藥物排泄藥劑教研室第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他MainContents第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他排泄途徑第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他藥物的排泄排泄是指體內(nèi)原型藥物或其代謝物排出體外的過程；排泄最主要的途徑是腎臟排泄，其次是膽汁排泄；另外，藥物及其代謝產(chǎn)物還可通過汗腺、唾液腺、乳腺等途徑排泄揮發(fā)性藥物還可通過呼吸系統(tǒng)排出體外。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他藥物的排泄與藥效、藥效維持時(shí)間及藥物毒副作用等密切相關(guān)。當(dāng)藥物的排泄速度增大時(shí)，血中藥物量減少，藥效降低甚至不能產(chǎn)生藥效。由于藥物相互作用或疾病等因素使排泄速度降低時(shí)，血中藥物量增大，此時(shí)如果不調(diào)整劑量，往往會(huì)產(chǎn)生副作用，甚至出現(xiàn)中毒現(xiàn)象。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他第一節(jié)藥物的腎排泄藥物在體內(nèi)最后的過程是排泄(excretion)，腎臟是主要排泄器官。腎小球是動(dòng)靜脈交匯的毛細(xì)血管團(tuán)，這部分毛細(xì)血管血壓較其它部位高，又有較大的微孔，因此除血細(xì)胞和蛋白等高分子外，一般物質(zhì)都可濾過，輸入腎小管。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他第一節(jié)藥物的腎排泄隨著原尿水分的回收，藥物濃度上升。當(dāng)超過血漿濃度時(shí)，那些極性低、脂溶性大的藥物反向血漿擴(kuò)散（再吸收），排泄較少也較慢。只有那些經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化的極性高、水溶性代謝物不被再吸收而順利排出。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他藥物的排泄

1.腎排泄腎小球?yàn)V過：無選擇性；腎小管重吸收：被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程；腎小管分泌：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程總的排泄率可表示為:藥物腎排泄=藥物濾過+藥物分泌-藥物重吸收

第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他A腎小球?yàn)V過B腎小管主動(dòng)分泌和重吸收第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腎小球?yàn)V過腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮極薄，上面分布著很多直徑約6-10nm的小孔，藥物可以以膜孔擴(kuò)散方式濾過。腎小球僅濾過分子量相當(dāng)于或小于白蛋白分子量大小的分子通過，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物排泄較慢。此外藥物所帶電荷也影響,因?yàn)槟I小球?yàn)V過膜表面覆蓋著一層帶負(fù)電荷的黏多糖.第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腎小球?yàn)V過率單位時(shí)間內(nèi)(每分鐘)兩腎生成的超濾液量稱為腎小球?yàn)V過率(GFR)在生理情況下，腎小球?yàn)V過率（GFR）約為125ml/min，有性別和動(dòng)物種屬差異。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腎血液供應(yīng)對(duì)腎小球?yàn)V過率的影響腎小球?yàn)V過速度不僅依賴于毛細(xì)血管的通透性，也取決于腎小球的有效濾過壓。腎血流量增加時(shí)有效濾過壓和濾過面積增加,濾過濾增加.血漿蛋白結(jié)合對(duì)藥物腎小球?yàn)V過的影響與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能被腎小球?yàn)V過.游離的原形藥物和代謝物可濾過第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腎小管重吸收是指腎小管上皮細(xì)胞將小管液中的水分和某些溶質(zhì),部分地或全部地轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中的過程腎小球?yàn)V過的大部分液體被吸收。同樣，溶解于血漿中的機(jī)體必須成分和藥物等，也反復(fù)進(jìn)行濾過和重吸收葡萄糖、氨基酸、維生素和大量氯化鈉都被腎小管的上皮細(xì)胞吸收，并轉(zhuǎn)移到附近的血管中去。

第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腎小管重吸收方式腎小管重吸收也有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)擴(kuò)散兩種機(jī)制；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主要發(fā)生于許多內(nèi)源性物質(zhì)；例如葡萄糖、氨基酸、小肽等。絕大多數(shù)藥物的重吸收是被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制；第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他影響腎小管重吸收的因素藥物的脂溶性、pKa、尿量和尿的pH影響腎小管重吸收的程度。1.藥物脂溶性大，重吸收程度高；2.藥物的pKa和尿液pH影響藥物解離的程度及藥物分子型和離子型的比例；

第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他按照pH分配假說，弱酸性藥物在堿性尿液再吸收少，排泄快；在酸性尿液中再吸收多，排泄慢；弱堿性藥物則相反。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，阻止藥物再吸收，加速其排泄，這是藥物中毒常用的解毒方法第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他例如，苯巴比妥是一弱酸，給予碳酸氫鈉使尿堿化，即可使其排泄增加。水楊酸類如與碳酸氫鈉同服，其排泄亦可增加，血濃度則隨之減低。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他尿液酸堿度對(duì)弱酸性（水楊酸）及弱堿性

（苯丙胺）藥物在腎小管內(nèi)再吸收的影響第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他

3.尿量大部分藥物按照被動(dòng)擴(kuò)散過程進(jìn)行重吸收；尿量增大，則藥物濃度降低，重吸收降低；增加尿量促進(jìn)腎排泄是臨床常用的解毒手段；若能同時(shí)考慮尿液pH對(duì)藥物解離的影響，減少重吸收，則解毒效果會(huì)更好。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腎小管主動(dòng)分泌腎小管分泌是將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至尿中排泄，是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程腎小管和集合管上皮細(xì)胞除了重吸收機(jī)體需要的物質(zhì)外，還可將自身代謝產(chǎn)生的物質(zhì)，以及進(jìn)入人體的某些物質(zhì)通過分泌過程排入小管液，保證機(jī)體環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腎小管主動(dòng)分泌例如許多有機(jī)弱酸性和弱減性藥物在近曲小管由載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入腎小管，排泄較快。腎小管分泌的特征（1）需要載體（2）需要能量（3）由低濃度向高濃度逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腎小管分泌（4）存在競(jìng)爭(zhēng)抑制（5）有飽和現(xiàn)象（6）血漿蛋白結(jié)合率一般不影響腎小管分泌速度從腎小管分泌的藥物主要為有機(jī)酸和有機(jī)堿，他們通過兩種不同機(jī)制進(jìn)行分泌第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腎小管分泌（1）有機(jī)酸有機(jī)酸的分泌主要通過陰離子分泌機(jī)制進(jìn)行，故陰離子分泌機(jī)制也稱為有機(jī)酸分泌機(jī)制。以對(duì)氨基馬尿酸（PAH）為代表，也可稱為PAH機(jī)制。（2）有機(jī)堿有機(jī)堿的分泌通過陽離子分泌機(jī)制進(jìn)行，故陽離子分泌機(jī)制也稱為有機(jī)堿分泌機(jī)制。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腎小管分泌屬于同一分泌機(jī)制的藥物間可能有競(jìng)爭(zhēng)性抑制。例如丙磺舒抑制青霉素主動(dòng)分泌，使后者排泄減慢，藥效延長(zhǎng)并增強(qiáng)。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腎清除率

腎清除率表示腎臟在單位時(shí)間內(nèi)(min)將多少量(ml)血漿中的某物質(zhì)全部清除而由尿排出，常以ml/min表示。清除率對(duì)于了解腎臟各部位的功能很有幫助。以公式表示如下：第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他Clr-清除率(ml/min)V-每分鐘尿量(ml/min)U-尿中測(cè)定物質(zhì)的濃度(mg/L)C-血中測(cè)定物質(zhì)的濃度(mg/L)第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腎清除率是檢查腎功能的一項(xiàng)重要方法。它表示腎臟對(duì)血液里某物質(zhì)的清除能力，還可以了解腎血流量和重吸收等方面的情況。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他當(dāng)藥物的尿排泄率與血漿藥物濃度成比例時(shí)，其排泄率為

腎排泄率（每分鐘腎排泄量）

=血漿濃度（C）×CLr第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腎清除率與腎功能:影響因素包括血漿藥物濃度、藥物-血漿蛋白結(jié)合率、尿液的酸堿度、尿量和腎臟疾病狀態(tài)。濾過藥物僅為未與蛋白結(jié)合的藥物。當(dāng)腎小球的濾過能力由于疾病的影響減弱時(shí)，主要依靠此機(jī)制排泄的藥物排泄量減少，藥物的半衰期延長(zhǎng)。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他第二節(jié)藥物的膽汁排泄膽汁排泄是腎外排泄中最主要的途徑。這是一個(gè)主動(dòng)分泌過程。能從膽汁分泌的藥物需具備幾個(gè)條件：1.能主動(dòng)分泌;2.藥物是極性物質(zhì);3.相對(duì)分子量超過300分子量300以上并有極性基團(tuán)的藥物主要從肝進(jìn)入膽汁排泄。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他第二節(jié)藥物的膽汁排泄膽汁排泄對(duì)于因?yàn)闃O性太強(qiáng)而不能在腸內(nèi)重吸收的有機(jī)陰離子和陽離子是重要的消除機(jī)制。藥物從膽汁中消除有三種形式，即原形藥物、葡萄糖醛酸結(jié)合物及谷胱甘肽結(jié)合物。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他藥物膽汁排泄機(jī)制向膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物也是一種通過細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)象。轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制也有被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)等。從膽汁排泄的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，包括兩種途徑：膜孔擴(kuò)散，細(xì)胞膜類脂質(zhì)擴(kuò)散。它的擴(kuò)散速度受藥物分子大小、脂溶性等因素影響。當(dāng)藥物分子上存在極性強(qiáng)的基團(tuán)時(shí)，膽汁排泄量就較多第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他藥物膽汁排泄機(jī)制膽汁排泄的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)從膽汁排泄的藥物，隨著投藥量的增大，血藥濃度上升，達(dá)到飽和現(xiàn)象后，血液中藥物的消除時(shí)間隨著投藥量的增加而延長(zhǎng)。

第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他膽汁清除率膽汁中未被吸收的藥物通過糞便排出體外，其排泄率可用清除率來表示：膽汁清除率

=膽汁排泄速度/血漿藥物濃度=（膽汁流量×膽汁藥物濃度）/（血漿藥物濃度）

第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他影響藥物膽汁排泄的因素1.排泄機(jī)制的影響2.水溶性影響3.分子量影響第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他2

腸肝循環(huán)

從膽汁中排出的藥物,先貯存在膽囊中,然后釋放進(jìn)入十二指腸.有些藥物可由小腸上皮細(xì)胞吸收,有些在肝代謝為與葡萄糖醛酸結(jié)合后的代謝產(chǎn)物,在腸道被菌叢水解成母體藥物而被重吸收,這種經(jīng)膽汁或部分經(jīng)膽汁排入腸道的藥物,在腸道中又重新被吸收,經(jīng)門靜脈又返回到肝臟的現(xiàn)象,稱為肝腸循環(huán)。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他從膽汁排泄進(jìn)入小腸的藥物中，某些具有脂溶性的藥物可被重吸收，葡糖苷酸結(jié)合物則可被腸道微生物的β-葡糖苷酸酶所水解并釋放出原形藥物，然后被重吸收，這也是肝腸循環(huán)。已知已烯雌酚、消炎痛、氯霉素、紅霉素、嗎啡等能形成肝腸循環(huán)。

第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他膽汁酸的腸肝循環(huán)

第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他藥物的雙峰現(xiàn)象腸肝循環(huán)不僅可增加藥物體內(nèi)滯留時(shí)間，延長(zhǎng)半衰期，某些藥物還可因腸肝循環(huán)出現(xiàn)第二個(gè)血藥濃度高峰，成為雙峰現(xiàn)象。第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腸肝循環(huán)引起的雙峰現(xiàn)象第一節(jié)藥物的腎排泄第二節(jié)藥物的膽汁排泄第三節(jié)藥物的其他腸肝循環(huán)的意義有腸肝循環(huán)的藥物在體內(nèi)能停留較長(zhǎng)的時(shí)間。若阻斷肝腸循環(huán)，則能加速藥物的排泄。1.對(duì)藥效及毒性影響這類藥物若與某些藥物合用，或改變制劑工藝，或因病理原因使腸肝循環(huán)情況發(fā)生變化，立即會(huì)影響到藥效和毒性2.對(duì)給藥間隔及合并用藥的影響3.對(duì)前藥設(shè)計(jì)的意義第