2023年藥注冊申報流程[生物制品注冊分類及申報資料要求]3：生物制品注冊分類及申報資料要求第一局部治療用生物制品一、注冊分類1.未在國內外上市銷售的生物制品。2.單克隆抗體。3.基因治療、體細胞治療及其制品。4.變態反響原制品。由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發酵制備的具有生物活性的多組份制品。由已上市銷售生物制品組成的復方制品。已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制8.含未經批準菌種制備的微生態制品。9.與已上市銷售制品構造不完全一樣且國內外均未上市銷售的制品〔包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統不同而產生、消退或者變更翻譯后修飾，對產物進展化學修飾等。10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品〔例如承受不同表達體系、宿主細胞等11DNA術制備的制品〔例如以重組技術替代合成技術、生物組織提取或者發酵技術等。國內外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。變更已上市銷售制品的劑型但不變更給藥途徑的生物制品。14〔不包括上述12項。15.已有國家藥品標準的生物制品。二、申報資料工程〔一〕綜述資料1.藥品名稱。2.證明性文件。3.立題目的與依據。4.探討結果總結及評價。5.藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻。6.包裝、標簽設計樣稿。〔二〕78.生產用原材料探討資料：〔1〕〔2〕生產用細胞的來源、構〔或篩選過程及鑒定等探討資料；〔3〕種子庫的建立、〔4〕生產用其它原材料的來源及質量標準。9.原液或原料生產工藝的探討資料，確定的理論和試驗10.制劑處方及工藝的探討資料，輔料的來源和質量標準，及有關文獻資料。質量探討資料及有關文獻，包括參考品或者比照品的制備及標定,以及與國內外已上市銷售的同類產品比較的資料。臨床試驗申請用樣品的制造和檢定記錄。制造和檢定規程草案，附起草說明及檢定方法驗證14.初步穩定性探討資料。15.干脆接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。〔三〕藥理毒理探討資料16.藥理毒理探討資料綜述。17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。18.一般藥理探19.急性毒性試驗資料及文獻資20.長期毒性試驗資料及文獻資料。21.動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。22.遺傳毒性23.生殖毒性試驗資料及文獻資料。24.致癌試驗資料及文獻資料。25.免疫毒性和/26.溶血性和局部刺激性探討資料及文獻資料。27.復方制劑中多種組份藥效、毒性、藥代動力學相互28.依靠性試驗資料及文獻資料。〔四〕臨床試驗資料29.國內外相關的臨床試驗資料綜述。30.臨床試驗安排及探討方案草案。31.臨床探討者手冊。32.知情同意書樣稿及倫理委員會批準件。33.臨床試驗報告。〔五〕其他臨床前探討工作簡要總結。臨床試驗期間進展的有關改進工藝、完善質量標準和藥理毒理探討等方面的工作總結及試驗探討資料。對審定的制造和檢定規程的修改內容及修改依據，以及修改后的制造及檢定規程。37.穩定性試驗探討資料。38.連續3批試產品制造及檢定記錄。三、申報資料要求注：1.“+”2.“－”指可以免報的資料；3.“±”指依據申報品種的具體狀況要求或不要求。注：1.“+”2.“－”指可以免報的資料；3.“±”指依據申報品種的具體狀況要求或不要求。四、申報資料說明〔一〕1～31；完成臨床試1～6、1529～38。〔二〕對綜述資料的說明資料工程1藥品名稱，包括：通用名、英文名、漢語拼音、分子量等。制定的名稱，應說明依據。資料工程2證明性文件包括：〔營業執照等》認證證書復印件；申請的生物制品或者運用的處方、工藝等專利狀況及其權屬狀態說明，以及對他人的專利不構成侵權的聲明；/或藥證書時應當供給《藥物臨床探討批件》復印件及臨床試驗用藥的質量標準；干脆接觸制品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。資料工程3立題目的與依據，包括：國內外有關該制品探討、上市銷售現狀及相關文獻資料或者生產、運用狀況的綜述；對該品種的創性、可行性等的分析資料。資料工程4探討結果總結及評價，包括：探討結果總結，平安、有效、質量可控以及風險/效益等方面的綜合評價。5包括：依據有關規定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項內容的起草說明，相關文獻或者原發廠最版的說明書原文及譯文。〔三〕對藥學探討資料的說明生產用原材料涉及牛源性物質的，需按國家食品藥品監視治理局的有關規定供給相應的資料。由人的、動物的組織或者體液提取的制品、單克隆抗體及真核細胞表達的重組制品，其生產工藝中應包含有效的病毒去除/滅活工藝步驟，并應供給病毒去除/滅活效果驗證資料。生產過程中參與對人有潛在毒性的物質，應供給生產工藝去除效果的驗證資料，制定產品中的限量標準并供給依據。11分析、構造確證、鑒別試驗、純度測定、含量測定和活性測定等資料，對純化制品還應供給雜質分析的探討資料。生產工藝確定以后，應依據測定方法驗證結果及對多批試制產品的檢定數據，用統計學方法分析確定質量標準，并結合制品平安有效性探討結果及穩定性考察數據等分析評價擬定標準的合理性。15不得低于已上市同品種。6.申報生產時連續三批試產品的生產規模應與其設計生產實力相符，上市前后的生產規模應保持相對的一樣性；如上市后的生產規模有較大幅度轉變，則需依據補充申請重申報。〔四〕對藥理毒理探討資料的說明鑒于生物制品的多樣性和困難性，藥理毒理方面的資料工程要求可能并不適用于全部的治療用生物制品。注冊申請人應基于制品的作用機制和自身特點，參照相關技術指導原則，科學、合理地進展藥理毒理探討。假設上述要求不適用于申報制品，注冊申請人應在申報資料中予以說明，必要時應供給其他相關的探討資料。原則上，應承受相關動物進展生物制品的藥理毒理探討；探討過程中應關注生物制品的免疫原性對動物試驗的設計、結果和評價的影響；某些常規的探討方法假設不適用于申報制品，注冊申請人應在申報資料中予以說明，必要時應供給其他相關的探討資料。常規的遺傳毒性試驗方法一般不適用于生物制品，因此通常不必要進展此項試驗；但假設制品存在特別的平安性擔憂，則應報送相關的探討資料。對用于育齡人群的生物制品，注冊申請人應結合其制品特點、臨床適應癥等因素對制品的生殖毒性風險進展評價，必要時應報送生殖毒性探討資料。常規的致癌試驗方法不適用于大局部生物制品，但注冊申請人應結合制品的生物活性、臨床用藥時間、用藥人群等因素對制品的致癌風險進展評價。假設制品可能存在致癌可能，應報送相關的探討資料。軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑應報送局部刺激性探討資料。注射劑和可能引起溶血反響的生物制品應進展溶血性試驗。對于存在藥物依靠性擔憂〔如需反復運用、可作用于中樞神經系統〕的制品，注冊申請人應依據制品的作用機制評價其產生依靠性的可能，必要時應報送依靠性探討資料。8.注冊分類2的制品〔單克隆抗體：當抗原結合資料說明，靈長類為最相關種屬時，應考慮承受此類動物進展單克隆抗體的主要藥效學和藥代動力學探討。涉及毒理和藥代動力學試驗時，應中選擇與人有一樣靶抗原的動物模型進展試驗。無適宜的動物模型或無攜帶相關抗原的動物，且與人組織穿插反響性試驗呈明顯陰性，可免報毒理探討資料，并需供給相關依據。免疫毒性探討應考察單克隆抗體與非靶組織結合的潛在毒性反響，如與人組織或者細胞的穿插反響性等。如有適宜的模型，穿插反響試驗除了體外試驗，還應在動物體內進展。對具有溶細胞性的免疫結合物或者具有抗體依靠細胞介導的細胞毒性作用〔ADCC〕的抗體，還應考慮進展一種以上動物重復劑量的動物毒性試驗，在毒性試驗設計和結果評價中尤其應關注其與非靶組織結合的潛在毒性反響。注冊分類3的制品〔基因治療制品〕的藥理毒理探討應關注以下內容：探討應承受相關動物進展。原則上，基因治療制品的相關動物對基因表達產物的生物反響應與人體相關；假如制品承受病毒載體，動物還應對野生型病毒易感。常規的藥代動力學探討方法并不適用于基因治療制品。此類制品的藥動學探討應重點考察導入基因的分布、消退，基因是否整合于宿主體細胞和生殖細胞基因組；基因表達產物的藥代動力學行為；載體物質的分布和消退等。應依據導入基因和基因表達產物的分布和消退數據，同時結合臨床用藥人群和用藥時間等因素評價制品產生遺傳毒性、致癌性和生殖毒性的可能，必要時應供給相關探討資料。5理允許劑量范圍，且未進展特別工藝的處理，未運用特別溶劑，在提出相關資料或證明后，可免報平安性探討資料〔資料工程19～28。對注冊分類7、10和15的生物制品，應首先從比較探討角度分析評價其制備工藝、質量標準和生物學活性〔必要時包括藥代動力學特征〕與已上市銷售制品的一樣性。在上述方面與已上市制品根本一樣，且已上市制品具有準確的臨床平安性和有效性的前提下，毒理方面一般僅需承受一種相關動物進展試驗探討，長期毒性試驗的期限可僅為一個月；1－2可結合質量標準中的活性檢測來綜合考慮。注冊申請人假設能充分確證其與已上市制品的一樣性，也可提出理由申請減免相應的藥理毒理探討。81313更的特點及可能涉及的有關藥學和臨床等方面的狀況綜合考慮，選擇相應的試驗工程。對于不變更原劑型的臨床運用方法和劑量的粉針劑、小水針劑之間的相互變更，一般僅需供給溶血性和局部刺激性試驗；依據處方轉變狀況，必要時需供給其他相關毒性探討資料；脂質體等可能變更原制品藥代動力學行為的特別制劑，應在舊劑型動物藥代動力學比較探討數據的根底上，結合制品的性質、平安范圍、臨床適應癥和用藥人群等因素14.對于注冊分類14的制品，假設有充分的試驗和/或文獻依據證明其與變更給藥途徑前的生物制品在體內代謝特征和平安性方面相像，則可提出減免該類制品的某些探討工程。〔五〕其他1.體內診斷用生物制品按治療用生物制品相應類別要2.生物制品增加適應癥的，依據該藥品相應的藥注冊分類申報并供給相關資料。如藥學方面無變更且臨床用藥劑量和周期未增加，可免報相應的藥學、毒理和藥代動力學探討資料。五、關于臨床試驗的說明申請藥應當進展臨床試驗。臨床試驗的病例數應當符合統計學要求和最低病例數要求。臨床試驗的最低病例數〔試驗組〕要求為：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100300注冊分類1～12的制品應當按藥要求進展臨床試驗。注冊分類13～15的制品一般僅需進展Ⅲ期臨床試驗。對創的緩控釋制劑，應進展人體藥代動力學的比照探討和臨床試驗。六、進口治療用生物制品申報資料和要求〔一〕申報資料工程要求申報資料依據《注冊申報資料工程》要求報送。申請未1的規定報送資料；申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的生物制品，依據注冊分類7的規定報送資料；申請已在國內上市銷售的生物制品，依據注冊分類15的規定報送資料。〔二〕21.資料工程2生產國家或者地區藥品治理機構出具的允許制品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量治理標準的證明文件、公證文書及其中文譯本。申請未在國內外獲準上市銷售的制品，本證明文件可于完成在中國進展的臨床試驗后，與臨床試驗報告一并報送。由境外制藥廠商常駐中國代表機構辦理注冊事務境外制藥廠商托付中國代理機構代理申報的，應當供給業執照》復印件。申請的制品或者運用的處方、工藝等專利狀況及其權屬狀態說明，以及對他人的專利不構成侵權的保證書。2.說明〔1〕生產國家或者地區藥品治理機構出具的允許制品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量治理標準的證明文件，須經所在國公證機關公證及駐所在國中國使領館〔2〕在一地完成制劑生產由另一地完成包裝的，應當供給制劑廠和包裝廠所在國家或者地區藥品治理機構出具的該藥品生產企業符合藥品生產質量治理標準的證明文件；〔3〕未在生產國家或者地區獲準上市銷售的制品，可以供給在其他國家或者地區上市銷售的證明文件，并須經國家食品藥品監視治理局認可。但該藥品生產企業符合藥品生產質量治理標準的證明文件須由生產國家或者地區藥品主管機構出具。〔三〕其他資料工程的要求29申請上市銷售而進展的全部臨床試驗的資料。全部申報資料應當運用中文并附原文，且中文譯文應當與原文內容一樣。3.生物制品標準的中文本，必需符合中國國家藥品標準的格式。〔四〕在中國進展臨床試驗的要求1.申請未在國內外上市銷售的生物制品，應當依據注冊12.申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的生物制品，應當依據注冊分類7的規定申請臨床試驗。3.申請已有國家藥品標準的生物制品，應當依據注冊分15一、注冊分類1.未在國內外上市銷售的疫苗。2.DNA已上市銷售疫苗變更的佐劑，偶合疫苗變更的載體。由非純化或全細胞〔細菌、病毒等〕疫苗改為純化或者組份疫苗。承受未經國內批準的菌毒種生產的疫苗〔流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外6.已在國外上市銷售但未在國內上市銷售的疫苗。7.承受國內已上市銷售的疫苗制備的結合疫苗或者聯8.與已上市銷售疫苗疼惜性抗原譜不同的重組疫苗。9.更換其他已批準表達體系或者已批準細胞基質生產的疫苗；承受工藝制備并且試驗室探討資料證明產品平安10.變更滅活劑〔方法〕或者脫毒劑〔方法〕的疫苗。11.變更給藥途徑的疫苗。12.變更國內已上市銷售疫苗的劑型，但不變更給藥途1314.擴大運用人群〔增加年齡組〕15.已有國家藥品標準的疫苗。1.綜述資料：〔1〕制品名稱；〔2〕證明性文件；〔3〕選題目的和依據；〔4〕藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻；〔5〕23.生產用菌〔毒〕種探討資料：〔1〕菌〔毒〕種的來源、特性和鑒定資料；〔2〕種子批的建立和檢定資料；菌〔毒〕種傳代穩定性探討資料；中國藥品生物制品檢定所對生產用工作種子批的檢定報告。4.生產用細胞基質探討資料：〔1〕細胞基質的來源、特性和鑒定資料；〔2〕細胞庫的建立和檢定資料；〔3〕細胞的傳代穩定性探討資料；〔4〕中國藥品生物制品檢定所對生產用細胞基質工作〔5〕培育液及添加成份的來源、質量5.生產工藝探討資料：〔1〕疫苗原液生產工藝的探討資料，確定的理論和試制劑的處方和工藝及其確定依據，輔料的來源及質量標準。6.質量探討資料，臨床前有效性及平安性探討資料：〔1〕質量探討及注冊標準探討資料；〔2〕檢定方法的探討以及驗證資料；〔3〕與同類制品比較探討資料；〔4〕產品抗原性、免疫原性和動物試驗疼惜性的分析〔5〕〔6〕動物平安性評價資料。7.制造及檢定規程草案，附起草說明和相關文獻。8.臨床試驗申請用樣品的制造檢定記錄。9.初步穩定性試驗資料。10.生產、探討和檢定用試驗動物合格證明。11.臨床12.臨床前探討工作總結。國內外相關的臨床試驗綜述資料。臨床試驗總結報告，包括臨床試驗方案、知情同意15.臨床試驗期間進展的有關改進工藝、完善質量標準等方面的工作總結及試驗探討資料。1617.對審定的制造和檢定規程的修改內容及其修改依據，以及修18.連續三批試產品的制造及檢定記錄。三、申報資料工程表注：1.“＋”指必需報送的資料；2.“－”指毋須報送的資料；3.“±”指依據申報品種的具體狀況要求或不要求。四、申報資料的說明11～11；完成臨床試驗后1、212～18。21：制品名稱：包括通用名、英文名、漢語拼音、命名依據等，制定的名稱，應說明依據。證明性文件包括：①申請人機構合法登記證明文件〔營業執照等證證書復印件；②申請的生物制品或者運用的處方、工藝等專利狀況及其權屬狀態的說明，以及對他人的專利不構成侵權的聲明；③申請生物制品生產時應當供給《藥物臨床探討批件》復印件及臨床試驗用藥的質量標準；④干脆接觸制品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。立題目的與依據：包括國內外有關該制品探討、上市銷售現狀及相關文獻資料或者生產、接種運用狀況的綜述；對該品種的創性、可行性等的分析資料。藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻，包括：依據有關規定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項內容的起草說明，相關文獻或者原發廠最版的說明書原文及譯文。資料工程3：菌〔毒〕種的來源、特性和鑒定資料包括：生產〔毒質的適應性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力〔或者毒性〕及疼惜力試驗等探討；種子批的建立和檢定資料包括：生產用菌〔毒〕種原始種子批、主代種子批、工作種子批建庫的有關資料，檢定工程包括外源因子檢測、鑒別試驗、特性和型別、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；主代種子批菌毒種還須進展基因序列測定；菌〔毒〕種傳代穩定性探討資料包括：確定限定代次的探討資料，檢定工程參見種子批的檢定工程。資料工程4：細胞基質的來源、特性和鑒定資料包括：生產用細胞基質的來源、可用于生產的探討資料或者證明文件、歷分析、外源因子檢查及致腫瘤試驗等探討；對于更換細胞基質生產的疫苗，原則上所用細胞基質的平安性風險不行高于已上市疫苗；細胞庫的建立和檢定資料包括：生產用細胞基質原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫建庫的有關資料，包括各細胞庫的代次、制備、保存，對細胞庫進展全面檢定，檢定工程包括生物學特性、核型分析及外源因子檢查等；細胞的傳代穩定性探討資料包括：確定運用的限定代次，檢定工程參照細胞庫的檢定工程，并增加致腫瘤試驗；培育液及添加成份中涉及牛源性物質的，需按國家食品藥品監視治理局的有關規定供給相應的資料；細菌疫苗一般可免報本項資料。55：疫苗原液生產工藝的探討資料包括：優化生產工〔或者病毒發酵條件、滅活或者裂解工藝的條件、活性物質的提取和純化、對人體有潛在毒性物質的去除及去除效果驗證、偶合疫苗中抗原與載體的活化、偶合和純化工藝、聯合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性探討資料等，供給投料量、各中間體以及終產品的收獲量與質量等相關的探討資料；檢驗分析和驗證在該生產工藝條件下產品的質量狀況；生產過程中參與對人有潛在毒性的物質，應供給生產工藝去除效果的驗證資料，制定產品中的限量標準并供應依據。6.資料工程6〔1：對于純化疫苗等，質量探討一般包括抗原組份、含量、分子量、純度、特異性鑒別等的檢測，同時應進展非有效成份含量〔或者有害雜質殘留量〕分析并制定相應的限量標準；聯合疫苗、偶合疫苗和多價疫苗中各單組份的質量探討和檢定結果；生產工藝確定以后，應依據多批試制產品的檢定結果，用統計學方法分析確定產品的注冊標準；按注冊分類15申報的疫苗，原則上其質量標準不得低于已上市同品種；DNA物制品要求供給相應資料。7.資料工程6〔3：如已有同類疫苗上市，需與已上市疫苗進展比較探討；如在已上市疫苗的根底上進展相應變更，需與原疫苗進展質量比較探討；對于聯合疫苗，需與各單獨疫苗進展質量比較探討。8.資料工程6〔6：對類毒素疫苗或者類毒素作為載體的疫苗應供給毒性逆轉試驗探討資料；依據疫苗的運用人群、疫苗特點、免疫劑量、免疫程序等，供給有關的毒性試驗探討資料。916：疫苗的穩定性試驗一般需將三批以上樣品放置擬定貯存條件下，每隔確定時間檢測效力/活性等指標，分析轉變狀況，在重要時間點需進展全面檢測。此外，尚需進展加速穩定性探討。資料工程18：申報生產時連續三批試產品的生產規模應與其設計生產實力相符，上市前后的生產規模應保持相對的一樣性；如上市后的生產規模有較大幅度轉變，則需依據補充申請重申報。五、關于臨床試驗的說明臨床試驗的受試者〔病例〕數應符合統計學要求和最低受試者〔病例〕數的要求。臨床試驗的最低受試者〔病例〕數〔試驗組〕要求：Ⅰ期：20300500注冊分類1～9和14的疫苗按藥要求進展臨床試驗。10平安性和有效性未發生轉變的探討資料，可免做臨床試驗。511驗，但由注射途徑給藥改為非注射途徑的疫苗可免做Ⅰ期臨床試驗。注冊分類12和15的疫苗，一般僅需進展Ⅲ期臨床試驗。13床試驗。應用于嬰幼兒的預防類制品，其I期臨床試驗應當依據先成人、后