4/11藥品專業知識培訓講義第一章藥品的基本信息一、藥品管理模式《中華人民共和國藥品管理法》規定了“國家對藥品施行處方藥與非處方藥的分來管理制度”，這也是國際上通用的藥品管理模式。處方藥：必須憑職業醫師或職業助理醫師的處方才可調配、購買，并在醫生指導下使用的藥品。非處方藥：不需要憑職業醫師或職業助理醫師的處方，消費者可以自行判斷購買和使用的藥品。簡稱OTC（overthecounter）。二、藥物的穩定性藥物制劑的穩定性是指藥物制劑在生產、運輸、儲藏、周轉、直至臨床運用前的一系列過程中發生質量變化的速度和程度。穩定性是評價藥物制劑質量的中藥指標之一，也是確定藥物制劑使用期限的主要依據。影響藥物制劑穩定性的因素包括處方因素和環境因素。處方因素是指PH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、賦形劑與附加劑等；環境因素是指溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。三、藥物的分類藥物按形態劑型分類：可分為液體劑型，如溶液劑、注射劑等；氣體機型，如氣霧劑、噴霧劑等；固體劑型，如散劑、丸劑、片劑、膜劑等；半固體劑型，如軟膏劑、栓劑、糊劑等。形態下共同的劑型，其制備工藝也比較接近，例如，制備液體劑型時多采用溶解、分散等方法；制備固體劑型多采用粉碎、混合等方法；半固體劑型多采用熔化、研和等方法。另外還可以按給藥途徑分類、按分散體系分類和按制備方法分類。第二章液體制劑一、定義液體制劑系指藥物分散在適宜的分散介質中制成的液態制劑。二、分類液體制劑按分散體系分類，分為均相液體制劑與非均相液體制劑。（1）均相液體制劑：藥物以分子狀態均勻分散的澄明溶液，是熱力學穩定體系。包括低分子溶液劑和高分子溶液劑。低分子溶液劑：低分子藥物分散在分散介質中形成的液體制劑，又稱溶液劑。微粒＜1nm，分子或離子分散澄明溶液，體系穩定。包括溶液劑、芳香水劑、糖漿劑、酊劑、醑劑、甘油劑、涂劑等。高分子溶液劑：高分子化合物分散在分散介質中形成的液體制劑。（2）非均相液體制劑：為不穩定的多相分散體系。包括：溶膠劑：又稱疏水膠體溶液，微粒在1～100nm，膠態分散形成多相體系，聚結不穩定性；乳劑：由不溶性液體藥物分散在分散介質中形成的不均勻分散體系，微粒＞100nm，液體微粒分散形成多相體系，聚結和重力不穩定性；混懸劑：由不溶性固體藥物以微粒狀態分散在分散介質中形成的不均勻分散體系，微粒＞500nm，固體微粒分散形成多相體系，聚結和重力不穩定性。三、液體制劑的溶劑和附加劑1.常見的溶劑按介電常數大小液體制劑常用溶劑分為極性溶劑、半極性溶劑和非極性溶劑。（1）極性溶劑：常用的有水、甘油、二甲基亞砜等。（2）半極性溶劑：乙醇、丙二醇和聚乙二醇，液體制劑中常用聚乙二醇300～600，為無色澄明液體。（3）非極性溶液：常用的有脂肪油、液體石蠟、醋酸乙酯等。2.常見的附加劑（1）增溶劑：增溶是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶解度并形成溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑，常用的增溶劑為聚山梨酯類（吐溫類）和聚氧乙烯脂肪酸酯類（司盤類）等。影響增溶的因素有：①增溶劑的種類②藥物的性質③加入順序④增溶劑的用量。（2）助溶劑：系指難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性分子間的絡合物、復鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度。這第三種物質稱為助溶劑。助溶劑多為低分子化合物。（3）潛溶劑：為了提高難溶性藥物的溶解度，常常使用兩種或多種混合溶劑。在混合溶劑中個溶劑達到某一比例時，藥物的溶解度出現最大值，這種現象稱為潛溶，這種溶劑稱潛溶劑。（4）防腐劑：為了避免在制劑制備、貯存和使用過程中微生物的污染，常加入防腐劑抑制微生物的生長繁殖。常用的防腐劑有：對羥基苯甲酸酯類（對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯）亦稱尼泊金類；苯甲酸及其鹽；山梨酸及其鹽；苯扎溴銨，又稱新潔爾滅，為陽離子型表面活性劑；醋酸氯已定，又稱醋酸七、溶膠劑溶膠劑系指固體藥物微細粒子分散在水中形成的非均勻狀態的液體分散體系，又稱疏水膠體溶液。分散的微細粒子在1-100nm之間，膠粒是多分子聚集體，有極大的分散度，屬熱力學不穩定性系統。溶膠劑的性質有：（1）光學性質：當強光線通過溶膠劑時，從側面可見到圓錐形光束稱為丁鐸爾效應。（2）電學性質：在電場的作用下膠粒或分散介質產生移動，在移動過程中產生電位差，這種現象稱為界面動電現象。溶膠的電泳現象就是界面動電現象所引起的。（3）動力學性質：溶膠劑中的膠粒受溶劑水分子不規則的撞擊產生的不規則運動稱為布朗運動。（4）穩定性：溶膠劑屬熱力學不穩定系統，主要表現為聚結不穩定性和動力不穩定性。制備方法有分散法和凝聚法。八、乳劑乳劑系指互不相溶的兩種液體混合，其中一相液體以液滴狀態分手那于另一相液體中形成的非均相液體分散體系。乳劑與水相、油相和乳化劑組成，三者缺一不可。乳劑屬熱力學不穩定的非均相分散體系，常發生分層、絮凝、轉相、合并與破裂、酸敗，所以不穩定。分層的主要原因是由于分散相和分散介質之間的密度差造成的。發生絮凝的條件是乳滴的電荷減少，乳滴產生聚集而絮凝。轉相主要是由于乳化劑的性質的改變而引起的。乳化膜破裂導致乳滴合并變大，合并進一步發展使乳劑破裂分為油、水兩相。外界微生物的影響，使油相或乳化劑等發生變化引起的變質即為酸敗。制備方法有油中乳化劑法、水中乳化劑法、新生皂法、兩相交替加入法、機械法。第三章滅菌制劑與無菌制劑滅菌制劑與無菌制劑主要是指直接注入體內或直接接觸創傷面、黏膜等的一類制劑。由于這類制劑直接作用于人體血液系統，在使用前必須保證處于無菌狀態。滅菌系指用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的手段。一、滅菌方法（一）物理滅菌法1.干熱滅菌法：指在干燥的環境中進行滅菌技術。其中包括火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法。為了確保干熱滅菌法滅菌效果，一般規定為135℃-145℃滅菌3-5小時；160-170℃滅菌2-4小時；180-200℃滅菌0.5-1小時。2.濕熱滅菌法：用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽進行滅菌的方法。包括熱壓滅菌法、流通蒸汽滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌法。（1）熱壓滅菌法：用高壓飽和蒸汽加熱殺滅微生物的方法。一般情況下，116℃（67kPa），40分鐘；121℃（97kPa），30分鐘；126℃（139kPa），15分鐘。（2）流通蒸汽滅菌法：在常壓下，采用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法。滅菌時間通常為30-60分鐘。（3）煮沸滅菌法：將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。通常為30-60分鐘。（4）低溫間歇滅菌法：將待滅菌物置60-80℃的水或流通蒸汽中加熱60分鐘，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24小時，讓待滅菌物中的芽胞發育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復多次，直至殺滅所有芽胞。3.過濾滅菌法：采用過濾法除去微生物的方法。為了有效的除盡微生物，濾器孔徑必須小于芽胞體積（＞0.5um）。常用的除菌過濾器優0.22或0.3um的微孔濾膜濾器和G6（號）垂熔玻璃濾器。過濾滅菌應在無菌條件下進行操作，為了保證產品的無菌，必須對過濾過程進行無菌檢測。無菌區對潔凈度的的要求是100級。4.射線滅菌法：采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽胞的方法。（1）射線滅菌法：采用放射性核素（60Co和137Cs）放射的γ射線殺滅微生物和芽胞的方法。（2）微波滅菌法：采用微波（頻率為300MHZ-300kMHZ）照射產生的熱能殺滅微生物和芽胞的方法。（3）紫外線滅菌法：用紫外線照射殺滅微生物和芽胞的方法。（二）化學滅菌法1.氣體滅菌法：采用氣態殺菌劑（如環氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和渦陽乙酸蒸氣等）進行滅菌的方法。2.液體滅菌法：采用殺菌劑溶液進行滅菌的方法。如75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1%-0.2%苯扎溴銨溶液等。二、注射劑的工藝流程注射劑一般生產過程包括：原、輔料和容器的前處理、稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、質量檢查、包裝等步驟。總流程由制水、安瓿鉛處理、配料及成品四部分組成，其中環境區域劃分為控制區與潔凈區。三、注射液的一般質量要求確保安全注射劑的一般質量要求有：（1）無菌。（2）無熱源。熱源:是微生物的代謝產物，注射后能引起人體體溫異常升高。熱源是微生物的一種內毒素。熱源耐熱，體積小一般的濾器均可通過，熱源能溶于水，本身不揮發但是蒸餾時可隨水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水。其他：熱源能被強酸、強堿、強氧化劑破壞，超聲波及某些表面活性劑也能使之失活。（3）不得有肉眼可見的渾濁或異物。（4）不能引起對組織的刺激性或發生毒性反應，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經過必要的動物實驗。（5）滲透壓要求與血液的滲透壓相等或接近，如柴胡注射劑加入氯化鈉，供靜脈注射的大劑量注射劑還要求具有等張性。（6）pH還要求與血壓相等或接近（血液pH約7.4），一般控制在4-9的范圍內，如維生素C注射液加入碳酸氫鈉。（7）要求注射劑具有必要的物理和化學穩定性，以確保產品在儲存期內安全有效。（8）降壓物質必須符合規定。第四章固體制劑一、顆粒劑顆粒劑是將藥物與適宜的輔料混合而制成的顆粒狀制劑。顆粒劑的傳統制備工藝簡介如下：輔料 ↓物料→粉碎→過篩→混合→制軟材→制粒→干燥→整粒→質量檢查→分劑量→包裝→顆粒劑粉碎的目的是將大塊的固體藥物物料借助機械力破碎成適宜大小的顆粒或細分的操作。粉碎設備：1）研缽：一般用瓷、玻璃、瑪瑙、鐵或銅制成，但以瓷研缽和玻璃研缽最為常用，主要用于小劑量藥物的粉碎或實驗室規模散劑的制備。2）球磨機：系在不銹鋼或陶瓷制成的圓柱筒內裝入一定數量不同大小的鋼球或瓷球構成。使用時將藥物裝入圓筒內密蓋后，用電動機轉動。當圓筒轉動時，帶動鋼球（或瓷球）轉動，并帶到一定高度，然后在重力作用下拋落下來，球的反復上下運動使藥物受到強烈的撞擊和研磨，從而被粉碎。該法粉碎效率較低，粉碎時間較長，適合于貴重物料的粉碎、無菌粉碎、干法粉碎、濕法粉碎、間歇粉碎，必要時可充入惰性氣體。二、片劑片劑是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑。片劑的種類很多，也是日常最常見的劑型之一。包括普通片、包衣片、泡騰片、咀嚼片、分散片、緩釋片或控釋片、多層片、舍下片、口含片、口腔粘貼片、植入片、皮下注射片、溶液片、陰道片。片劑制備中可能發生的問題及原因分析（1）裂片：片劑發生裂開的現象。產生裂片的處方因素是物料中細粉太多或易脆碎的物料和易彈性變形的物料塑性差等。工藝因素有單充壓片機比旋轉壓片機易出現裂片；快速壓片機比慢速壓片機易裂片；一次壓縮比多次壓縮（一般兩次或三次）易出現裂片等。（2）松片：片劑的硬度不夠，稍加觸動即散碎的現象。主要原因是黏性力差、壓縮壓力不足等。（3）黏沖：片劑的表面被沖頭黏去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或優凹痕的現象。主要原因是有顆粒不夠干燥、物料較易吸濕、潤滑劑選用不當或用量不足、沖頭表面銹蝕、粗糙不光或刻字等。（4）片重差異超限：片重差異超過了規定范圍。主要成因是顆粒流動性不好；顆粒內的細粉太多或顆粒的大小相差懸殊；加料斗內的顆粒時多時少；沖頭與膜孔吻合性不好等。（5）崩解遲緩：片劑超過了規定的崩解時間。如分散片要求在21℃±1℃下水中3分鐘即可崩解分散，并通過180um孔徑的篩網。影響片劑崩解的主要原因是壓縮力；可溶性成分與潤濕劑；物料的壓縮成形性與黏合劑；崩解劑。（6）溶出超限：片劑在規定的時間內未能溶解出規定量的藥物。影響因素主要是片劑不崩解、顆粒過硬、藥物的溶解度差等。（7）藥物含量不均勻。所有造成片重差異過大的因素皆可造成片劑中藥物含量的不均勻。片劑常用的輔料1.稀釋劑稀釋劑的主要作用是增加片劑的重量和體積，亦稱填充劑。常用的有點淀粉、糊精、可壓性淀粉（預膠化淀粉）、乳糖、微晶纖維、一些無機鈣鹽（硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等）、糖粉、甘露醇、山梨醇等。2.潤濕劑與黏合劑潤濕劑是指本身沒有黏性，但能誘發待制粒物料的黏性，以利于制粒的液體。常用的有蒸餾水、乙醇及水醇混合物。黏合劑是指對無黏性或黏性不足的物料給予黏性，從而使物料聚結成粒的輔料。常用的有淀粉漿（常用濃度8%-15%）、聚維酮（PVP）的純溶液或水溶液、糖粉與糖漿、聚乙二醇、膠漿及纖維素衍生物。3.崩解劑崩解劑是促使片劑在胃腸液中迅速碎裂成細小顆粒的輔料。常用的有干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素鈉、交聯聚維酮等。4.潤滑劑壓片時為了順利加料和出片，并減少黏沖及降低顆粒與顆粒、藥片與模孔壁之間的摩擦力，是片面光滑美觀，在壓片前一般均需在顆粒（或結晶）中加入適量的潤滑劑。常用的硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油等。三、包衣片劑包衣片劑的基本類型有糖包衣、薄膜包衣、和壓制包衣等。1.糖包衣工藝與材料:(1)隔離層：首先在素片上包不透水的隔離層，以防止在后面的包衣過程中水分進入片芯。可用于隔離層的材料有10%的玉米朊依晨溶液、15%-20%的蟲膠乙醇溶液、10%的令苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）乙醇溶液以及10%-15%的明膠漿。其中最常用的是玉米朊包制的隔離層。CAp為腸溶性高分子材料，使用時注意包衣厚度以防止在胃中不溶解。因為包隔離層使用有機溶劑，所以應注意防爆、防火，采用低溫干燥（40℃-50℃），每層干燥時間約為30分鐘，一般包3-5層。（2）粉衣層：為消除片劑的棱角，在隔離層的外面包上一層較厚的粉衣層，主要材料是糖漿和滑石粉。常用糖漿濃度為65%-75%(g/g)，滑石粉為過100目篩的粉。操作時灑一次漿、灑一次粉，然后熱風干燥20-30分鐘（40-55℃），重復以上操作15-18次，直到片劑的棱角消失。（3）糖衣層：粉衣層的片子比較粗糙、疏松，因此再包糖衣層使其表面光滑平整、細膩堅實。操作要點是加入稍稀的糖漿，逐次減少用量（潤濕片面即可），在低溫（40℃）下緩緩吹風干燥。一般包制10-15層。（4）有色糖衣層：包有色糖衣層與上述包糖衣層的工藝完全相同，只是糖漿中添加了食用色素，主要目的是為了便于識別與美觀。一般需包制8-15層。（5）打光：其目的是為了增加片劑的光澤和表面疏水性。一般用川蠟；用前需精制，即加熱至80-100℃熔化后過100目篩，去除雜質，并摻入2%的硅油混勻，冷卻，粉碎，取過80目篩的細分待用。2.薄膜包衣工藝有有機溶劑包衣法和水分散體乳膠包衣法。第五章半固體制劑一、軟膏劑軟膏劑系指藥物與適宜基質均勻混合制成具有適當稠度的半固體外用制劑。軟膏劑常用的基質有三類：油脂性基質、乳劑型基質及親水或水溶性基質。二、眼膏劑眼膏劑喜歡自供眼用的滅菌軟膏。常用凡士林與羊毛脂等混合油性基質。三、栓劑栓劑系指將藥物與適宜的基質制成的具有一定形狀供腔道給藥的固體狀外用制劑。栓劑的基質主要分為油脂性基質和水溶性基質兩大類。（1）油脂性基質：①可可豆脂；②半合成或全合成脂肪酸甘油酯，系由椰子或棕櫚種子等天然植物油水解、分餾所得的C12-C18游離脂肪酸，經部分氫化再與甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合物，即稱半合成脂肪酸甘油酯。優點是化學性質穩定，成形性能良好，具有保濕性和適宜的熔點，不易酸敗。（2）水溶性基質有：①甘油明膠：將明膠、甘油、水按一定的比例在水浴上加熱熔合蒸去大部分水，放冷后經凝固而制得。②聚乙二醇③聚氧乙烯單硬脂酸酯類：系聚乙二醇的單硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物。④泊洛沙姆：乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物。第六章其他制劑一、氣霧劑氣霧劑系指藥物與適宜拋射劑封裝于具有特殊閥門系統的耐壓容器中制成的制劑。拋射劑一般可分為氟氯烷烴、碳氫化合物及壓縮氣體三類。二、緩釋、控釋制劑（1）緩釋制劑：在規定的釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者順應性的制劑。（2）控釋制劑：在規定的釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速地釋放藥物，與其相應的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩，且能顯著增加患者順應性的制劑。（3）緩釋、控釋制劑的特點：與普通制劑相比緩釋、控釋制劑主要特點表現在