致動脈粥樣硬化性脂蛋白

與剩留心血管風險

從血脂異常管理指南談起

2013年國際動脈粥樣硬化學會(IAS)立場報告：

全球血脂異常管理建議年國際動脈粥樣硬化學會()立場報告：

全球血脂異常管理建議：主要的致動脈粥樣硬化性脂蛋白：同樣具有致動脈粥樣硬化性的脂蛋白：傳統的臨床干預主要靶點非：臨床干預的恰當靶點非.:.,,().為什么非較具有更強的風險預測作用？

.(),,():.,,–.IDLVLDLLDLHDLCM非非同時包含和其他致動脈粥樣硬化性膽固醇研究顯示，預測冠心病風險優于相對風險在同一水平，和冠心病風險無相關性相反，在每一水平，水平與風險強相關較預測冠心病風險的能力更強使用心臟研究的患者數據（例男性，例女性），這些患者基線時均無冠心病（），評估不同和水平時的風險。,,,..,,().非與主要心血管事件的關聯較更強薈萃分析,,,,,:.,,().共納入項大型研究中的名他汀治療患者數據每1標準差升高對比最低四分位組風險升高p<0.05致動脈粥樣硬化性脂蛋白與殘粒膽固醇殘粒膽固醇（,）

的概念與臨床意義薈萃分析,,,.:,,,,,.,,()殘粒膽固醇定義殘粒膽固醇：富含甘油三酯脂蛋白（,，包括，和）殘粒（）中的膽固醇成分。殘粒膽固醇計算方法：RC=TC?HDL-C?LDL-C非HDL-C遺傳學方法證實殘粒膽固醇是缺血性心臟病的致病性危險因素薈萃分析,,?,..,,().哥本哈根心臟研究缺血性心肌病研究總人群研究遺傳性的殘粒膽固醇濃度升高風險（觀察性的殘粒膽固醇升高,風險升高）共納入名患者，個病例殘粒膽固醇與甘油三酯呈線性相關薈萃分析,,,.:,,,,,.,,()等研究水平()患者數殘粒膽固醇與相關性：甘油三酯與心血管剩留風險功能失活突變與血清水平及心血管疾病風險

年月號同時在線發表于的兩篇論文薈萃分析新英格蘭醫學雜志研究結論該研究發現種的功能缺失突變與顯著的非空腹降低相關在一般人群中，這些突變也相應地與缺血性血管疾病和心臟病風險降低相關研究結論研究發現的罕見序列變異與終生的血漿和水平下降相關，且這些突變可產生冠心病保護作用和研究發現編碼基因的功能缺失突變會引起降低和冠心病風險降低，進而促使單抗的研發一樣，本研究進一步提示自然發生的功能缺失突變在指導治療靶點選擇方面的作用富含脂蛋白可直接致食物中脂肪脂肪組織和肌肉組織血管壁中巨噬細胞乳糜微粒乳糜微粒殘粒VLDL殘粒LPL：脂蛋白酯酶LRP:LDL受體相關蛋白,,,.:.,,().富含脂蛋白可間接致,,,.:.,,().肝臟CETP:膽固醇轉移蛋白CE:膽固醇Glycerol:甘油胰島素抵抗DGAT:二酰甘油酰基轉移酶肝臟甘油三酯脂肪酶肝臟甘油三酯肪酶小而密的HDL小而密的LDL大量他汀單藥治療的型糖尿病患者和未達標他汀單藥治療的糖尿病患者血脂未達標情況在使用他汀治療的型糖尿病患者中，仍有超過患者血脂指標未達標使用他汀治療的型糖尿病患者血脂未達標比例,,..,,.高與心血管死亡風險顯著相關項前瞻性研究薈萃分析及系統綜述,,,.:.,,().TG水平每升高1mmol/L，CVD死亡風險13%高和低的糖尿病患者的心血管風險顯著高于其他患者研究他汀安慰劑組患者+70%*主要心血管事件定義為心血管疾病死亡，非致死性心肌梗塞及非致死性中風

(主要治療指標)平均隨訪5年，主要心血管事件的發生率（%）05101520TG≥2.3mmol/L和HDL-C≤0.88mmol/L（n=456）所有其他患者（n=2,284）10.117.3,,,..,,().減少心血管剩留風險的治療方案減少心血管剩留風險的現有治療方案高心血管風險患者使用他汀保持理想的水平進一步降低大劑量他汀治療改善和他汀煙酸他汀貝特類減少心血管剩留風險的治療方案：強化他汀治療高心血管風險患者使用他汀保持理想的水平進一步降低大劑量他汀治療改善和他汀煙酸他汀貝特類患者的比例(%)5.3%7.2%5.8%8.1%p<0.001p<0.001他汀強化治療進一步降低心血管風險程度有限，且不良事件發生率明顯增加研究：強化他汀作用及不良反應主要心血管事件()*主要心血管事件定義為冠心病死亡，非致死性非操縱相關性心梗，心臟驟停后復蘇或中風10mg80mg051010.9%8.7%僅減少2.2%絕對危險80%相對剩留風險低劑量和高劑量阿托伐他汀對主要心血管事件的作用*(總研究人群)治療相關不良事件和由于治療相關不良事件停止研究的發生率阿托伐他汀10mg

(n=5,006)阿托伐他汀80mg(n=4,995),,,..,,().僅使用他汀無法解決高帶來的心血管風險斜率=0.029P<0.001斜率=0.018P=0.02和研究

盡管使用他汀可以降低心血管風險，但當水平升高時，其心血管事件風險仍會顯著升高。,,,.:.,,().<1.11.1-1.41.4-1.81.8-2.3>2.3高心血管風險患者使用他汀保持理想的水平進一步降低大劑量他汀治療改善和他汀煙酸減少心血管剩留風險的治療方案：他汀聯合煙酸煙酸確實可以改善血脂水平，但是否能達到預期的心血管風險的減少？研究,,,..,,().治療年后，自基線改變()基線水平：,,對于達標的低患者，他汀聯合煙酸治療并未顯示出獲益*第一次心血管風險事件發生,同時記錄需要再住院的不穩定型心絞痛,血運重建與或冠狀動脈移植術平均隨訪3年事件率(%)研究：主要終點*結果血脂基線()他汀安慰劑他汀煙酸(),,,..,,().對于經他汀治療已達標的患者，聯合煙酸治療并未顯示出獲益*主要心血管事件定義為任一匹配項目：非致命或冠心病死亡、非致命或致命腦卒中、冠心病或非冠狀動脈手術或血管成形術（包括截肢）平均隨訪4年事件率(%)研究：主要終點*結論()血脂基線(),代表研究協作組他汀聯合煙酸治療與他汀單藥治療相比，

顯著地增加嚴重不良事件的發生率研究：聯用組對比單用組.:,,.,,().聯用組：辛伐他汀緩釋煙酸拉羅皮蘭單用組：辛伐他汀安慰劑高心血管風險患者使用他汀保持理想的水平進一步降低大劑量他汀治療改善和他汀貝特類減少心血管剩留風險的治療方案：他汀聯合貝特類貝特類能有效地降低，升高貝特類對與的療效貝特類

.中華醫學會心血管病學分會,中國老年學學會心腦血管病專業委員會.血脂相關性心血管剩留風險控制的中國專家共識.中華心血管病雜志,,(),,,.()().,,().血脂指南：貝特類藥物是嚴重高血癥的一線藥物等研究非達標率患者非HDL-C達標率%名患者進入隨機化，藥物治療周非諾貝特聯合他汀治療比單用他汀能夠更好地使患者的非達標*?*：與他汀單用組相比?：與他汀單用組相比<,,?,.:,.,,()非諾貝特聯用他汀可以更好地改善顆粒亞型基線周后基線周后辛伐他汀辛伐他汀非諾貝特*:聯用組與單藥組比較<**研究,,,.()..,().非諾貝特聯合他汀治療高低的患者，可以顯著地降低心血管風險研究：亞組分析≥≤治療年預防例事件的需治療人數（）31%相對風險*:<*,,,..,,().隨訪年，主要心血管事件發生率()力平之?

-他汀聯用IV期臨床研究（本研究由雅培公司贊助開展）力平之?他汀聯用期臨床研究試驗類型：開放、多中心、干預性IV期臨床試驗試驗目的：評價非諾貝特-他汀聯合治療在中國血脂異常患者中的療效和安全性研究類型及目的力平之?他汀聯用期臨床研究研究對象：使用他汀治療超過2個月后，TG≥1.7mmol/L的冠心病患者或冠心病等危癥患者研究方法：在他汀基礎上加用力平之?（非諾貝特）200mgqd，觀察治療8周前后血脂指標、肝腎功能、肌酶和hsCRP指標變化入組人數：500人研究中心：28個主要研究者：中南大學湘雅二醫院趙水平教授方案簡介力平之?他汀聯用期臨床研究主要療效評價指標：8周聯合治療前后TG下降的百分比次要療效評價指標：治療前和治療4周和8周后TG、TC，LDL-C，HDL-C，非HDL-C，apoA1，apoB和apoB/apoA1的改變值以及治療前和治療8周后hsCRP的改變值。根據患者性別（男性和女性），基線TG和HDL-C水平，糖尿病史和他汀類藥物種類進行亞組分析觀察指標：療效評價指標力平之?他汀聯用期臨床研究不良事件/嚴重不良事件的發生率；治療前后CK、ALT、AST、BUN和Cr的改變；有臨床意義的異常（ALT或者AST＞3ULN，或CK＞10ULN或BUN＞1.5ULN，或Cr＞1.5ULN）觀察指標：安全性指標力平之?他汀聯用期臨床研究研究結果：血脂改善*****與基線相比＜治療后血脂水平改變百分數力平之?他汀聯用期臨床研究研究結果：不良反應系統器官分類（）例數()總不良反應事件數()實驗室檢查異常()胃腸道疾病()皮膚和皮下組織疾病()肌肉骨骼及結締組織疾病()全身性疾病及給藥部位各種反應()神經系統疾病()代謝與營養疾病()共報告例（）嚴重不良事件，其中僅例肝酶升高被判斷為與研究藥物相關。研究過程中未發生橫紋肌溶解不良事件力平之?他汀聯用期臨床研究研究結果：實驗室指標研究中發生有臨床意義的實驗室指標異常比例與既往研究中單藥治療相比沒有顯著增加國內外指南共識推薦在混合性血脂異常患者中

貝特類藥物與他汀的聯合應用他汀聯合貝特類藥物可有效改善混合型血脂異常20112012國際糖尿病聯盟IDFEAS/ESC美國臨床內分泌學會AACE2012若TG>2.3mmol/L而HDL-C低，可考慮合用非諾貝特，尤其是視網膜病變的患者2014CCEP血脂異常防治專家建議當存在混合性血脂異常時貝特與他汀聯合可能是高TG低HDL-C患者的一個合適的選擇ASCVD的二級預防中，若患者伴有高TG血癥，經過適當強度他汀治療后非HDL-C仍不達標者，若TG>2.3mmol/L可在他汀基礎上加用非諾貝特或緩釋煙酸..:..:.,,,.()().,,()....:,..,