第十六章抗癲癇藥及抗驚厥藥何冠軍【教學目的】掌握常用抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、地西泮的作用，作用原理與臨床應用；掌握硫酸鎂的作用，應用與注意事項。熟悉各類癲癇的合理選藥。了解卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪抗癲癇原理與應用。【教學重點與難點】本章重點是癲癇治療的藥理學基礎；難點是癲癇病治療的藥理學基礎。【教學內容】癲癇的發病與神經元異常放電的關系。癲癇的臨床分型。苯妥英鈉的體內過程特點，對神經細胞異常放電的影響，作用原理，臨床用途，主要不良反應與應用注意事項。苯巴比妥、BDZs、丙戊酸鈉及其它抗癲癇藥的作用特點與臨床應用。硫酸鎂注射給藥的藥理作用，作用機理、應用及注意事項。一、癲癇及其臨床分型癲癇（epilepsy）是一種反復發作的神經系統疾病，發作時多伴有腦局部病灶神經元興奮性過高而產生陣發性的異常高頻放電，并向周圍擴散而出現大腦功能短暫失調的綜合征。臨床上以強直-陣攣性發作(大發作)最為常見，部分患者可同時存在兩種類型的混合型發作，表現為突然發作、短暫運動、感覺功能或精神異常，可伴有異常的腦電圖。癲癇的發病率很高，患者不僅身心受到傷害，而且嚴重影響學習、工作甚至日常生活。根據癲癇發作時的臨床癥狀主要分型如表1。藥物治療是目前控制發作的主要手段，目的在于減少或防止發作，但不能有效的預防和根治，因此，對癲癇的治療是長期的甚至是終生的。根據作用機制，抗癲癇藥被分為三大類：一類是限制通過激動電壓依賴性的Na+通道而產生的持久反復的神經元的興奮；另一類是增強GABA介導的抑制性突觸傳遞的功能；第三類抑制一種特別的電壓依賴性的T型Ca2+通道。抗癲癇藥物通過3種方式抑制神經元放電或其傳導：改變細胞膜對各種離子的通透性，如Na+，Ca2+；增強抑制性神經遞質的活動，如GABA等；抑制興奮性神經遞質，如谷氨酸和天冬氨酸等。抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）發展較慢，溴化物（1857年）是第一個被發現對癲癇癥有效的藥物，現已被淘汰。1912年開始使用苯巴比妥治療癲癇，它能有效控制對溴化物耐受的病人的癥狀。直到1938年才發現了苯妥英，其結構與巴比妥類有共同之處。這兩個傳統藥物一直應用至今。1964年又發現了丙戊酸。近20余年來，又合成了不少療效好、不良反應小、抗癲癇譜廣的藥物。常用的抗癲癇藥的化學結構不同，臨床應用也不同。雖然已有多種治療癲癇的藥物，但人們還在尋求療效更好、副作用更少的治療藥物或方法，這些努力的成功與否依賴于進一步闡明癲癇發生、發展的細胞和分子機制，為新的治療方法和研制理想治療藥物提供有益的靶標。表1癲癇發作類型和藥物選擇分型臨床主要特征有效藥物部分性發作1.單純部分性發作運動、感覺和植物神經癥狀，無意識障礙，每次持續20—60秒苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、去氧苯比妥、丙戊酸鈉、抗癇靈2.復雜部分性發作(顳葉性、精神運動性)意識障礙和精神癥狀,常伴有無意識活動如搖頭等，每次持續30秒—2分苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、去氧苯比妥、丙戊酸鈉、抗癇靈3.部分性發作繼發全身性發作局限性發作發展至強直-陣攣性發作，伴意識喪失，每次持續1—2分鐘苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、去氧苯比妥、丙戊酸鈉、抗癇靈全身性發作1.強直-陣攣性發作(大發作)和癲癇持續狀態全身強直的陣攣性抽搐，意識喪失，每次持續數分鐘。持續時間較長者稱為癲癇持續狀態苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、去氧苯比妥、丙戊酸鈉、抗癇靈。癲癇持續狀態首選地西泮靜注2.失神性發作(小發作)短暫的意識喪失，動作中斷，常伴有對稱的陣攣性活動，每次約持續30秒乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸鈉3.非典型失神性發作與失神性發作比較，發作和停止過程較慢乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸鈉4.肌陣攣性發作部分肌群發生約1秒鐘短暫的休克樣抽動丙戊酸鈉5.幼兒肌陣攣性發作幼兒全身肌肉節律性陣攣性收縮，意識喪失糖皮質激素、氯硝西泮、丙戊酸鈉未能分型的發作不能歸入上述各類的發作二、常用抗癲癇藥CommonlyUsedAntielepticDrugs苯妥英鈉（sodiumphenytoin）Sodiumphenytoin又名大侖丁（dialantin），為二苯乙內酰脲的鈉鹽。【體內過程】Sodiumphenytoin呈堿性，有刺激性，不宜作肌肉注射，口服吸收不規則，連續服藥須經6～10天才達到有效血漿濃度。在血中約有85％～90％與血漿蛋白結合，主要由肝藥酶代謝為羥基苯妥英，再和葡糖醛酸結合經腎排出。消除速度與血藥濃度有關，血藥濃度低于10ug/ml時，消除方式屬一級動力學，t1/2約20h，血藥濃度增高時，則按零級動力學方式消除，t1/2亦隨之延長。本藥血漿濃度的個體差異較大，故臨床應注意劑量個體化，這與治療效果密切相關，sodiumphenytoin血藥濃度為10ug/ml可控制癲癇發作，20ug/ml則出現輕度毒性反應。【藥理作用及作用機制】Sodiumphenytoin治療量對中樞神經系統無鎮靜催眠作用，能對抗實驗動物的電休克驚厥，但不能對抗戊四氮所引起的陣發性驚厥。Sodiumphenytoin抗癲癇作用機理較為復雜，實驗證明它不能抑制癲癇病灶異常放電，但可阻止病灶部位的異常放電向病灶周圍的正常腦組織擴散。這可能與其抑制突觸傳遞的強直后增強（posttetanicpotentiation,PTP）的形成有關。PTP是指反復高頻電刺激突觸前神經纖維后，引起突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應增強的現象。PTP在癲癇病灶異常放電的擴散過程中也起易化作用。Sodiumphenytoin的藥理作用基礎是其對細胞膜有穩定作用，降低細胞膜對Na+和Ca2+的通透性，抑制Na+和Ca2+的內流，從而降低了細胞膜的興奮性，使動作電位不易產生。這種作用除與其抗癲癇作用有關外，也是其治療三叉神經痛等多種疼痛和抗心律失常的藥理作用基礎。【臨床應用】１．抗癲癇Sodiumphenytoin是治療癲癇大發作和部分性發作的一線藥。由于起效慢，故常先用苯巴比妥等作用較快的藥物控制發作，在改用本藥前，應逐步撤除先用的藥物，不宜長期合用。對小發作無效。２．治療外周神經痛如三叉神經、舌咽神經和坐骨神經等疼痛。這種作用可能與其穩定神經細胞膜有關。３．抗心律失常（見抗心律失常藥）【不良反應與防治】１．局部刺激Sodiumphenytoin堿性較強，對胃腸道有刺激性，口服易引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛等癥狀，宜飯后服用。靜脈注射可發生靜脈炎。長期應用還能使齒齦增生，多見于兒童及青少年，發生率約20％，這與部分藥物從唾液排出刺激膠原組織增生有關。輕者不影響繼續用藥，注意口腔衛生，防止齒齦炎，經常按摩齒齦可以減輕增生。一般停藥3～6個月以上可自行消退。２．神經系統反應藥量過大引起急性中毒，導致小腦-前庭系統功能失調，表現為眼球震顫、復視、共濟失調等。嚴重者可出現語言障礙、精神錯亂，甚至昏睡、昏迷等。３．造血系統反應長期應用可導致葉酸缺乏，發生巨幼紅細胞性貧血，可能與本藥抑制葉酸吸收和代謝有關，用甲酰四氫葉酸治療有效。４．過敏反應少數患者發生皮疹、粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血和肝壞死。長期用藥者應定期檢查血常規和肝功能，如有異常應及早停藥。５．骨骼系統本藥能誘導肝藥酶，可加速維生素D的代謝，長期應用可致低血鈣癥，兒童患者可發生佝僂病樣改變。少數成年患者可出現骨軟化癥。必要時應用維生素D預防。６．其他反應偶見男性乳房增大、女性多毛癥、淋巴結腫大等。早孕婦女服藥后，可偶致畸胎，故孕婦慎用。久服驟停可使癲癇發作加劇，甚至誘發癲癇持續狀態。【藥物相互作用】保泰松、磺胺類、水楊酸類、苯二氮卓類和口服抗凝血藥等可與sodiumphenytoin競爭結合血漿蛋白結合部位，使后者游離型血藥濃度增加；氯霉素、異煙肼等通過抑制肝藥酶可提高sodiumphenytoin的血藥濃度；而苯巴比妥和卡馬西平等通過肝藥酶誘導作用可加速sodiumphenytoin的代謝，從而降低其血藥濃度。苯巴比妥（phenobarbital）【藥理作用與應用】Phenobarbital又名魯米那（luminal），除鎮靜、催眠作用外，是巴比妥類中最有效的一種抗癲癇藥物。電生理研究證明，phenobarbital既能提高病灶周圍正常組織的興奮閾值、限制異常放電擴散，又能降低病灶內細胞的興奮性，從而抑制病灶的異常放電。抗癲癇作用機理目前尚未完全闡明，可能與其以下作用有關：①作用于突觸后膜上的GABA受體，增加Cl-的電導，導致膜超極化，降低其興奮性；②作用于突觸前膜，阻斷前膜對Ca2+的攝取，減少Ca2+依賴性的神經遞質（NA，ACh和谷氨酸等）的釋放。此外，巴比妥類也抑制電壓依賴性Ca2+通道。Phenobarbital起效快、療效好、毒性低和價格低廉，用于防治癲癇大發作及治療癲癇持續狀態。對單純性局限發作及精神運動性發作亦有效，但對小發作、嬰兒痙攣效果差。【不良反應】Phenobarbital在較大劑量可出現嗜睡、精神萎靡、共濟失調等副作用，用藥初期較明顯，長期使用則產生耐受性而自行消失。偶可發生巨幼紅細胞性貧血、白細胞減少和血小板減少。此外，本藥為肝藥酶誘導劑，與其他藥物聯合應用時應注意調整劑量。撲米酮（primidone）Primidone又名去氧苯比妥或撲癇酮，化學結構類似苯巴比妥，口服后吸收迅速而完全，3h血濃度達高峰，血漿半衰期7～14h。在體內轉化成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，仍有抗癲癇作用，且消除較慢，長期服用本藥有蓄積作用。Primidone對大發作及局限性發作療效較好，可作為精神運動性發作的輔助藥。與苯妥英鈉和酰胺咪嗪合用有協同作用。Primidone與苯巴比妥相比并無特殊優點，故只用于其他藥物不能控制的病人。不宜與苯巴比妥合用。Primidone可引起鎮靜、嗜睡、眩暈、共濟失調、復視、眼球震顫，偶見粒細胞減少、巨幼紅細胞性貧血、血小板減少，因此，用藥期間應定期檢查血象。嚴重肝、腎功能不全者禁用。美芬妥英（mephenytoin）Mephenytoin口服易吸收，有效血藥濃度5～20ug/ml，大于此濃度可出現毒性反應。其t1/2約為144h。在肝微粒體酶作用下，經過羥化和脫甲基化，形成兩種代謝產物：S-對映體無藥理活性,由尿排出；R-對映體-5-乙基-5-苯基乙內酰脲（nirvanol）具有抗驚厥活性，并在體內積蓄，有效血濃度為25～40ug/ml，在肝內進一步羥化，部分轉化成無活性產物，由尿排出，另一部分轉化成有藥理活性的芳香族氧化中間產物，其毒性作用與此產物有關。主要用于癲癇大發作，由于不良反應較嚴重，僅用于其他藥物不能控制的患者。長期應用約有10％的病人出現多形性紅斑。其次為高熱、出血、黃疸、淋巴結腫大、中毒性肝炎和精神癥狀。也可引起再生障礙性貧血、粒細胞和血小板減少，但少見。用藥期間應定期檢查血象和肝功能。乙琥胺（ethosuximide）【體內過程】口服可完全被吸收，3h后血中濃度可達高峰。較少與血漿蛋白結合，很快分布到各組織，其表觀分布容積為0.7L/kg。不在脂肪組織中蓄積。長期用藥時腦脊液內的藥物濃度與血漿濃度近似。兒童需4～6日血漿濃度才達穩態水平，成人需時更久。控制失神發作的有效血漿濃度約為40～100ug/ml。成人血漿t1/2約為40～50h，兒童約30h。大約25％以原形隨尿排出，其余被肝微粒體酶代謝，其主要代謝產物是羥乙基衍生物，與葡萄糖醛酸結合后由尿排出。【藥理作用與應用】Ethosuximide在動物實驗中對戊四氮所致驚厥有顯著作用。臨床對小發作（失神性發作）有效，其療效雖不及氯硝基安定，但副作用及耐受性的產生較后者少，故為防治小發作的首選藥。對其他型癲癇無效。目前認為ethosuximide的作用機制與選擇性抑制丘腦神經元T型Ca2+通道有關。【不良反應】常見副作用胃腸道反應，如厭食、呃逆、惡心和嘔吐等。其次為中樞神經系統反應，如頭痛、頭暈、困倦、嗜睡、欣快、呃逆等。對于有精神病史的病人可引起精神行為異常，表現為焦慮、抑郁、短暫的意識喪失、攻擊行為、多動、精神不集中和幻聽等。偶見嗜酸性白細胞增多癥或粒細胞缺乏癥，嚴重者發生再生障礙性貧血，故用藥期間應勤查血象。此外，ethosuximide本身也可加重癲癇發作，可使部分失神性發作病人轉為大發作。由于失神發作常伴有大發作，此時應與抗癲癇大發作藥物合用，可先服用苯巴比妥2～3周后，獲得適宜劑量后再加用ethosuximide。苯二氮卓類（benzodiazepine,BZ）BZ有抗驚厥及抗癲癇作用，臨床常用于癲癇治療的藥物有地西泮、硝西泮和氯硝西泮。１．地西泮（diazepam,安定）靜脈注射地西泮是治療癲癇持續狀態的首選藥，顯效快，且較其他藥物安全。２．氯硝西泮（clonazepam，氯硝安定）是苯二氮卓類中抗癲癇譜較廣的抗癲癇藥物。對癲癇小發作療效比diazepam好，緩慢靜脈注射也可治療癲癇持續狀態，不可肌注，因為吸收很慢，會使峰值血漿濃度延遲至2h出現，這對控制緊急情況是無效的，而且會使其他的藥物治療復雜化。對肌陣攣性發作、嬰兒痙攣也有良效。其抗驚厥作用機制可能與其增強腦內GABA神經元的抑制功能有關。此外，尚可提高Ca2+依賴性K+電導，這也有助于減弱神經元的興奮性。３．硝西泮（nitrazepam,硝基安定）主要用于癲癇小發作，對肌陣攣性發作及嬰兒痙攣等也有效。丙戊酸鈉（sodiumvalproate）Sodiumvalproate為一種新型廣譜抗癲癇藥，其化學名為二丙基醋酸鈉。Sodiumvalproate早在1882年即被合成，一直作有機溶媒用，直到1963年才偶爾發現它具有較強的抗驚厥作用，1964年在法國首先用于治療癲癇獲得成功，1967年開始在歐美各國臨床廣泛應用。目前已在世界各國廣泛應用，成為治療癲癇的常用藥物之一。【體內過程】Sodiumvalproate口服吸收迅速而完全，生物利用度在80%以上，1～4h血藥濃度達高峰，有效血藥濃度為30～100ug/ml，約有90％與血漿蛋白結合，t1/2為13h。在體內主要代謝為丙戊二酸與葡糖醛酸結合由腎排泄。Sodiumvalproate能提高苯妥英鈉、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血藥總濃度和抗癲癇作用，而苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮和卡馬西平則能降低丙戊酸鈉的血藥濃度和抗癲癇作用。【藥理作用及應用】臨床上對各類型癲癇都有一定療效，對大發作的療效不及卡異西平、苯妥英鈉、苯巴比妥。但當上述藥無效時，用本藥仍有效。對小發作療效優于乙琥胺，但因其肝臟毒性，一般不作首選用藥。對精神運動性發作療效與酰胺咪嗪相似。Sodiumvalproate的抗癲癇作用與GABA有關，它能抑制腦內GABA轉氨酶，減慢GABA的代謝；提高谷氨酸脫羧酶活性，使GABA形成增多，使腦內GABA含量增高，并能提高突觸后膜對于GABA的反應性，從而增強GABA能神經突觸后抑制。它不抑制癲癇病灶放電，但能阻止病灶異常放電的擴散。此外sodiumvalproate也能抑制Na+通道和L型Ca2+通道。【不良反應】不良反應較輕。常見有惡心、嘔吐、食欲減退，飯后服用或逐漸加量可以減輕以上反應。中樞神經系統方面的反應主要表現為嗜睡、平衡失調、乏力、精神不集中、不安和震顫等，但這些不良反應少見，減量可減輕。嚴重毒性為肝功能損害，約有25％的患者服藥數日后出現肝功能異常，尤其是在用藥開始后前幾個月常見，故在用藥期間應定期檢查肝功能。孕婦慎用。卡馬西平（carbamazepine）Carbamazepine又名酰胺咪嗪，結構與丙咪嗪類似。【體內過程】Carbamazepine口服吸收緩慢、不規則，2～6h血漿濃度達到高峰，有效血藥濃度為4～10ug/ml。約有80％與血漿蛋白結合，在體內主要代謝為環氧化物，仍有抗癲癇作用。單次給藥t1/2約36h，因carbamazepine能誘導肝藥酶，加速自身代謝，故反復用藥后t1/2可縮短。在治療最初的幾周內，由于對肝藥酶的誘導作用，carbamazepine的t1/2從36h減至20h。甲氰咪胍和丙戊酸鈉抑制它的代謝。卡馬西平與其他抗癲癇藥物會產生復雜的相互作用，這是該藥應單獨應用的主要原因。【藥理作用及應用】Carbamazepine早在40年前已開始用于治療三叉神經痛，30年前在歐美開始用于治療癲癇，多年的臨床應用證明卡馬西平是一個十分有效的廣譜抗驚厥藥，對于各類型癲癇均有不同程度的療效，臨床上現作為部分性發作（包括單純部分性及復合部分性發作）及大發作的首選藥，對小發作（失神性發作）也有對抗作用。與苯妥英鈉相比，carbamazepine對認知功能損害較輕。Carbamazepine對三叉神經痛療效優于sodiumphenytoin，對舌咽神經痛也有效。它還有抗躁狂作用，可用于鋰鹽無效的躁狂癥患者，其副作用比鋰鹽少而療效好。Carbamazepine的作用機理目前尚不清楚，可能是降低神經細胞膜對Na+和Ca2+的通透性，降低神經元的興奮性和延長不應期。【不良反應】常見的不良反應包括中樞神經系統癥狀（可逆轉的視力模糊、復視、眩暈）、惡心、嘔吐，少數患者可出現共濟失調、手指震顫、皮疹、粒細胞及血小板減少以及由維生素D代謝異常引起的骨軟化、葉酸缺乏。抗癇靈（antiepilepsirin）Antiepilepsirine是我國合成的新型抗癲癇藥，為桂皮酰胺類藥物，臨床治療癲癇已有近20年的歷史。Antiepilepsirin是廣譜抗癲癇藥，對各型癲癇均有不同程度的療效，主要對大發作效果好。其作用機理可能與升高腦內5-HT含量有關。Antiepilepsirin除促進5-HT合成增加外，也可使紋狀體和邊緣腦區5-HIAA含量明顯升高，還能促進5-HT從突觸小體釋放。不良反應少見，可見厭食、惡心、頭暈和嗜睡等反應，長期應用未見對肝、腎和造血系統毒性作用。氟桂利嗪（flunarizine）Flunarizine為雙氟化哌啶衍化物，是一強的Ca2+通道拮抗藥，選擇性阻滯T和L型Ca2+通道