摘

要：針對現有無菌原料藥鋁桶清洗與滅菌方式存在的風險，從清洗自動化、滅菌自動化以及扣蓋自動化三個方面，探討了無菌原料藥鋁桶清洗滅菌的自動化解決方案。關鍵詞：無菌原料藥；鋁桶；清洗；滅菌；自動化0

引言在工業自動化已經逐漸得到普及的背景下，雖然這幾年制藥領域的無菌制劑生產工藝與設備有了明顯進步和改善，特別是隔離化技術的應用，使無菌生產有了保障，但是我國制藥行業的自動化水平仍相對落后。在無菌原料藥生產中，由于設備的單一性，鋁桶作為無菌原料藥的主要藥品包裝材料，在其清洗與滅菌環節存在諸多人工干預。圖1為無菌原料藥在包裝階段中所涉及到的幾個人工干預環節。人工干預在制藥生產中所產生的影響：人員是潔凈區內的污染源，是產生環境污染的因素之一；人員的操作可重復性差、記錄性差，是導致藥品質量不穩定的因素之一。因此，本文針對現有無菌原料藥鋁桶清洗滅菌過程中存在的風險點進行分析，探討無菌原料藥鋁桶清洗滅菌的自動化解決方案。

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現有無菌原料藥鋁桶清洗與滅菌方式存在的風險目前，大部分原料藥鋁桶的清洗與滅菌方式為：在D級環境下，人工將拆包的鋁桶放入超聲波清洗水池超聲清洗3～5min，完成粗洗；將鋁桶轉移至C級環境，再人工將鋁桶倒置放入半自動鋁桶清洗機（圖2），機器自動用注射水內外噴淋1min后，繼續用潔凈壓縮空氣吹干1min，完成精洗；再然后，在C級環境下，人工通過層流車（圖3）與半自動鋁桶清洗機對接，將清洗機內的鋁桶轉至層流車中；層流車推至滅菌柜位置對接；將層流車內的鋁桶轉至滅菌柜內滅菌；滅菌后，在B級環境下，滅菌柜另一側用另一輛層流車對接，將鋁桶轉至分裝隔離器內暫存，等待分裝；分裝隔離器自動分裝；最后在分裝隔離器內完成人工扣內蓋和外蓋，自動軋蓋。另外，以上過程可同樣適用于鋁蓋和膠圈的清洗與滅菌。以上清洗與滅菌方式存在的風險有：（1）層流車在對接過程中，很難與相關設備實現完全密合，物料轉移過程不可避免地存在污染風險。同時，層流車儲物空間小，用固定手套轉移物品是不可能的，這樣不得不打開窗或門進行操作，存在二次污染的風險。（2）內蓋、膠圈只能靠人工清洗，清洗可重復性差、記錄性差、無菌安全性差。（3）分裝后人工扣內蓋也存在二次污染的風險。2

清洗自動化鋁桶滅菌之前的清洗分為超聲波粗洗和注射水精洗，超聲波粗洗是為注射水精洗（在洗桶機內）做預處理，鋁桶清洗在無菌藥品生產中尤為重要，在此主要針對注射水精洗的自動化方案進行改進分析。2.1

半自動鋁桶清洗機圖4為半自動鋁桶清洗機俯視圖。注射水精洗需要在專有的半自動洗桶機內進行，洗桶機內設置一個或者多個鋁桶放置位，在鋁桶內部伸入噴淋球，在鋁桶外部圍繞有若干噴嘴。操作過程：將鋁桶放至清洗工位→啟動半自動鋁桶清洗機，清洗和吹干鋁桶→從半自動洗桶機內取出鋁桶，轉移至層流車內。人工干預步驟：（1）鋁桶完成超聲波粗洗后被運載到半自動鋁桶清洗機；（2）打開半自動鋁桶清洗機的門，放置鋁桶；（3）取出精洗后的鋁桶，轉移至層流車。2.2

全自動鋁桶清洗機為了避免以上方案中的人工干預，可通過以下措施加以改進：（1）在超聲波粗洗和注射水精洗之間增設自動傳遞軌道，經超聲波粗洗的鋁桶直接放置在軌道上即可自動傳遞至鋁桶清洗機內；（2）改變鋁桶清洗機結構，設置自動進出機構，鋁桶傳送至進桶桶位可自動轉移至沖洗工位進行精洗；（3）取消層流車，增加鋁桶轉運機械手，將精洗的鋁桶自動轉移至滅菌柜的滅菌車上。原半自動鋁桶清洗機為固定工位結構，同一工位要進行注射水和壓縮氣兩種介質的沖洗，從嚴格意義上講這不符合藥典要求。另外，由于沖洗直接用注射水，因此存在浪費注射水的缺陷。對此的解決方案是：將鋁桶清洗機固定位沖洗的方式改為活動位沖洗，并設4個沖洗工位，分別為循環水沖洗、壓縮氣吹干、注射水沖洗、壓縮氣吹干。同時，進出桶位置采用自動進出結構，以便和前端進桶軌道和后端出桶機械手進行對接。采用全自動鋁桶清洗機的意義：（1）進出桶可實現自動化；（2）增設循環水工位，將后端工位使用的注射水回收，用來沖洗前端工位的鋁桶，達到節約用水的目的；（3）不同介質使用獨立工位，沒有交叉污染的風險。圖5為全自動鋁桶清洗機俯視圖。

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滅菌自動化3.1

鋁桶滅菌方式分析鋁桶滅菌通常有3種形式：隧道烘箱滅菌、干熱滅菌柜滅菌、濕熱滅菌柜滅菌。3.1.1

隧道烘箱滅菌方式

隧道烘箱滅菌是將鋁桶隨輸送帶依次進入隧道滅菌烘箱的預熱區、高溫滅菌區（溫度≥250℃）和冷卻區。輸送帶速度無級可調，溫度監控系統設置無紙或有紙記錄，整個過程始終處于百級層流保護之下。隧道烘箱以鋁桶從一端傳送到另一端的方式進行滅菌。優點：結構上非常容易實現自動化。缺點：開放式滅菌，滅菌溫度不均勻，高溫段的溫度偏差至少為10℃；由于本質為干熱滅菌，滅菌溫度高（250～320℃），鋁桶容易被高溫灼燒變質；由于鋁桶采用傳送的方式進行運載，桶口需要向上放置，滅菌過程自上而下的垂直層流容易脫落微粒，對鋁桶內部造成污染。另外，原料藥生產還包括對應的膠圈與鋁蓋的清洗滅菌，而隧道烘箱不能對膠圈進行滅菌，需要配套濕熱滅菌器，操作復雜，成本增加。3.1.2

干熱滅菌柜滅菌方式基于隧道烘箱滅菌方式存在的缺點，一些藥廠采用干熱滅菌器進行滅菌。干熱滅菌器滅菌是將鋁桶放入密閉的高溫滅菌腔室（滅菌溫度250℃），用電加熱管加熱滅菌，完成后冷卻開門，內部風量自循環，溫度監控系統設置無紙或有紙記錄。整個過程始終處于百級層流保護之下。

優點：干熱滅菌器的溫度偏差一般控制在5℃以內，溫度均勻，優于隧道烘箱；滅菌時桶口可向下放置，降低內部顆粒脫落對鋁桶的污染風險。缺點：滅菌溫度高（250℃），鋁桶有表面損壞風險；滅菌時間長（一個循環需4h），生產效率低。另外，膠圈不能滅菌，需要配套濕熱滅菌器，操作復雜，成本增加，且不容易實現自動化。3.1.3

濕熱滅菌柜滅菌方式基于隧道滅菌烘箱和干熱滅菌柜滅菌方式存在的缺點，可采用濕熱滅菌柜滅菌的方式。濕熱滅菌的原理是用飽和水蒸氣、沸水或流通蒸汽進行滅菌，由于蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質變性或凝固，所以該法的滅菌效率比干熱滅菌法高。同時，溫度壓力監控系統設置無紙或有紙記錄。優點：滅菌溫度低（121℃），不會對鋁桶表面造成影響；滅菌時桶口向下，降低鋁桶內部進入異物的風險；溫度均勻，溫差可以控制在2℃以內；滅菌時間短（一個循環只需1.5h），工作效率高。同時，可對膠圈和鋁蓋進行滅菌，不需要額外的滅菌柜，操作簡單，節約成本。3.2

濕熱滅菌方式的自動化解決方案由于濕熱滅菌柜是用獨立腔室滅菌，所以裝載和卸載需要開門。為實現自動化，可將滅菌柜設置為自動門，濕熱滅菌柜的自動門分為平移門和旋開門，由于平移門在門的正上方有一根滑軌，此滑軌摩擦有產生灰塵掉落至鋁桶的風險，所以一般選擇旋開門為濕熱滅菌柜的自動門。為實現鋁桶從鋁桶清洗機轉移至滅菌柜以及滅菌后的滅菌柜轉移至分裝隔離器內暫存的自動化，可使用一種三軸機械手。由于精洗后的鋁桶和滅菌后的鋁桶應處于百級層流保護下，其潔凈度要求高。所以，裝卸三軸機械手（圖6）采用側面抓取的方式進行取放，對鋁桶頂部不會產生干擾，且機械結構都處于百級層流外側，需要伸入層流下的手臂部分采用衛生級波紋管包裹的方式，最大程度地降低污染風險。4

扣蓋自動化在現有的無菌原料藥鋁桶清洗滅菌方案中，鋁蓋滅菌已經可隨鋁桶在同一濕熱滅菌器內進行。但是，滅菌后的人工扣蓋仍有很高的風險，為此配合設計了一種鋁蓋滅菌用鋁蓋放置架（圖7）和鋁蓋自動扣蓋機械手（圖8）。自動扣蓋方式如圖9所示。鋁蓋放置架可將鋁蓋規整有序地擺放至滅菌柜內對鋁蓋進行滅菌，滅菌后自動裝卸機械手可自動夾取鋁蓋放置架放入自動扣蓋區域。自動扣蓋機械手可逐層從鋁蓋放置架中抽取鋁蓋，扣在滅菌后的鋁桶上。使用后空置的鋁蓋放置架可被機械手回收至滅菌柜。這樣滅菌后的鋁桶和鋁蓋不需要人為操作，降低人員對環境的影響。鋁桶在分裝前的緩存為扣蓋緩存，在垂直層流保護下，不會對鋁桶內部產生污染風險。5

原料藥鋁桶自動清洗滅菌系統原料藥鋁桶自動清洗滅菌系統如圖10所示，實現了鋁桶清洗、裝載、進出車、滅菌、