死亡率[RR：0.55，95%CI：0.29～1.03，I2=63%，P=0.06]，但在亞組分析中，IgG組較IgM組能明顯降低膿毒癥休克的死亡率（分別為P=0.0007vsP=0.41），既往的meta分析報道[20]使用IVIG與對照組比較能明顯降低膿毒癥休克的死亡率（P值=0.0003），原因可能是所納入的研究對象不同，本文納入severesepsis患者進行分析；其次IgG組所納入的研究的年代相對久遠，特別是在2002年以后，隨著膿毒癥集束化治療理念的推廣，明顯降低了嚴重膿毒癥的死亡率，因此需要更新的數據來論證這種輔助性治療手段。本研究也提示，使用免疫球蛋白不能降低嚴重膿毒癥患者總住院時間與ICU住院時間[分別為：均數差（MD）：-2.34，95%CI：-7.05～2.37，I2=40%，P=0.33，均數差（MD）：-0.02，95%CI：-0.03～0.25，I2=